Rev Lab Clin.

2010;3(3):139147

Revista del Laboratorio Clnico

www.elsevier.es/LabClin

N
REVISIO

Clasicacio
n de las leucemias agudas mieloides
Anna Merino

Servicio de Hemoterapia y Hemostasia, Hospital Clnic, Universidad de Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, Espan
a

Recibido el 6 de marzo de 2010; aceptado el 5 de mayo de 2010

Disponible en Internet el 26 de junio de 2010

PALABRAS CLAVE Resumen

Leucemias agudas Las leucemias agudas (LA) constituyen un grupo heterogeneo de hemopatas con diferente
mieloides; etiologa, patogenia, historia natural y prono stico. Con su clasicacion se ha intentado
Clasicacio
n reducir dicha heterogeneidad e identicar subgrupos biolo gicamente diferentes y con
distintas opciones terapeuticas, lo que ha permitido mejorar el prono stico de los pacientes
con esta enfermedad.
Actualmente la clasicacio n segun el grupo cooperativo franco-americano-britanico (FAB)
se sigue utilizando, especialmente en el momento en el que se detectan los elementos
bla
sticos en la sangre periferica del paciente, quien suele acudir a su medico de cabecera,
o a un servicio de urgencias, por la aparicio n aguda de sntomas clnicos. La primera
orientacion diagnostica de LA mieloide o linfoide se realiza en base a lo que se dispone en
ese momento; es decir mediante la atenta observacio n morfolo gica de los elementos
inmaduros. Posteriormente, la aplicacio n de todos los estudios de los que en la actualidad
se disponen (citoqumica, inmunofenotipo, citogenetica y biologa molecular) permitira
clasicar el tipo de leucemia que presenta dicho paciente. La clasicacio n mas reciente de
la OMS es de gran utilidad para el manejo clnico de los pacientes.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier Espan a, S.L. Todos los derechos
reservados.

Acute myeloid leukemia classication

KEYWORDS
Acute myeloid
Abstract
leukemias;
Acute leukemias (AL) are hematological malignancies with different aetiologies, natural
Classication
history and prognosis. The aim of the classication in AL is to reduce this heterogeneity and
to identify biologically different groups in order to improve the therapeutical options and
patient prognosis.
FAB classication is still used for the rst morphological orientation of the blast cells at the
time of the diagnosis. In a second step, it is necessary to apply all the additional studies,

Correo electro
nico: amerino@clinic.ub.es

1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier Espan
a, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.05.002
140 A. Merino

especially immunophenotype, cytogenetic and molecular analysis, in order to nd out the

type of acute leukemia in the WHO classication.
& 2010 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier Espan
a, S.L. All rights reserved.

