La maladie
Q uest-ce que la neurofibromatose 1 ?
La neurofibromatose 1 (NF1) ou maladie de Von Recklinghausen est une maladie qui se
manifeste par des taches caf au lait sur la peau et des tumeurs situes le long des nerfs,
appels neurofibromes. Selon la taille, le nombre et lemplacement de ces neurofibromes,
des complications peuvent survenir. Cest une des maladies gntiques les plus frquentes.
Ses manifestations sont extrmement variables dun malade lautre, allant des formes
mineures pouvant presque passer inaperues aux formes svres. Les manifestations les
plus souvent rencontres sont cutanes et neurologiques mais dautres organes peuvent
tre touchs comme lil, les os Lhypertension artrielle y est plus frquente que dans
la population gnrale, ainsi que certains cancers.
Cette maladie est connue depuis longtemps. Elle a t dcrite ds 1793 par Tiselius puis
en 1882 par Von Recklinghausen.
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fonctionne plus en raison de la mutation. Il commande la fabrication dune protine : la
neurofibromine. En labsence de cette protine, des tumeurs le plus souvent bnignes se
dveloppent.
Il sagit dun gne de trs grande taille. Les anomalies (mutations) dcrites sont trs nom-
breuses et peuvent tre rparties tout au long du gne. Ces mutations sont souvent diff-
rentes dune famille lautre. Elles peuvent mme nexister quau sein dune seule famille :
on parle alors de mutations prives. Tout ceci explique que la recherche des mutations dans
ce gne soit techniquement difficile. Dans ltat actuel des connaissances, il ne semble pas
exister beaucoup de corrlations entre la gravit des manifestations cliniques et la nature
des mutations (absence de corrlations gnotype-phnotype). Par consquent, mme en
connaissant lanomalie gntique en cause chez un malade on ne peut prvoir la gravit
de la maladie chez lui.
Par ailleurs, il est possible que dautres gnes interviennent dans la variabilit dexpression
de la maladie, en modifiant laction du gne NF1. Lexistence de ces gnes dits modifi-
cateurs permettraient dexpliquer la grande diversit des manifestations de la maladie y
compris lintrieur dune mme famille o lanomalie du gne NF1 est pourtant la mme.
A lheure actuelle, aucun de ces gnes modificateurs na encore t identifi.
E st-elle contagieuse ?
Non, les maladies gntiques ne sont pas contagieuses.
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molle, et les neurofibromes sous-cutans situs sous la peau, palpables, quelquefois dou-
loureux. Les neurofibromes sont rares dans la petite enfance mais se dveloppent partir de
la pubert. Les neurofibromes cutans ne se transforment pas en cancer. Les neurofibromes
sous-cutans sont plus grand risque de transformation maligne et doivent conduire
consulter en cas de douleurs ou daugmentation de taille.
Les neurofibromes plexiformes sont des neurofibromes mixtes cutans et sous-cutans,
souvent volumineux. Ils ont une consistance molle avec des boules et des cordons fibreux
durs. Ces neurofibromes sont souvent uniques et sigent surtout au niveau de la paupire,
des membres ou du tronc. Ils sont souvent prsents ds la naissance. Ils peuvent parfois
dgnrer en cancer.
Les manifestations neurologiques sont inconstantes et ne sont donc pas prsen-
tes chez tous les malades. Elles sont en rapport soit avec des tumeurs soit avec des
malformations.
- Les gliomes des voies optiques sont des tumeurs crbrales assez rares dans la popula-
tion gnrale. Ils surviennent surtout chez les malades ayant une neurofibromatose 1 et
particulirement chez les enfants gs de moins de 6 ans. Ces tumeurs voluent souvent
lentement. Dans la moiti des cas, elles nentranent aucun symptme. Dans lautre moiti,
elles se manifestent par des signes visuels comme une diminution de lacuit visuelle, par
une saillie du globe oculaire (exophtalmie) ou par une pubert prcoce lorsque la tumeur
est situe plus en arrire.
- Dautres tumeurs crbrales sont possibles. Elles sont souvent infiltrantes et diffuses
pouvant tre lorigine de troubles de lcoulement du liquide cphalorachidien avec une
dilatation des cavits contenant ce liquide (hydrocphalie). Ces tumeurs sont de nature
variable.
- Des neurofibromes peuvent se dvelopper sur une ou plusieurs racines nerveuses pro-
venant de la moelle pinire. Leur dveloppement se fait la fois ct et lintrieur
de la colonne. Ils sont plus frquents au niveau de la queue de cheval (dernires racines
nerveuses).
La macrocphalie (gros crne) est assez frquente.
