Antiagragante e

Fibrinolticos
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 Antiagragante e Fibrinolticos

Antiagragante
e Fibrinolticos
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Principais

Fisiopatologia
Quando h 4 mediadores da uma leso endotelial, as protenas da matriz
ativao das plaquetas
subendotelial ficam expostas circulao sangunea bem
so: ADP, fibrinognio,
como o fator de tromboxano A2 e a Von Willebrand e o fibrinognio. As

plaquetas em trombina. circulao ligam-se a essas protenas expostas e

leva sua Os principais ativao e libertao de fatores mediadores da

ativao de antiagregantes atuam outras plaquetas, comeando a formar-se uma

nesses alvos e so:
rede progressivamente maior de plaquetas que

levam Inibidores da COX-1 formao de um cogulo que o organismo

Vorapaxar
interpreta como Tienopiridinas sendo uma leso vascular.
Abciximab,
Os 4 eptifibatide e mediadores principais da ativao libertados
tirofiban.
pelas plaquetas so: ADP, trombina, fibrinognio e
Dipiridamol
tromboxano A2, sendo tambm estes os 4 alvos dos

antiagregantes.

Para o tromboxano A2 temos os inibidores da COX-1

como a aspirina, que vo reduzir a sua produo.

O receptor da trombina antagonizado pelo

vorapaxar.
O receptor P2Y do ADP ocupado pelas

tienopiridinas e dos inibidores reversveis.

A glicoprotena IIb/IIIa a principal protena de

ligao plaqueta a plaqueta com a ajuda do fibrinognio

sendo os antagonistas o abciximab, eptifibatide e o

tirofiban .
O dipiridamol um inibidor da fosfodiesterase.

Tienopiridinas e Inibidores Reversveis do P2Y12 1

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Aspirina

Mecanismo de aco
um inibidor da COX-1 em doses teraputicas impedindo a formao de tromboxano A2. Em doses

muito elevadas a aspirina deixa de ser seletiva para a COX-1 passando tambm a atuar na COX-2.

Enquanto que a COX-1 medeia fenmenos de vasoconstrio e tem um papel pro-proliferativo e pr-

aterognicos, a aspirina ao inibir a COX-1 em ambos os tipos celulares permite um balano global

antiagregante vantajoso.

Quando a COX-2 inibido por doses elevadas de aspirina vai deixar de ficar livre para estimular a

libertao de prostaciclina com efeitos benficos de antiagregao plaquetar, vasodilatao, etc

Farmacocintica
o Administrao: oral, na maior parte das vezes
o Absroo: mucosa gstrica e intestinal
o Pico plasmtico relativamente rpido e boa disponibilidade
o Tempo de semi-vida corresponde vida de uma plaqueta portanto a cerca de 7-10 dias.

Indicaes teraputicas:
o Preveno secundria de eventos cardiovasculares trombticos.
o Trata-se do antiagregante mais utilizado e apresenta uma eficcia considervel reduzindo

cerca e 25% dos eventos de morte por causa cardiovascular e eventos trombticos agudos.
o Preveno primria em doentes de alto risco.
o Profilaxia de eventos trombtico.

Dosagem
o Preveno secundria: 75-100 mg/dia. (dose reduzida que permite a inibiao da cox-1 e a

no manifestao de efeitos adversos como a hemorragia).

o Casos de AVC ou EAM: 160-250 mg (dose mxima, sendo que doses superiores a esta

podem piorar o outcome do doente).

o Dose profiltica mais baixa: 75 mg.

Efeitos Adversos
Gastrointestinais (dispepsia, gastrites e desconforto gastrointestinal).

Hemorragias (prevalncia de 1-3% por ano e so eventos agravados pela administrao concomitante

de anticoagulao ou antiagregao).

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Dipiridamol
Mecanismo de ao
Frmaco que atualmente j no muito utilizado.

um inibidor da fosfodiesterase, responsvel por transformar o AMPc em AMP estvel dentro da

clula. Ao inibi-la, a quantidade de AMPc dentro da clula vai aumentar, reduzindo o Ca2+

intracelular, o que leva a que a ativao e agregao plaquetar no se d de forma to eficaz.