Introduccio
n Mas recientemente se ha propuesto la clasicacio n de la
Organizacion Mundial de la Salud (OMS 2001 y 2008)69 (g. 1).
Las leucemias agudas (LA) son el resultado de una mutacio n Ante la sospecha de una LAM se realizara un mielograma, un
soma tica en una u nica celula madre hematopoyetica, que estudio citoqumico, un ana
lisis inmunofenotpico y un ana
lisis
desencadena una proliferacio n clonal de celulas leucemicas citogenetico para obtener informacio stica10,11.
n prono
inmaduras. La celula en la que se produce la transformacio n El grupo cooperativo FAB diferencio las siguientes
leucemica es un precursor que pierde la capacidad de seguir variedades morfolo gicas de LAM:
su proceso normal de maduracio n. Cuando este precursor es
de origen mieloide, se desarrolla una leucemia aguda 1. LAM0 (mnimamente diferenciada).
mieloide (LAM). 2. LAM1 (mieloblastica sin maduracio
n).
Las alteraciones gene ticas que acompan an a la transforma- 3. LAM2 (mieloblastica con maduracion).
cio
n leucemica de una celula suelen ser alteraciones cromoso - 4. LAM3 (promieloctica).
micas adquiridas. En las LA las celulas blasticas proliferan en la 5. LAM4 (mielomonoctica).
medula osea y reemplazan a la celularidad normal de la misma, 6. LAM5 (monoctica).
lo que provoca una disminucio n de las 3 series hematopoyeticas 7. LAM6 (eritroide).
en sangre periferica (anemia, neutropenia y trombocitopenia). 8. LAM7 (megacariobla stica).
En consecuencia, las LA suelen acompan arse de infeccio n y/o
hemorragia. La proliferacio n de celulas bla sticas en otros
o
rganos se traduce en la presencia de hepatomegalia y/o Leucemia aguda mieloide mnimamente
esplenomegalia o adenopatas. diferenciada (LAM0)
En la decada de los 80 los estudios morfolo gicos,
citoqumicos, de citogenetica convencional y de inmunofe-
La LAM mnimamente diferenciada o LAM0 tiene una gran
notipo tuvieron un papel importante en la denicio n del tipo
dicultad diagnostica desde el punto de vista morfolo gico,
celular neopla sico y, por tanto, en el diagno stico de las
dado que los blastos presentan rasgos morfolo gicos linfoides
leucemias. Sin embargo, es en la decada de los 90 cuando se
y mieloides12. Constituye unicamente el 5% de las LAM en el
consolida el papel fundamental del estudio morfolo gico y, al
adulto y tiene un mal prono stico. Miembros del grupo FAB,
mismo tiempo, adquieren un gran protagonismo otros
utilizando citoqumica ultraestructural y anticuerpos mono-
metodos, tales como la citometra de ujo, la hibridacio n
clonales, demostraron que algunos casos con una cifra
in situ, la citogenetica molecular y la biologa molecular13.
inferior al 3% de blastos mieloperoxidasa (MPO) positivos
En la u ltima decada comienzan a descifrarse algunos
clasicados como leucemias agudas linfoides (LAL) eran en
mecanismos que originan las distintas variedades de LAM. En
realidad LAM con signos mnimos de maduracio n. En el
las neoplasias, las alteraciones moleculares suelen afectar a
estudio inmunofenotpico al menos un marcador mieloide
genes claves implicados en el control del ciclo celular, o en
(MPO citoplasma tica, CD13 o CD33) es positivo en los
los mecanismos de apoptosis. Tambie n pueden ser secunda-
blastos. Los marcadores linfoides son negativos (CD3,
rias a la fusio
n de genes normales y a la formacio n de genes
CD22, CD79a).
nuevos que dan lugar a protenas oncoge nicas. El resultado
de las alteraciones moleculares es un desequilibrio del ciclo
celular o la abolicion de los mecanismos de apoptosis, que Leucemia aguda mieloide sin maduracio
n (LAM1)
tiene como consecuencia la prolongacio n de la vida celular.
La clasicacion de las LA mas ampliamente utilizada ha sido En este subtipo suele observarse un monomorsmo celular,
la del Grupo Cooperativo Franco-Americano-Brita nico (FAB)4,5. con presencia en sangre perife rica (SP) de blastos mieloides
(43%) en ausencia de otras celulas en estados posteriores
al mieloblasto. Los blastos son de taman o mediano, con
FA OMS: elevada relacio n nu
cleo-citoplasmatica (N/C), contorno
B 2001 y 2008
nuclear redondeado, nu cleo de cromatina laxa e inmadura
con presencia de uno o varios nucleolos prominentes (g. 2).
Los blastos pueden presentar una na granulacio n azuro
la,
o algun basto
n de Auer visible en el citoplasma, y una cifra
superior al 3% de las celulas bla
sticas son MPO positivas. La
fosfatasa a cida y la b-glucuronidasa muestran una
197 198 199 200 201
positividad difusa. La reaccio n del a cido peryodico de
0 0 0 0 0 Schiff (PAS) es positiva, debil y difusa. En el estudio
Segn el grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB)
inmunofenotpico se demuestra que los blastos expresan
