FARMACOCINTICA
Conceptos. Es una parte de la farmacologa que estudia,
1. La velocidad de los cambios de concentracin del frmaco en el organismo.
2. La evolucin del medicamento en el organismo en funcin del tiempo y dosis.
3. El curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos y sus
metabolitos en los lquidos biolgicos, tejidos y excretas, as como su relacin con la
respuesta farmacolgica.
4. Desde un punto de vista dinmico y cuantitativo los fenmenos de liberacin del
frmaco a partir de la forma de dosificacin, bajo la cual se administra; ste incluye
los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo, biotransformacin, excrecin o
eliminacin y redistribucin de los medicamentos (LADMER).
5. Segn el Comit de Expertos en Farmacologa Clnica de la OMS: Es el conjunto
de procesos que determinan la concentracin del frmaco en la biofase, as como el
estudio de los mismos.
FRMACO
LIGADO
SITIO DE A
ABSORCIN PROTENAS EXCRECIN
ABSORCIN
BIOTRANSFORMACIN
BIOFASE OTROS SITIOS
RECEPTORES DEPSITOS
Ligado Libre TISULARES
RGANOS DE
Ligado Libre BIOTRANSFORMACIN
EFECTO
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
ABSORCIN
Es un proceso farmacocintico mediante el cual el frmaco atraviesa las membranas
celulares para alcanzar la circulacin general (torrente sanguneo).
Hidrosolubilidad
Es necesario que el frmaco se disuelva en el tracto digestivo o en el lquido
intersticial para que pueda absorberse. Por esta razn, el frmaco debe ser algo
hidrosoluble. Toda la fraccin no disuelta, no puede atravesar la membrana
gastrointestinal.
Coeficiente de particin
Indica la liposolubilidad de la forma no ionizada del frmaco.
Cuanto mayor es el coeficiente de particin, mayor ser la liposolubilidad del
frmaco.
Es muy importante el valor de este coeficiente, ya que, slo la forma liposoluble del
frmaco puede ser absorbida.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Superficie de absorcin
A mayor superficie, ms prolongado el tiempo de contacto de ste con el frmaco,
por lo que ser mayor grado y velocidad de absorcin.
Espesor de la membrana
pH del medio
La absorcin se produce siguiendo las reglas de la ecuacin de Henderson-
Haselbach, que dependen del pH del medio y el pKa del Frmaco.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
I. TRANSPORTE PASIVO
Difusin simple
Se realiza a favor de gradientes de concentracin, es decir, desde la zona de
mayor concentracin haca la de menor concentracin.
No requiere gasto de energa proveniente de la hidrlisis del ATP.
No es saturable.
No existen fenmenos de inhibicin competitiva
La difusin pasiva depende de la hidrosolubilidad, liposolubilidad y de la fraccin
no ionizada y de las otras condiciones para la absorcin de los frmacos.
Difusin facilitada
Sustancias polares (glucosa) pueden unirse reversiblemente a una estructura de la
membrana denominada portador o carrier, formando un complejo: frmaco-
transportador que difunde fcilmente, de acuerdo a las leyes de la difusin simple.
Ej. Transporte de la glucosa a travs de la membrana de los hemates.
Las caractersticas de este mecanismo son:
El paso se realiza a favor de gradiente de concentracin, pero a una velocidad
superior a la difusin pasiva.
La velocidad no es proporcional al gradiente de concentracin.
Selectividad y saturacin del carrier o transportador.
Puede haber fenmenos de inhibicin competitiva.
Generalmente se desconoce la naturaleza del transportador.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Ultrafiltracin
Algunas barreras epiteliales (glomrulo renal, capilares sanguneos tisulares,
excepto del SNC) tienen poros intercelulares a travs de los cuales pueden
pasar la gran mayora de frmacos, excepto las macromolculas.
Atraviesan a travs de gradiente de presin hidrosttica entre ambos lados de la
membrana, el agua se desplaza a favor de ese gradiente y con l pasan todos
los solutos cuyo tamao es menor al de los poros. Ej. Hemofiltracin y dilisis
peritoneal
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
Transporte activo
Se realiza en contra de gradientes de concentracin (desde una zona de menor
concentracin a otra de mayor concentracin).
Requiere de aporte de energa generada por ATP.
Requiere de un transportador de unin transitoria al frmaco, el cual puede
saturarse.
Es especfico para cada frmaco, pero puede presentarse un fenmeno de
inhibicin competitiva (Ej., metildopa y levodopa que utilizan un mismo sistema
de transporte activo).