Tem ainda outro mecanismo de ao: a diminuio do reuptake da adenosina para dentro das

plaquetas por mecanismos da membrana. Uma vez que no h internalizao suficiente de

adenosina, a adenilato ciclase vai ligar-se ao recetor da adenosina (no tendo a adenosina como

substrato, o recetor utiliza a adenilato ciclase) e vai promover a transformao do ATP em AMPc,

levando tambm ao aumento do AMPc intracelular.

Indicaes Teraputicas
Este frmaco por si s um antiagregante fraco.

Usado em combinao com a aspirina (200 mg de dipiridamol + 25 mg de aspirina) demonstra

alguma eficcia na reduo de eventos trombticos.

Utilizado sobretudo para a preveno secundria do AVC isqumico ou do AIT em doentes que j

tenham tido algum evento destes antes.

Efeitos Adversos
o Efeitos gastrointestinais
o Ligeira vasodilatao (por aumento da adenosina extracelular e entrada de AMPc para

outras clulas que no as plaquetas) levando a cefaleias e a flushing.

o Contraindicado: doentes com doena coronria devido ao fenmeno de roubo coronrio

(provocando isqumia a jusante e hipoperfuso localizada no territrio de irrigao do

vaso).

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Tienopiridinas e Inibidores Reversveis do P2Y12

Nesta classe de antiagregantes, existem inibidores reversveis e irreversveis do recetor P2Y12. Este

recetor sensvel ao ADP, um dos fatores libertados pelas plaquetas que propaga a ativao e

agregao plaquetrias. As tienopiridinas so inibidores irreversveis e correspondem ticlopidina,

clopidogrel e prasugrel. Os inibidores reversveis so o ticagrelor e o cangrelor.

Ticlopidina
A ticlopidina um pr-frmaco, ou seja, necessita de metabolizao heptica para se tornar

farmacologicamente ativo, o que faz com que demore muito tempo at conseguir inativar as

plaquetas. Apresenta muitos efeitos adversos, nomeadamente hematolgicos, causada por uma ao

citotxica direta para precursores mielides dentro da medula. Daqui advm os efeitos adversos

como: neutropenia, trombocitopnia e purpura trombocitopnica trombtica com aumento do risco

de eventos trombticos.

Em tempos utilizado na reduo dos eventos trombticos como EAM e AVC, atualmente a

ticlopidina j pouco utilizada e foi ultrapassada por outros anti-agregantes com perfil de efeitos

mais benficos, como o caso do clopidogrel.

Clopidogrel
um pr-frmaco, que, ao ser administrado via oral, hidrolisado por esterases no intestino.

85% do frmaco logo inativado e os outros 15% ainda vo ao fgado para a sua forma final de

ativao.

Metabolizao feita pelo citocromo P450, nomeadamente o CYP2C19. O incio de ao

farmacolgica do frmaco relativamente rpido, mas para que tenhamos uma inibio plaquetria

estvel ainda demora cerca de 5 a 7 dias, na dose mnima inibitria. Num doente com um enfarte ou

um AVC, necessrio dar uma dose de carga superior para que tenhamos uma ao rpida.

Contudo, ainda demora 4 a 6h a atingir a inibio pretendida, o que no brilhante.

Relativamente ao CYP2C19, a sua expresso gnica tem polimorfismos genticos. O mais conhecido

e mais prevalente uma mutao *2 em que existe um alelo com perda de funo. Este alelo com

perda de funo na ativao do frmaco vai levar a uma diminuio da sua eficcia, podendo

aumentar o nmero de eventos trombticos. De salientar que se trata de um polimorfismo com uma

frequncia razovel na populao. Existe um outro polimorfismo menos frequente, s conhecido

recentemente, que tem um ganho de funo e, consequentemente, aumenta o risco de hemorragia.

Tienopiridinas e Inibidores Reversveis do P2Y12 4

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Um outro assunto particularmente controverso relativamente ao clopidogrel a sua utilizao

conjunta com inibidores da bomba de protes. Particularmente o omeprazol e o esomeprazol so

metabolizados pela mesma enzima, o 2C19. Vrios estudos e ensaios clnicos verificaram que

existia esta interao e pergunta-se atualmente se, por este motivo, existe uma diminuio da

eficcia do clopidogrel. A evidncia cientfica no muito taxativa,

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