antgenos mieloides (CD33 y CD13) y pueden expresar
Figura 1 Clasicacio
n de las leucemias agudas mieloides. tambien el antgeno CD34.
Clasicacio
n de las leucemias agudas mieloides
Figura 2 Blastos de la LAM1 (sin maduracio n) en sangre
periferica: el citoplasma puede contener una na granulacio
na
azuro
la o algu n baston de Auer.
Leucemia aguda mieloide con maduracio
n (LAM2)
Constituye alrededor del 30% de todos los casos de LAM y
muestra celulas en estadios madurativos posteriores al
mieloblasto (promielocitos, mielocitos y neutro los) en un
porcentaje superior al 10%. El taman o de los blastos en la
LAM2 es de pequen o a mediano, con una elevada relacio n los promielocitos atpicos contienen adema
N/C y un perl nuclear redondeado, que a veces adopta una
posicio
n cuadrangular respecto al citoplasma. El nu cleo
muestra una cromatina laxa e inmadura, con uno o varios
nucleolos visibles. El citoplasma es baso lo y puede
contener un esbozo de granulacio n primaria azuro la, u
ocasionalmente algu n basto n de Auer.
Los blastos de la LAM2 son positivos para la MPO y el Negro
Sudan B, y expresan los antgenos CD34, HLA-DR, CD13 y CD15.
Pueden expresar otros antgenos, tales como CD117, CD34 y
HLA-DR. Una tercera parte de las LAM2 se asocian a t (8;21).
Los casos de LAM2 con esta alteracio n citogenetica presentan
una supervivencia ma s prolongada y constituyen un subtipo de
LAM con anomalas citogeneticas recurrentes segu n la clasi-
cacio
n de la OMS, tal como se describe ma s adelante. En este
subtipo se observan blastos de taman o pequen o junto a otros
de mayor taman o, nu
cleo de perl ma s irregular y citoplasma
moderadamente amplio, que puede contener una granulacio
muy marcada. Otras alteraciones son deleciones o transloca-
ciones a nivel del cromosoma 12, y la t(6;9). Una asociacio
menos frecuente es la t(8;16)(p11;p13), caracterizada por la
presencia de eritrofagocitosis, positividad para la MPO y
esterasas inespeccas, negatividad para los antgenos CD34
y CD117, con positividad para el CD56 y reordenamiento de los
genes MOZ/CBP.
Leucemia aguda promieloctica (LAM3)
Suele acompan arse de una cifra baja de leucocitos en SP, lo que
diculta su diagno stico. Las celulas que proliferan muestran
una morfologa muy caracterstica y se denominan promielo-
citos atpicos (hipergranulares). Puede cursar con accidentes
hemorragicos muy graves por coagulacio n intravascular disemi-
nada. Los promielocitos atpicos presentan una granulacio n proporciones variables y con diversos grados de maduracio
141
Figura 3 Promielocitos atpicos de la LAM3: taman o mediano-
grande, nu
cleo de perl irregular con una incisura amplia (signo
del hachazo) de cromatina laxa e inclusiones citoplasma ticas
alargadas o astillas.
intensamente azuro la y muy abundante. El nu cleo suele ser de
aspecto monocitoide (reniforme) y con un perl bilobulado (en
hachazo) con la presencia de una hendidura amplia, o bien de
perl irregular (g. 3). El citoplasma es poco baso lo debido
al elevado contenido de granulacio n azuro la. Algunos de
s inclusiones
citoplasma ticas cristalinas alargadas o astillas, especcas de
este tipo de leucemia, que suelen disponerse en cu mulos y
que dieren de los bastones de Auer por la deteccio n de
una subestructura tubular cuando se estudian mediante
microscopa electronica de transmision.
Los promielocitos atpicos son muy positivos para la MPO y
Negro Suda n B. La reaccio n del PAS muestra positividad
difusa y las fosfatasas a cidas son intensamente positivas.
Son HLA-DR y CD34 negativos y son positivos para los
anticuerpos monoclonales CD13 y CD33.
La alteracion citogenetica caracterstica de la LAM3 es
la t(15;17), que provoca la fusio n del oncogen PML
(promyelocytic leukemic gen) con el gen del receptor del
a
cido retinoico (RARa), con el resultado de la formacio n del
transcrito PML-RARa. Para detectar la t(15;17) se utilizan
tecnicas citogeneticas, de hibridacio n in situ y de biologa
n molecular. Estas u ltimas identican especcamente el
transcrito PML-RARa en todos los casos de LAM3 que
n responden al tratamiento con ATRA (a cido trans-retinoico).
El ATRA induce la maduracio n de las celulas leucemicas
(a promielocitos, mielocitos y neutro los).
Variante microgranular de la LAM3
Tiene un peor prono stico que la LAM3 cla
sica y suele cursar con
leucocitosis. Se caracteriza por la escasez de granulacio n en
las celulas leucemicas. Constituye el 1520% de la totalidad de
las LAM3. El citoplasma es ma s baso
lo que en la LAM3 clasica,
debido a su menor contenido en granulacio n azurola (g. 4).
Leucemia aguda mielomonoctica (LAM4)
Tiene un componente granuloctico y otro monoctico, en
n.
142 A. Merino