Endocitosis y exocitosis
Se llama endocitosis cuando el frmaco se une a un sitio receptor de una
membrana celular, la que forma una vescula que se incorpora al citoplasma. El
proceso inverso se denomina exocitosis. Ej. Insulina.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
5. Factores Patolgicos
Por va oral, la absorcin se altera por la presencia de vmitos,
diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino u otras enfermedades.
Por va intramuscular o subcutnea, enfermedades que alteran el
flujo sanguneo como, insuficiencia cardiaca, shock, diabetes, hipertensin
arterial u otras.
6. Otros
Pueden existir una gran variedad de factores, entre ellos individuales, administracin
simultnea con otros frmacos.
1. Oral
La absorcin comienza con la disolucin del frmaco
en los jugos gastro-intestinales, la cual depender de la forma farmacutica.
La absorcin se produce a travs de la mucosa
gastro-intestinal de acuerdo a las condiciones generales de absorcin de los
frmacos.
En general sigue las leyes de difusin simple de los
frmacos, sin embargo, puede existir mecanismos de transporte activo.
La va de administracin empleada es la ms
utilizada, se caracteriza por ser: cmoda, econmica; slo se requiere de la
voluntad y capacidad para la deglucin del paciente.
Puede interferir con la absorcin: los alimentos, la
existencia de fenmenos de primer paso, velocidad de vaciado gstrico.
La va sublingual es una forma de va oral, el
frmaco penetra fcilmente la membrana de la mucosa sublingual, debido a la
intensa vascularizacin de esta zona, evita los fenmenos de primer paso.
2. Va intramuscular (i.m.)
El msculo presenta una rica vascularizacin y
proporciona un buen flujo sanguneo (0.02-0.07 ml/min/g en reposo), lo que
permite una absorcin suficientemente rpida (entre 10 y 30 minutos).
Los frmacos se absorben principalmente a travs de
los poros de los capilares sanguneos y si su tamao molecular no permite el
pasaje por los poros, lo hacen por va linftica. Por ello, frmacos muy ionizados
pueden absorberse rpidamente; ejemplo: penicilina G.
Por esta va, la liposolubilidad elevada produce una
absorcin ms lenta, debido a que los frmacos deben disolverse previamente en
el lquido intersticial para absorberse.
En general es ms rpida que la va oral. Una de las
excepciones es la administracin i.m. del diazepam cuya velocidad de absorcin
es menor que la va oral, esto se debe a la precipitacin de este frmaco.
La velocidad de absorcin depender de: la
naturaleza del solvente, pH de la solucin, pKa del frmaco, liposolubilidad,
tamao molecular, flujo sanguneo (variable en determinadas situaciones: shock,
insuficiencia cardiaca u otras.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
3. Va subcutnea (s.c.)
El flujo sanguneo en el tejido subcutneo es inferior
al tejido muscular, por ello a absorcin en general es ms lenta que la va i.m.,
pero ms rpida que la va oral.
Las formas de liberacin prolongada pueden ser
lquidas o slidas que se inyectan o implantan subcutneamente y mediante
liberacin lenta del frmaco se pueden mantener niveles constantes en plasma
durante tiempo prolongado.
4. Va Inhalatoria
Es til para la introduccin de gases, lquidos
voltiles al organismo a travs del epitelio alveolar o depositar frmacos en la
mucosa bronquial para una accin tpica o local.
La velocidad depender de las caractersticas
respiratorias del paciente y del tamao de las partculas del frmaco, debe ser
entre 1 (por debajo la partcula entra y sale, sin depositarse) y 10 (por encima
el frmaco fcilmente se depositar en las vas respiratorias altas y no llegar a
los bronquolos, que es el lugar de accin).
El valor de esta va se debe a la fcil difusin a
travs de la pared alveolar y epitelio capilar y la amplia superficie alveolar (aprox.
200 m2)
5. Va drmica
til exclusivamente para uso tpico. Actualmente se
utilizan tambin producir accin lenta de algunos frmacos, como nitratos
(antianginosos), clonidina (antihipertensivo).
La queratina se comporta como una membrana
celular, por la que slo atraviesan sustancias con alto coeficiente de particin
lpido/agua: glucocorticoides, hormonas sexuales.
Los frmacos deben presentar vehculos grasos
(cremas, pomadas) que se adhieren a la piel y permiten su absorcin local.