Enfin, on peut observer chez environ 40% des enfants atteints des difficults dappren-
tissage et des troubles cognitifs, mais exceptionnellement une relle dficience intellec-
tuelle. Les difficults dapprentissage peuvent tre lies des troubles de la coordination
motrice, une hyperactivit avec dficit de lattention, des troubles de reprage dans le
temps et lespace (troubles visuospatiaux) et des troubles de la mmoire. Les examens en
rsonance magntique nuclaire (IRM) du cerveau montrent chez 50 70% des enfants des
images bien dlimites, hyperintenses (hypersignaux en T2) que lon appelle OBNI (objets
brillants non identifis). Ces anomalies disparaissent habituellement lge adulte. Leur
signification est mal connue mais on considre actuellement quelles nont pas de lien avec
les troubles cognitifs. Elles posent parfois des difficults de diagnostic avec une tumeur.
Par ailleurs, on observe aussi assez frquemment des maux de tte (cphales). Lpilepsie
est rare et sans doute pas beaucoup plus frquente que dans la population gnrale.
Les manifestations oculaires sont lies latteinte de lil, des paupires ou de lorbite.
- Les nodules de Lisch sont des petites tumeurs pigmentes de liris (hamartomes iriens) qui
nentranent aucun symptme mais sont une aide au diagnostic car ils sont caractristiques
de la maladie et prsents chez la plupart des malades adultes. On les met en vidence par
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un examen ophtalmologique particulier (examen la lampe fente).
- Les neurofibromes plexiformes dont nous avons parl plus haut peuvent tre situs autour
de lorbite. Ils se dveloppent habituellement dun seul ct.
- La dysplasie orbitaire est une malformation de lorbite qui est augment de taille. Les sinus
et les ailes sphnodales (os de la base du crne) sont alors mal dvelopps (hypoplasiques).
Ces anomalies peuvent tre lorigine dun globe oculaire prominent (exophtalmie).
Les manifestations osseuses sont rares et consistent en une pseudarthrose (sorte de frac-
ture qui ne consolide pas) au niveau du tibia ou du radius, et en une dformation vertbrale
(cypho-scoliose) souvent grave.
Les manifestations viscrales sont reprsentes par des neurofibromes profonds de les-
pace situ entre les deux poumons (mdiastin), des tumeurs de lappareil digestif ou de la
vessie.
Les manifestations endocriniennes sont essentiellement reprsentes par le phochromo-
cytome, qui est une tumeur des glandes surrnales, souvent lorigine dune hypertension
artrielle. On peut aussi observer des anomalies de la pubert.
Enfin, les manifestations vasculaires peuvent toucher tous les vaisseaux. Cependant,
lartre rnale est le plus souvent atteinte. Elle est alors rtrcie, ce qui peut entraner une
hypertension artrielle.
Lnumration de toutes ces manifestations peut paratre assez inquitante. Il faut ce-
pendant rappeler quun mme malade na jamais tous ces signes en mme temps et que
beaucoup de personnes nont quune forme cutane pure avec seulement des tches caf
au lait et quelques neurofibromes ne ncessitant aucun traitement. Les formes graves ne
reprsentent quenviron 15% des cas.
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Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la neurofibromatose 1 ? En quoi
consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie se fait avant tout sur les manifestations cliniques. Pour poser
ce diagnostic, il faut au moins deux des sept critres suivants (tablis lors de la confrence
de consensus de Bethesda aux USA en 1988) :
1 - Un apparent de premier degr atteint (parent, frre, soeur ou enfant).
2 - Au moins 6 taches caf au lait de diamtre suprieur 1,5 cm aprs la pubert ou
0,5 cm avant la pubert.
3 - La prsence de lentigines axillaires ou inguinales.
4 - Au moins deux neurofibromes quel que soit leur type ou un neurofibrome plexiforme.
5 - Un gliome du nerf optique.
6 - Au moins deux nodules de Lisch (ou hamartomes iriens).
7 - Une lsion osseuse caractristique (pseudarthrose, dysplasie du sphnode, ou amincis-
sement du cortex des os longs).
Chez ladulte, le diagnostic est habituellement assez facile faire sur les manifestations
cliniques. Il peut tre plus difficile tablir chez lenfant de moins de 5 ans qui peut navoir
que des tches caf au lait. En effet, les neurofibromes apparaissent plus tard au moment
de la pr-adolescence. Les nodules de Lisch ne sont retrouvs que chez 10% des enfants
de moins de deux ans, alors quils sont prsents chez plus de 90% des adultes. Lorsque les
manifestations cliniques sont encore peu nombreuses, les antcdents familiaux peuvent
aider au diagnostic. Les radiographies des os longs peuvent aussi se rvler utiles car les
anomalies osseuses sont prsentes ds la naissance. Enfin, lIRM permet dans un petit nom-
bre de cas de mettre en vidence un gliome asymptomatique des voies optiques.
La confirmation du diagnostic par analyse gntique nest pas utile. Les manifestations
cliniques sont suffisantes pour porter le diagnostic. Lanalyse gntique est actuellement
indique dans trois situations :
1) le diagnostic prcoce chez lenfant prsentant des manifestations incompltes,
2) le diagnostic des formes atypiques,
3) lorsque lon envisage un diagnostic prnatal ou un diagnostic primplantatoire. Les
anomalies gntiques possibles sont trs nombreuses et difficiles mettre en vidence.