Figura 4 Blastos mayoritariamente de tamano grande y nu

cleo Figura 5 Blastos monocticos de una LAM5a. Taman o grande,
de perl bilobulado en una LAM3 variante. relacio
n entre nu
cleo y citoplasma moderada, perl nuclear
redondo y nu
cleo de cromatina laxa e inmadura. El citoplasma
Los blastos monocticos son de gran taman o, moderada es moderadamente amplio e intensamente baso lo y con
relacio
n N/C y basolia variable. El nu cleo puede ser mamelones.
redondeado, arrinonado o de forma irregular. Los nucleolos
acostumbran a ser prominentes.
Los blastos mieloides son positivos para la cloroaceta-
toesterasa y los monocticos para la naftol As-D-acetatoes-
terasa o la a-naftilbutiratoesterasa.
En la LAM4 los blastos son CD34 positivos y expresan
marcadores mieloides (CD13, CD15 y CD33) y monocticos
(CD11b, CD11c, CD14, CD64 y CD4).

Leucemia aguda monoctica (LAM5)

Constituye alrededor de un 15% del total de LAM. Las celulas

leucemicas son de estirpe monoctica (monoblastos y
promonocitos). La LAM5 incluye 2 subtipos:

1. LAM5a o leucemia aguda monobla stica, en la que

predominan los monoblastos.
2. LAM5b o leucemia aguda monoctica, en la que junto a los Figura 6 Blastos monocticos de una LAM5b. Obse rvese la
monoblastos se observa una elevada proporcio n de menor basolia citoplasma
tica respecto a la LAM5a y un perl
promonocitos y monocitos. nuclear ligeramente indentado.