7. Va rectal
Las ventajas son similares a la va oral.
La absorcin ms errtica (irregular e incompleta), menos confiable y a
veces no se absorbe el frmaco.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
VAS DE ADMINISTRACIN
VA ORAL
Formas slidas deben liberarse (desintegracin y disgregacin)
previamente.
Luego disolverse (suspensin, no soluciones) en los jugos digestivos.
Administracin cmoda, econmica y unipersonal.
Requiere la voluntad de la persona y capacidad de deglucin
Puede favorecer la introduccin de sustancias txicas por personas
irresponsables o nios pequeos.
No debe utilizarse cuando el frmaco irrite la mucosa, o las
caractersticas del frmaco o condiciones del individuo no garanticen la
absorcin.
VA SUBLINGUAL
Penetra a la sangre merced a la intensa vascularizacin de la mucosa
sublingual.
Llega antes a su sitio de accin.
Evita posible inactivacin gastrointestinal o heptica.
VA INTRAVENOSA
Se introduce directamente el frmaco en el compartimiento vascular.
Reduce al mximo el tiempo de latencia.
Rpida accin, posibilidad de controlar con precisin los niveles
sanguneos.
Evita la accin irritante en el TGI, subcutneo o intramuscular.
Posibilidad de interrumpir administracin si surgen RAM.
Capacidad de conseguir niveles sanguneos altos.
Capacidad de introducir grandes cantidades de lquidos.
Inconvenientes:
Imposibilidad de extraer de forma inmediata y simple, lo ya introducido.
Mayor posibilidad de RAM cardiovasculares.
Mayor gravedad de RAM anafilctica.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
VA INTRAMUSCULAR
Absorcin rpida, 10 a 30 minutos (buen flujo sanguneo del msculo
(0.02-0.07 mL/min en reposo)
Frmacos o solventes muy irritantes provocan intensa irritacin tisular,
causando dolor e incluso necrosis.
La administracin constante en el mismo sitio ocasiona fibrosis local.
VA SUBCUTNEA
Flujo sanguneo inferior al tejido muscular.
Absorcin ms lenta que la im, pero ms rpida que la oral.
La velocidad de entrada se reduce por vasoconstriccin (fro,
aplicacin conjunta de vasoconstrictores) y se acelera por vasodilatacin o
enzimas que consigan mayor superficie de absorcin como hialuronidasa.
Formas depot se inyectan o implantan subcutneamente, y que
mediante la liberacin lenta del producto activo, permiten mantener niveles
estables en sangre durante tiempo prolongado.
VA DRMICA
Se utiliza casi exclusivamente para tratamiento de afecciones de la
piel.
Tambin se utiliza para conseguir absorciones lentas y mantenidas de
algunos frmacos: nitratos (antianginosos), clonidina (antihipertensivo),
escopolamina (antiemtico).
VA INHALATORIA
Introduce partculas de gases, lquidos voltiles a travs del epitelio
alveolar.
Depositar partculas de frmacos en la pared bronquial (accin local).
Gran superficie de absorcin (aprox. 200 m2)
VA RECTAL
Similares a la va oral (excepto la voluntariedad).
Absorcin errtica, menos fiable y nula (mejora con el uso de enemas, en
lugar de supositorios).
til para frmacos irritantes de la mucosa gstrica, o sean destruidos por
el pH o enzimas digestivas, u olor o sabor intolerable.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
BIODISPONIBILIDAD
Expresa no slo la cantidad de frmaco que llega a la circulacin sistmica, sino
tambin la velocidad con que llega a sta. Es decir, este parmetro farmacocintico es
magnitud y velocidad con que el frmaco alcanza la circulacin general. La
biodisponibilidad depende no slo de la absorcin, sino tambin de la distribucin y
eliminacin.
La biodisponibilidad expresa:
La cantidad de frmaco que llega a la sangre, que se refleja en el rea
bajo la curva; se cuantifica en comparacin con la va intravenosa, mediante la
fraccin de absorcin.
La velocidad con que se produce esta absorcin, reflejada en la forma de
la curva de niveles plasmticos de frmacos, definida por la concentracin mxima y
el tiempo en el que se alcanza sta.
BIOEQUIVALENCIA
Este trmino se emplea para 2 o ms productos que presentan el mismo principio activo,
forma farmacutica, y adems que son administrados por la misma va en igual dosis.
Entonces se dicen que estos son bioequivalentes, si tienen la misma biodisponibilidad.