Chacune des mthodes disponibles actuellement ne permet de dtecter quun certain pour-
centage danomalies, ce qui oblige les laboratoires coupler plusieurs techniques pour
accrotre le taux de dtection. Dans les cas isols, o il sagit chez le malade dune muta-
tion nouvelle (de novo), la seule solution est disoler la mutation. Cette recherche directe
est rarement faite actuellement. Le taux de dtection des mutations est dun peu moins
de 90%.
Dans les formes familiales o il y a au moins deux personnes atteintes, il est possible de
raliser une tude molculaire indirecte.
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Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment
faire la diffrence ?
Il faut diffrencier la neurofibromatose 1 de :
- la neurofibromatose 2. Pendant longtemps ces deux maladies ont t confondues. Elles
sont en fait diffrentes aussi bien sur le plan clinique que sur le plan gntique. Les
tumeurs de la NF1 sont des neurofibromes (tumeurs dveloppes aux dpens de cellules
conjonctives) alors que les tumeurs de la NF2 sont des schwanommes (tumeurs des cellules
de Schwann entourant le nerf). Le gne responsable de ces deux maladies nest pas le mme
et ne sige pas sur le mme chromosome.
- la neurofibromatose segmentaire ou NF5, qui est caractrise par les mmes manifesta-
tions que la NF1 mais localisation limite.
- la maladie des taches caf au lait isoles (NF6), qui se transmet galement de gnration
en gnration mais ne comporte que des manifestations cutanes.
- dautres syndromes comme ceux de Noonan, McCune Albright, LEOPARD qui comprennent
des tches cutanes mais aussi dautres manifestations diffrentes de celles de la neurofi-
bromatose 1.
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festations cliniques sont extrmement diffrentes dun malade lautre notamment sur le
plan de la gravit. La pntrance est complte, si bien que toutes les personnes porteuses
du gne mut manifestent la maladie.
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Le traitement, la prise en charge, la prvention
E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ?
Non, il nexiste pas de traitement spcifique de la maladie. Les seuls traitements possibles
sont ceux des complications. Par consquent, il convient dinstituer une surveillance r-
gulire afin de dpister ces complications. Cette surveillance est avant tout clinique et le
rythme est fonction de lge de la personne atteinte. Chez les enfants, la surveillance doit
tre annuelle afin de dpister les troubles cognitifs, un gliome des voies optiques et une
scoliose. Chez ladulte la surveillance peut tre plus espace raison dune fois tous les
deux ans.
Les examens complmentaires ne sont demands quen prsence de manifestations clini-
ques, sauf pour lIRM des voies optiques chez le jeune enfant dont lexamen ophtalmolo-
gique est difficile.
Le traitement des complications ncessite souvent lintervention de plusieurs spcialistes.
Les neurofibromes plexiformes sont trs difficiles enlever chirurgicalement car ils enva-
hissent les tissus environnants. Les gliomes volutifs des voies optiques peuvent ncessiter
un traitement : la chimiothrapie est le traitement de choix. Les pseudarthroses sont sou-
vent de traitement complexe. Les neurofibromes cutans peuvent avoir un retentissement
esthtique important et altrer considrablement la qualit de vie des malades. Ils peuvent
tre enlevs sans danger chirurgicalement ou dtruits au laser CO2.
Les enfants ayant des troubles de lapprentissage peuvent tre aids par des orthophonistes
et des psychomotriciens.
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Vivre avec
Q uelles sont les consquences de la maladie sur la vie
familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Le plus souvent la neurofibromatose 1 est compatible avec une vie normale sauf en cas de
complications graves qui sont cependant assez rares. Chez certains enfants les troubles de
lapprentissage peuvent retentir sur la scolarit et ncessiter une prise en charge spcifique
pour viter quun cart se creuse avec le reste de la classe.
A lge adulte, les personnes atteintes sont habituellement bien insres au niveau social
et professionnel. Les neurofibromes cutans peuvent nanmoins avoir un retentissement
assez important sur la qualit de vie.
E n savoir plus
O en est la recherche ?
Les recherches se poursuivent sur le plan gntique afin dtudier les relations entre les
types de mutations et les manifestations cliniques et dessayer de comprendre la grande
variabilit dexpression de la maladie.
Plusieurs programmes de recherche clinique sont consacrs lamlioration de la prise en
charge de la maladie.
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CE DOCUMENT A T RALIS PAR :
AVEC LA COLLABORATION DE :
Professeur Pierre Wolkenstein LFCN
Centre de rfrence des Neurofibromatoses Ligue Franaise contre
CHU Henri Mondor, Crteil les Neurofibromatoses
ANR
Association Neurofibromatoses
et Recklinghausen
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