El subtipo LAM5a constituye alrededor de un 58% de las expresan intensamente antgenos monocticos (CD14, CD68,
LAM. Los elementos bla sticos son de gran taman o, con un CD4, CD11c y CD64). La forma monobla stica suele asociarse
nucleo de perl redondeado de cromatina laxa e inmadura a la t (9;11), la t(6;11) o la t(8;16) y tambien es frecuente el
(13 nucleolos), y un citoplasma moderadamente amplio e reordenamiento 11q23 (LAM con anomalas geneticas recu-
intensamente baso lo. En el citoplasma es posible observar rrentes segun la OMS), la trisoma 8 y la monosoma 7.
algu
n basto n de Auer y/o prolongaciones o mamelones (g. 5).
En la LAM5b (36% de las LAM) los promonocitos presentan
un nu cleo de perl redondeado o arrin onado, y un Leucemias agudas eritroides (LAM6)
citoplasma menos baso lo (g. 6), con mayor contenido de
granulacio n que los monoblastos y con la presencia de Ha sido denida por la clasicacio n FAB como una
alguna vacuola. La observacio n de eritrofagocitosis junto a proliferacio
n de elementos eritroides displa sicos, junto a
blastos monocticos sugiere la existencia de una t (8;16). una proliferacio
n de elementos bla
sticos de origen mieloide.
Los blastos monocticos son positivos para las esterasas Se ha categorizado en dos subtipos:
inespeccas, reaccio n que se inhibe en presencia de
uoruro so dico. La MPO puede ser negativa o debilmente 1. La eritroleucemia (LAM6a), con una proliferacio
n bla
stica
positiva. Los blastos muestran adema s positividad difusa mixta mieloide y eritroide.
para las fosfatasas acidas. La muramidasa serica (y urinaria) 2. La LAM6 variante o leucemia eritroide pura (LAM6b)
esta elevada. Los blastos de la LAM5 son HLA-DR positivos y segu
n la clasicacio
n de la OMS.
Clasicacio
n de las leucemias agudas mieloides
Eritroleucemia
La eritroleucemia o LAM6a muestra una proliferacio n leuce-
mica mixta de las series granuloctica y eritrobla stica13.
Constituye unicamente un 56% del total de casos de LAM, y
puede ser secundaria a un sndrome mielodispla sico previo.
Para su diagno stico se requiere que, en me dula o
sea, los
precursores eritroides sean de un 50% o ma s de la totalidad
celular y los mieloblastos un 30% de la celularidad no eritroide
(20% segu n la clasicacio
n de la OMS).
En la eritroleucemia la morfologa eritrocitaria de sangre
periferica esta muy alterada, con presencia de esquistoci-
tos, )hemates pinzados* o en forma de seta, hemates
espiculados del tipo equinocitos y acantocitos14.
LAM6 variante (leucemia eritroide pura segu n la
clasicacion de la OMS)
En la LAM6 variante, ma s de un 80% de la celularidad de
medula o sea esta constituida por elementos eritroides,
siendo el componente mieloide inferior al 3%. La leucemia
eritroide pura se asocia a alteraciones importantes de la
morfologa eritrocitaria en SP, tales como macrocitosis,
punteado baso lo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de
Cabot. En la eritroleucemia o LAM6a los blastos presentan
antgenos mieloides (CD13, CD33, CD15) y, en la leucemia
eritroide pura o LAM6b expresan antgenos especcos de la
serie eritroide (Glicoforina A o Glicoforina C), y son negativos
para los antgenos mieloides. Las anomalas cromoso micas se VI) Proliferaciones mieloides en relacio n con el sndrome de
situ
an frecuentemente en los cromosomas 5 y 7.
Leucemia aguda megacariobla
stica (LAM7)
Representa un 35% de las LAM. Los blastos muestran un
aspecto morfolo gico muy inmaduro, y son muy polimo rcos.
El nu
cleo es excentrico, de cromatina laxa y reticulada y con
13 nucleolos prominentes. El citoplasma es baso lo,
agranular y muestra un aspecto muy similar a las plaquetas
circulantes con presencia de mamelones o seudo podos
(g. 7). Se observan micromegacariocitos y fragmentos
megacariobla sticos en SP, as como una gran dismora
Figura 7 Celulas bla sticas en una LAM7. Obse rvese que el
citoplasma es baso lo, agranular, y muestra un aspecto muy
similar a las plaquetas circulantes con presencia de mamelones
o seudopodos.
143
plaquetaria (plaquetas gigantes y algunas con marcada
desgranulacio n).
Los blastos muestran positividad para CD61 (glicoprotena
IIIa), CD41 (glicoprotena IIb/IIIa) y CD42 (glicoprotena Ib).
La t(1;22)(p13;q13) es frecuente en nin os menores de 1 an o.
Segu
n la organizacio
n mundial de la salud
(WHO 2008)
La clasicacio
n de la OMS introduce algunos cambios que
tienen en cuenta nuevos conceptos en la biologa de las
LAM15, especialmente a nivel citogenetico, inmunolo
gico y
molecular.
I) LAM con anomalas geneticas recurrentes:
a) t(8;21), t(15;17), inv (16), t(9;11), t(6;9), inv(3),
t(1;22).
b) mutaciones NPM1, FLT3, CEBPA.
II) LAM con DISPLASIA.
III) LAM relacionadas con tratamientos previos (agentes
alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II).
IV) LAM no categorizadas previamente, que incluyen:
a) Subtipos de la clasicacio n FAB.
b) Leucemia aguda basoflica.
c) Panmielosis aguda con mielobfrosis.
V) Sarcoma mieloide.
Down.
VII) Neoplasias de celulas bla
sticas dendrticas plasmocitoides.
Leucemias agudas mieloides con anomalas
gene
ticas recurrentes
Translocaciones/inversiones
En este grupo de LAM tienen lugar determinadas anomalas
citogeneticas que corresponden a translocaciones recpro-
cas, tales como t(8;21), inv(16) o t(16;16), t(15;17), t(9;11),