DISTRIBUCIN
Es la difusin o transporte del frmaco desde el compartimiento sanguneo a los
diferentes tejidos y fluidos del organismo.
En la distribucin de los frmacos se debe considerar la existencia de las barreras: de
caractersticas especiales: hematoenceflica, placentaria y testicular que no permiten el
fcil acceso del frmaco al SNC, feto y testculo respectivamente.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
e) Los frmacos tipo base dbil presentan alta afinidad de unin con las 1-
glicoprotenas cidas (se saturan fcilmente incluso a dosis subteraputicas), pero
presentan mayor capacidad de unin con la albmina.
La unin es reversible.
Generalmente baja afinidad.
Poco probable la existencia de fenmenos de saturacin.
Poco probable fenmenos de interaccin.
Ej. Propranolol, lidocana, dipiridamol, imipramina, verapamilo, entre otros.
SOLO LA FORMA LIBRE ES ACTIVA, SOLO ESTA FRACCIN DIFUNDE HACIA LOS
TEJIDOS. EL COMPLEJO FRMACO-PROTENA SRICA (Fraccin unida a protena
srica) ES FARMACOLGICAMENTE INACTIVO E INCAPAZ DE REALIZAR DIFUSIN,
METABOLISMO O EXCRECIN.
Consecuencias:
Limita su difusin a los tejidos, por lo que influye en la intensidad de
accin.
Si la fraccin libre es elevada (>80%), su paso a los tejidos tendr
repercusin en el efecto.
La fijacin a las protenas influye sobre la eliminacin del frmaco, y por
tanto sobre la duracin de los efectos.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Mecanismo de transporte
No existe prcticamente ni filtracin, ni pinocitosis; po lo tanto los
frmacos deben difundir a travs de la doble membrana endotelial y citoplasma,
membrana basal, pericitos y pies gliales.
La velocidad de difusin depender estrictamente de su liposolubiliad y de
la concentracin de las molculas no ionizadas. Cambios en el pH del plasma y en el
espacio extracelular alteran la velocidad de difusin.
Existe transporte activo en la clula endotelial para las hexosas, grandes
aminocidos neutros, aminocidos bsicos y cidos monocarboxlicos de cadena
corta.
La clula endotelial del capilar cerebral tiene la capacidad de modificar la
estructura de algunos frmacos por mecanismos enzimticos: convierte el dopa en
dopamina, la herona que es muy liposoluble se convierte intracerebralmente en
morfina, que es poco liposoluble.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
COMPARTIMENTOS EN EL ORGANISMO
MODELOS COMPARTIMENTALES
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Es un parmetro farmacocintico que seala el volumen de lquido que debe requerir el
organismo para contener a todo el frmaco. Sin embargo dicho volumen no
necesariamente se refiere a un volumen fisiolgico identificable, por ello la expresin
ms correcta es volumen aparente de distribucin.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN
Es un proceso farmacocintico mediante el cual se producen modificaciones en las
molculas de los frmacos en el organismo, por medio de reacciones qumicas
catalizadas por enzimas; convirtindolos en sustancias ms ionizadas, ms polares,
ms hidrosolubles, menos difusibles y ms fcilmente eliminables, que el frmaco
original.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Los principales rganos metabolizadores son: hgado (la mayor parte de los frmacos),
rin (importante para la biotransformacin de frmacos peptdicos, como: interferones,
gonadotrofinas, insulina y otros; tambin para la inactivacin metablica de la vitamina D
y en la inactivacin del imipenem o activacin del dimesna en mesna), pulmones, tracto
gastrointestinal, sangre; pero el metabolismo puede realizarse en todas las clulas del
organismo.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran que se encuentran
adosadas a la estructura membranosa del retculo. Utilizan una molcula de oxgeno,
pero slo emplean un tomo para la oxidacin del sustrato, por ello se les denomina
monooxigenasas, mientras que el otro ser reducido para formar agua (por eso se
denominan oxidasas mixtas) merced a la presencia de un donante externo de
electrones.
INDUCCIN ENZIMTICA
Es el incremento de la actividad metabolizante de la fraccin microsomal; este aumento
es consecuencia de una estimulacin especfica de la sntesis de ciertos sistemas
enzimticos.