t(6;9), t(3;3) o inv(3) y t(1;22). Estas anomalas citogene-
ticas son responsables de la formacio n de genes de fusio n
(FLT3, NPM1, CEBPA), que codican la sntesis de protenas
quimericas. Las translocaciones mencionadas se ponen de
maniesto mediante la reaccio n en cadena de la trans-
criptasa-polimerasa, con mayor sensibilidad que la citoge-
netica convencional.
Leucemia aguda mieloide con t(8;21)
Constituye alrededor del 5% de las LAM. La t (8;21)
(q22;q22), junto al gen de fusio n RUNX1-RUNX1T1, se
observa en un 10% de las LAM con maduracio n (categora
M2 segu n la clasicacio n FAB). Es ma s frecuente en
pacientes jo venes. Los blastos son de taman o grande,
aunque puede observarse algu n elemento ma s pequeno,
especialmente en SP. El nu cleo es de perl redondeado de
cromatina laxa e inmadura, y el citoplasma, moderadamen-
te abundante y baso lo, suele contener granulacio n azuro
-
la o algu n basto
n de Auer. Ocasionalmente los blastos
muestran granulacio n mas grande (seudo-Chediak-Higashi)
por fusio
n anomala de la granulacion primaria.
Los precursores de los eosinolos se hallan aumentados en
medula o sea, pero estos no exhiben las alteraciones
144
morfolo
gicas y citoqumicas caractersticas de la LAM CD14, CD4, CD11b, CD11c, CD64, CD36 y lisozima. El
asociada a anomalas en el cromosoma 16. Tambien suele
detectarse un aumento de los baso los.
Los blastos expresan antgenos mieloides y, de forma
caracterstica en esta entidad, coexpresan CD19. Tambien
son CD34 positivos. Los pacientes con este tipo de leucemia
suelen alcanzar remisiones completas y una larga supervi-
vencia con los esquemas terapeuticos adecuados.
Leucemia aguda mieloide con inv(16)/t(16;16)
La LAM con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13q11) y gen de
fusion CBFb/MYH11 constituye alrededor de un 58% de las
LAM. Aunque puede presentarse a cualquier edad, predo-
mina en pacientes jo venes. Los blastos muestran diferen-
ciacion granuloctica y monoctica con morfologa
caracterstica de la leucemia mielomonoctica (M4 segu n la
clasicacion FAB). Puede verse algu n basto n de Auer
ocasional. Se asocia a la presencia de eosino los anomalos
en medula o sea. Morfologicamente, las anomalas en los
eosino los se deben a la presencia de gra nulos anormal-
mente grandes, que son de color violeta pu rpura, e incluso
pueden llegar a oscurecer de forma muy marcada a la
celula. La reaccio
n frente a la naftol-ASD-cloroacetatoeste-
rasa, normalmente negativa en los eosino los, es positiva en
los eosinolos anormales. La reaccio n a las mieloperoxidasas
(MPO) suele ser positiva. Los blastos monocticos y los
promonocitos muestran positividad para las estersasas,
aunque puede ser ma s debil de lo esperado, o incluso la
reaccio n puede ser negativa.
La mayora de los casos muestran un inmunofenotipo
complejo con poblaciones bla sticas muy inmaduras CD34 y
CD117 positivas, junto a blastos con diferenciacio n granu-
loctica que expresan CD13, CD33, CD65 y MPO o diferen-
ciacion monoctica que expresan CD14, CD4, CD11b, CD11c,
CD64, CD36 y lisozima. Los pacientes de mayor edad tienen
una supervivencia ma s corta. Por el contrario, los pacientes
que presentan la alteracio n cromoso mica adicional de una
trisoma 22 tienen mejor prono stico.
Leucemia aguda mieloide con t(15;17)
En la LAM con t(15;17) (q22;q12) y gen de fusio
n PML-RAR-a
existe un predominio de promielocitos atpicos que, morfo-
lo
gicamente, corresponden a la variedad M3 descrita por el
grupo FAB.
Leucemia aguda mieloide con t(9;11)(p22;q23)
La LAM con t(9;11)(p22;q23) y gen de fusio n MLLT3-MLL se
asocia a la presencia de blastos monocticos (M4 o M5 segun
la clasicacio
n FAB). Es mas frecuente en nin
os (912% de las
LAM en edad pedia trica y 2% de las LAM en adultos). Suele
acompan arse de inltracio
n gingival o cuta
nea (sarcomas).
Los blastos son de taman o grande, de moderada relacio n
N/C, nu cleo de perl redondo de cromatina laxa e
inmadura, con 1 o varios nucleolos prominentes, y cito-
plasma intensamente baso lo que puede contener una muy
na granulacio n azurola y con presencia de mamelones o
seudopodos. Con frecuencia se observan tambien promono-
citos, cuyo citoplasma es menos baso lo y de granulacion
mas abundante. Suelen mostrar positividad intensa a las
esterasas y expresan marcadores monocticos, tales como
A. Merino
prono
stico es intermedio.
Leucemia aguda mieloide con t(3;3) o inv(3)
Es poco frecuente, ya que constituye el 12% de las LAM.
Puede tratarse de una LAM de novo, o derivar de un
sndrome mielodisplasico previo (SMD). Los blastos muestran
una morfologa caracterstica de cualquiera de los subtipos
FAB, excepto la M3, y ma s frecuentemente de M2, M4 o M7.
Los pacientes suelen presentar anemia, y las plaquetas
presentan cifras normales o elevadas. La observacio n de la
SP, junto a la presencia de blastos, suele mostrar neutrolos
desgranulados y con seudo-Pelger, plaquetas gigantes e
hipogranuladas y algu n nucleo de megacariocito circulante.
En medula o
sea existe un aumento de los megacariocitos
de nu cleos mono o bilobulados. Puede observarse displasia
multilnea. Se asocia a monosoma 7 o del (5q). Muestra
caractersticas agresivas y corta supervivencia.
Leucemia aguda mieloide con t(6;9)(p23;q34)
La LAM con t(6;9)(p23;q34) y gen de fusio n DEK-NUP214 es
poco frecuente (o12%). A menudo se acompan a de
basolia (4462% de los casos) y suele presentar las
caractersticas morfolo
gicas y citoqumicas de las varieda-
des FAB M2 o M4. A menudo se asocia a pancitopenia y
displasia, especialmente en la serie eritroide y granuloc-
tica. En un tercio de los casos es posible la observacio n de
bastones de Auer en los elementos bla sticos. El inmunofe-
notipo de los blastos es mieloide con positividad para MPO,
CD13, CD33, CD38 y HLA-DR. Tambien pueden ser positivos
para CD34, CD117 y CD15. Tienen un mal prono stico.
Leucemia aguda mieloide con t(1;22)(p13;q13)
Es poco frecuente (o 1% de las LAM). En general se asocia a
una LA megacariobla stica en nin
os (sin Sndrome de Down),
que en la mayora de los casos tienen una edad inferior a un
an
o. Se asocia a marcada hepatomegalia y esplenomegalia.
Los pacientes muestran anemia, trombocitopenia y mode-
rado aumento del recuento de leucocitos en sangre
periferica. Los megacarioblastos son de taman o moderado
(1218 mm), elevada relacio n N/C, perl nuclear redondea-
do o ligeramente irregular de cromatina laxa, reticulada con
13 nucleolos. El citoplasma es basolo, a menudo agranular
con caractersticos mamelones o seudo podos. Los blastos
expresan CD41 y CD61. Los marcadores mieloides CD13 y
CD33 pueden ser positivos, y son CD34 negativos. Responden
a la quimioterapia intensiva.
Leucemias agudas mieloides con mutaciones gene
ticas:
 Con mutacion del gen FTL3.
 Con mutacion del gen de la nucleofosmina (NPM1).
 Con mutacion del gen CEBPA.
Leucemia aguda mieloide con mutacio n del gen FTL3.
Ocurre en un 2040% de las LAM. Se asocian a un mal
prono
stico.
Leucemia aguda mieloide con mutacio n del gen de la
npm1. Constituye una tercera parte de las LAM. Se han
descrito 40 mutaciones diferentes a nivel del exo
n 12 del
gen. La mitad de ellas presentan un cariotipo normal.
Clasicacio
n de las leucemias agudas mieloides
El prono stico es bueno siempre y cuando no exista una
mutacio n FTL3 asociada. Un 40% se asocian a dicha
mutacio n, y tienen peor prono stico. Es mas frecuente en
edades avanzadas y predomina en mujeres. Los pacientes
pueden mostrar inltracio n extramedular en encas, gang-
lios o piel. Suelen mostrar anemia, y cifras de leucocitos y
plaquetas ma s elevadas que en la mayora de LAM.
Existe una intensa asociacion entre la mutacio n NPM1 y
los subtipos morfologicos mielomonocticos o monocticos de M4. El pronostico es favorable.
LAM (M4, M5). El 8090% de las LAM monocticas presentan la
mutacio n NPM1. La mutacio n tambien se ha descrito
asociada a M1, M2 y M6.
La morfologa de los blastos es caracterstica: aspecto
mieloide, ocasionalmente de perl irregular y de cromatina
laxa e inmadura con depresio n en forma de )huella digital*,
y citoplasma con esbozo de granulacio n (gs. 8a y b).
Desde el punto de vista inmunofenotpico adema s de los
antgenos mieloides (CD33, CD13, MPO) los blastos de la LAM
con mutacio n de la NPM1 expresan frecuentemente ant-
genos de diferenciacio n monoctica (CD14, CD11b). El
Figuras 8 a y b) Blastos mieloides en una LAM con mutacion
del gen NPM1. Observese la caracterstica depresio
n en el
nu
cleo con forma de )huella digital*.
145
diagnostico se basa en la identicacio
n de la alteracion
genetica por tecnicas de biologa molecular, y por la
deteccion inmunohistoqumica de la expresio
n de NPM en
el citoplasma.
Leucemia aguda mieloide con mutacio n del gen cebpa.
Frecuencia: 615% de las LAM. Suele asociarse a valores
elevados de hemoglobina, y a recuentos bajos de plaquetas.
El cariotipo suele ser normal. Frecuente en el subtipo FAB
Leucemia aguda mieloide con displasia
En la LAM con displasia se observa: a) Un 20% o ma s de
blastos en sangre periferica o en medula o sea y b) Signos
displasicos en mas de un 50% de los elementos de al menos 2
lneas celulares.
Es frecuente el hallazgo de una pancitopenia severa. Puede
presentarse como evolucio n de un sndrome mielodispla sico
previo, o bien de novo. Los blastos generalmente son CD34
positivos, expresan antgenos mieloides (CD13 y CD33) y pueden
expresar antgenos aberrantes (CD56 y/o CD7).
Leucemia aguda mieloide relacionada con
tratamientos previos
Se trata de una LAM que se presenta en pacientes que han
recibido determinados tratamientos con agentes alquilan-
tes, o bien con inhibidores de la topoisomerasa II. El efecto
mutagenico de estos agentes provoca la aparicio n de la
leucemia. Suelen verse signos displa sicos en los neutro
los
(desgranulacion y seudo-Pelger), as como diseritropoyesis.
Algunos casos corresponden a una LAM sin maduracio n o, con
menor frecuencia, a una LA mielomonoctica, monoctica,
eritroleucemia o megacariobla stica. Los blastos suelen
expresar el antgeno CD34 y antgenos mieloides (CD13,
CD33). Tambien pueden mostrar la expresio n aberrante de
CD56 y/o CD7. Es frecuente la presencia de anomalas
cromoso micas complejas.
Leucemia aguda mieloide no categorizada
previamente
En este grupo se incluyen, entre otros, la mayora de
subtipos de LAM descritos por el grupo FAB y basados,
fundamentalmente, en las caractersticas morfolo gicas de
los elementos blasticos: LAM mnimamente diferenciada
(LAM0), LAM sin maduracio n (LAM1), LAM con maduracio n
(LAM2), LAM mielomonoctica (LAM4), LAM monobla stica
(LAM5a) o monoctica (LAM5b), LA eritroide (LAM6), LA
megacariobla