Las enzimas cuya sntesis es inducible pertenecen a las familias de las monooxigenasas
citocromo P-450, las glucuroniltransferasas y las glutatin-transferasas.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
INHIBICIN ENZIMTICA
Es la disminucin de la actividad metabolizante. Puede ser:
a) Inhibicin competitiva: ya sea porque el frmaco se comporta tambin como
sustrato de la enzima (metacolina, colinesterasa) o porque el compuesto ocupa
los centros activos de la enzima, aunque no llega a ser metabolizado por sta
(anfetamina no es metabolizada por la monoaminooxidasa, pero inhibe la accin
metabolizante sobre la tiramina)
b) Inhibicin no competitiva: El agente inhibidor forma un complejo con la
enzima, mediante la cual se hace imposible la interaccin de la enzima con su
sustrato.
EXCRECIN
Proceso farmacocintico, que estudia los mecanismos de expulsin de los frmacos y
sus metabolitos del organismo, as como las vas utilizadas. Tambin puede indicarse
que es el estudio del paso del frmaco del medio interno al exterior. Se distinguen las
siguientes vas de eliminacin: renal, biliar, pulmonar, intestinal, gstrica, cutnea,
lagrimal, mamaria.
EXCRECIN RENAL
Es la va ms importante utilizada por la gran mayora de frmacos, aunque algunos no
la utilizan
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Filtracin: Todas las sustancias de peso molecular inferior a 69,000 filtran por el
glomrulo de malpighi o glomrulo renal, no pasando los frmacos unidos a las
protenas plasmticas.
Secrecin tubular: Permite el paso directo de los frmacos desde el plasma hasta la
luz del tbulo, a travs del epitelio del tbulo. La secrecin puede ser por difusin
simple (que es insignificante); mientras que la secrecin por transporte activo es el
mecanismo farmacolgicamente importante y es selectivo slo para algunos
frmacos. Se distinguen dos tipos de sistemas transportadores: ) para aniones
orgnicos, que pueden competir entre s y saturar el sistema transportador:
penicilinas, cefalosporinas, tiazidas, metilxantinas, folatos, probenecid, salicilato, y
otros; y ) para cationes orgnicos, que tambin compiten entre s: excrecin de
colina, pralidoxima, cimetidina y otras.
Los frmacos anfteros como la cefalexina, se excretan por medio de ambos tipos de
portadores.
Reabsorcin tubular: los frmacos una vez filtrados o secretados, pueden ser
reabsorbidos por el epitelio tubular y volver a la circulacin general.
ClR = Cu . Vu / Cp
Donde :
ClR = aclaracin renal del frmaco;
Cu = concentracin del frmaco en plasma;
Cp = concentracin plasmtica del frmaco.
EXCRECIN BILIAR
Es una va de excrecin muy importante, despus de la urinaria. Este proceso presenta
relacin directa con el metabolismo.
Las sustancia excretadas en la bilis poseen ciertas caractersticas comunes:
a) En general presentan elevado peso molecular (325 +/- 50). Los procesos de
conjugacin tienden a elevar ms an el peso molecular, facilitando su
eliminacin por la bilis.
b) La presencia de grupos polares, tanto aniones como cationes. En el caso de los
aniones, el grupo polar puede ser propio del frmaco o bien ser proporcionado
por el metabolismo (glucuronatos, sulfatos) incrementando su polaridad y como
consecuencia su eliminacin.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
c) Algunos frmacos sin capacidad de ionizarse son tambin eliminados por la bilis,
por ejemplo los digitlicos (digitoxina, digoxina), cuya eliminacin puede tener
relacin con el elevado peso molecular y la presencia de residuos hidrosolubles
(hexosas).
EXCRECIN MAMARIA
a) Debido a que el pH de la leche es ms cido que el del plasma, las bases dbiles
tienen mayor concentracin como droga libre en la leche que en el plasma. A la
inversa sucede con los cidos dbiles.
b) Debido al contenido graso, la leche constituye un buen vehculo para los
frmacos liposolubles, que pueden alcanzar mayo concentracin que el frmaco
libre en el plasma.
c) Los efectos que el frmaco excretado puede tener en el lactante no dependen de
la concentracin relativa al plasma, sino de la cantidad absoluta que pueda
ingerir el nio.
VIDA MEDIA
Es un parmetro farmacocintico que indica el tiempo en que la concentracin del
frmaco en un compartimiento se reduce a la mitad.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Entre los grupos de frmacos que requieren ser monitorizadas se encuentran: los
aminoglucsidos, cloranfenicol, vancomicina (especialmente en nios), los digitlicos,
metotrexato, ciclosporina, teofilina, litio y otros.
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