stica (LAM7), LA basoflica, panmielosis aguda
con mielobrosis y sarcoma mieloide.
Leucemia aguda basoflica
La incidencia de la LA basoflica es inferior al 1% de las LAM.
Adema s de la inltracio n medular, puede observarse
afectacion cuta
nea, hepato esplenomegalia, lesiones lticas
o
seas y sntomas relacionados con un aumento de las cifras
sanguneas de histamina. Los blastos son de mediano
tamano, elevada relacio n N/C y muestran un nu cleo de
146
perl redondeado, oval o bilobulado de cromatina laxa y 13
nucleolos. El citoplasma es moderadamente baso lo y
contiene un nu mero variable de granulos gruesos. Mediante
microscopia electro nica de transmisio
n se observa que los
granulos gruesos contienen partculas electro n-densas ca-
ractersticas de los precursores de los baso los o de las
celulas cebadas. Este tipo de granulos muestran positividad
metacroma tica con azul de toluidina y tambien a las
fosfatasas a cidas. Algunos blastos presentan positividad a
)mazacotes* para el PAS. Son negativos para la MPO y para
las esterasas inespeccas. Los blastos expresan marcadores
mieloides (CD13 y CD33), CD34 y HLA-DR.
Panmielosis aguda con mielobrosis
La denominada panmielosis aguda con mielobrosis es una
proliferacion mieloide que se acompan a de una intensa
brosis de la medula o sea, con marcada pancitopenia y
evolucion rapidamente progresiva. Es una forma muy poco
frecuente de LAM. Clnicamente suele presentarse con
astenia intensa, ebre y dolores o seos a los que se asocia
una marcada pancitopenia, y la evolucio n es ra
pidamente
progresiva. Cambios displa sicos en las celulas mieloides son
frecuentes y no se observan dacriocitos. Es muy difcil la
obtencion de material valorable mediante el aspirado
medular, por lo que para el diagno stico es imprescindible
la biopsia o sea, junto a la realizacion de estudios inmu-
nohistologicos. La biopsia es hipercelular y muestra una
brosis difusa del estroma y un aumento de la proliferacio
de los precursores eritroides, granulocticos y megacario-
bla
sticos (panmielosis). Junto a ello, suelen observarse focos
de celulas bla
sticas y megacariocitos displasicos. Los blastos
expresan al menos uno o varios antgenos mieloides (CD13,
CD33 y CD117), y son CD34 positivos.
El diagnostico diferencial debe realizarse con otras LAM
asociadas a brosis, como por ejemplo la leucemia aguda
megacariobla stica, y con la mielobrosis idiopa tica. Se
asocia a muy mal prono stico debido a su mala respuesta
al tratamiento. La supervivencia suele ser de solo unos
meses.
Sarcoma mieloide
El sarcoma mieloide consiste en una tumoracio n extrame-
dular constituida por celulas mieloides inmaduras o mielo-
blastos. Es decir, se trata de una acumulacio n de blastos
mieloides (con o sin maduracio n) en una localizacio n
diferente de la medula osea. Aunque puede localizarse en
cualquier lugar del cuerpo es ma s frecuente su aparicion a
nivel de piel, ganglios linfaticos, tracto gastrointestinal,
hueso, tejido blando o testicular. Es ma s frecuente en
varones y en las u
ltimas decadas de la vida.
Morfolo
gicamente el aspecto de las celulas del tumor
corresponde a mieloblastos con o sin signos de maduracio n.
Los blastos son, por tanto MPO positivos. En un 55% de los
casos se demuestran alteraciones citogeneticas que incluyen
monosoma 7, trisoma 8, inv(16) y otras. El diagno stico
diferencial debe realizarse con el linfoma maligno, y las
pruebas histoqumicas e inmunofenotpicas demostrara n el
origen mieloide de los blastos.
A. Merino
Leucemias agudas mieloides relacionadas con el
sndrome de Down
Los pacientes con sndrome de Down presentan un riesgo
entre 10100 veces superior a presentar una LAM. Antes de
los 4 an
os el riesgo es 150 veces superior.
Un 10% de los recien nacidos con sndrome de Down
muestran una mielopoyesis anormal indistinguible de una LAM
megacariobla stica y que suele remitir esponta
neamente, pero
en un 1330% de los casos progresa a una verdadera LAM en 1 a
3 an
os.
La LAM asociada al sndrome de Down en el 50% de los
casos es del subtipo FAB M7, y generalmente se diagnostica
antes de que el paciente cumpla los 3 an os.
El estudio genetico revela que en la LAM megacariobla s-
tica del sndrome de Down, junto a la trisoma 21, se observa
la mutacio n adquirida en GATA1. El prono stico es mas
favorable que la LAM en nin os sin sndrome de Down, debido
a que presenta una mejor respuesta a la quimioterapia.
Neoplasia de ce
lulas bla
sticas dendrticas
plasmocitoides
Proliferacio
n maligna y agresiva de los precursores de las
celulas dendrticas plasmocitoides, que se asocia con
frecuencia a inltracio n cutanea, de medula o sea y a
diseminacion leucemica. Su presentacion es poco frecuente
n y aunque puede ocurrir a cualquier edad, la mayora de los
pacientes suelen tener entre 6167 an os. Las celulas
proliferantes tienen un taman o mediano, con un nucleo de
perl irregular y cromatina laxa e inmadura con 1 o varios
nucleolos visibles. El citoplasma es baso
lo y agranular.
Los blastos son negativos para la mieloperoxidasa y
esterasas inespeccas. Expresan CD4, CD43, CD56 y
CD123. Positividad para cutaneous lymphocyte-associated
antigen o TCL1, CLA.
Dos tercios de los pacientes muestran un cariotipo
anormal. El curso clnico es agresivo con 1214 meses de
supervivencia.
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