Antibiotika

Pharmakodynamik
AB besitzen versch. Angriffspunkte an/in den Bakterien. Die wichtigsten
sind:
I. Zellwandsynthese (-Lactam-AB, Glykopeptidantibiotika)
II. Zytoplasmamembran (Polymyxin B, Colistin)
III. Ribosomale Proteinsynthese
a. Inhibierend (Chloramphenicol, Tetracycline, Makrolide,
Lincomycine)
b. Fehlsteuernd (Aminoglykosidantibiotika)
IV. Folsuresynthese (Sulfonamide, Trimethoprim)
V. RNA-Synthese (Rifampicin)
VI. DNA-Replikation (Chinolone)
Wesentliche Unterschiede in der Pharmakodynamik
Zeitabhngige Bekterizidie der -Lactam-AB:
-> weisen zeitabhngige Ttung der Bakterien auf
-> maximale antibakterielle Wirkung meist bei einer Konz. 3-4fach
oberhalb der MHK
-> hhere Konzentrationen keinen Nutzen bzw. eher NW
-> Zeit ber MHK gibt beste Voraussage (am besten whrend
gesamter Therapie Konz. ber MHK)

Konzentrationsabhngige Bakterizidie der Aminoglykoside

-> verursachen konzentrationsabhngige Bakterizidie
-> postantibiotischer Effekt bei grampositiv & -negativ Bakterien (=
nach Einwirken der Antibiotika auf Bakterienpopulation brauchen
nicht abgettete Zellen Erholungsphase bevor sie sich wieder
vermehren)
-> kann mehrere Stunden anhalten
-> adaptive Resistenz bei Aminoglykosiden
-> = nach erster Gabe erfolgt eine weitere Aufnahme des
Antibiotikums erst nach einem gewissen Zeitraum
-> daher: Aminoglykoside nur einmal tglich!

Konzentrationsabhngige Bakterizidie der Fluorchinolone

-> postantibiotischer Effekt und konzentrationsabhngige
Bakterizidie
-> Quotient aus Konzentration und MHK fr Therapieerfolg
entscheidend
-> Qutoient ca. 10-20 fr Erfolg
Bakteriologische Grundlagen
Resistenzen
Folgende Resistenzen wichtig:
Natrliche Resistenz
-> Unempindlichkeit von allen Stmmen einer Spezies gegen ein
bestimmtes Antibiotikum
-> fhrt zu definierten Lcken im Wirkspektrum einer Substanz
Mutationsbedingte Resistenzen
1. Spontan
-> ohne Kontakt zu AB
-> Teil der Stmme einer Spezies wird primr resistent
2. Sekundr
-> unter Selektionsdruck einer Therapie eintretend
-> erworbene Resistenz bzw. verringerte Empfindlichkeit
R-Plasmid bzw. Trasnposon bedingte Resistenz
-> Extrachromosomal gelegene ringfrmige genetische Elemente
(Plasmide/Prophagen)
-> vermehren sich unabhngig von Teilung des Bakteriums (auch
mehrere Kopien mglich)
-> zwischen Stmmen gleicher und unterschiedlicher Art
austauschabr
-> Bestimmte DNA-Elemente (Transposons) knnen von Plasmid auf
ein anderes oder auf Chromosom berspringen
-> durch solche Insertionen (=Genaustausch) vielfltige und rasche
Vernderungen mglich
Sinnvolle Antibiotikakombinationen
1. -lactam-AB mit Aminoglykosiden bei
-> bakterieller Endokarditis (synergetische Steigerung der
Bakterizidie)
-> Infektion durch Pseudomonas aeruginosa
-> schwere Sepsis

2. Fixe Kombination von Penicillinen mit -Lactamase-

inhibitoren
-> zB: Clavulansure, Sulbactam, Tazobactam
-> durch Hemmung der -Lactamase wird Wirkspektrum der
Penicilline erweitert
-> nur sinnvolle, wenn es sich bei infektionsverursachenden
Erregern um -Lactamase-Bildnern handelt

3. -Lactam-AB mit Makroliden

-> zur i.v. Anfangstherapie bei ambulant erworbener
Pneumonie
-> Vielfalt der mglichen Erreger (Pneumokokken, H.Influenza,
Chlamydien, Legionellen, etc.)
-> sobald thiologie geklrt, Monotherapie

4. bei polymikrobiellen Infektionen (zB durch aerobe und

anaerobe Bakterien)
-> viele Antiinfektiva nur gegen aerob oder anaerob
-> Kombinationen sinnvoll (zB: Metronidazol mit -Lactam-
AB)

5. Sulfamethoxal und Trimethoprim (Cotrimoxazol)

-> Blockade von 2 verschiedenen Schritten der bakteriellen
Folsuresynthese
-> Wirkungsverstrkung & Reduziert Risiko einer
Resistenzentwicklung

6. Antituberkulotika Kombinationen
-> bei Monotherapie mit rascher Resistenzentwicklung zu
rechnen

7. Kombinationen von antiretroviral wirksamen

Chemotherapeutika
-> bei HIV (verzgert Resistenzentwicklung, reduziert
Viruslast)
Therapie der wichtigsten bakteriellen Infektionen im
ambulanten Bereich

Infektionen der oberen Atemwege:

Akute bakterielle Tonsillopharyngitis (A-Streptokokken)
-> Behandlung mit Penicillin V behandelt
-> bei Penicillinallergie Oralcephalosporin (zB Cefuroxim-Axetil) oder
Makrolid-AB

Akute bakterielle Rhinosinusitis (Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis)
-> seltener andere Streptokokken, Anaerobier oder Staphylococcus aureus
-> Amoxicillin oder Amoxicillin + -Lactamase-Inhibitor
-> Pneumokokkenwirksame Chinolone Moxifloxacin und Levofloxacin bei
schwerem Verlauf oder ausgeprgter Schmerzsymptomatik & Patienten
mit schweren Grunderkrankungen

Otitis media
-> meist Begleiterscheinung eines Virusinfekts
-> muss nicht antibiotisch behandelt werden
-> bei schwerem Verlauf (mit starken Schmerzen und Infiltration des
Trommelfells)
-> Amoxicillin evtl. in Kombi mit -Lactamase-inhibitor (bei -Lactamase-
Bildenden Stmmen von H. Influenzae
-> Alternativen: Sultamicillin (Ampicillin/Sulbactam), oral wirksame
Cephalosporine und Makrolidantibiotika

Infektionen der unteren Atemwege

Akute Bronchitis (fast ausschlielich durch Virus: Influenza-,
Parainfluenza-, RS- und Adeno-Viren)
-> virale, akute Bronchitis nur symptomatisch behandelt

COPD
-> antibakterielle Therapie einer akuten Exazerbation (AE-COPD) kann
ungezielt erfolgen
-> muss aber beiden wichtigsten Keimspezies S.pneumoniae &
H.Influenzae erfassen

ambulant erworbene Pneumonie

-> genaue Untersuchungen
-> -Lactam-AB gg. meisten Erreger der atypischen Pneumonie nicht
wirksam
-> daher Tetracycline (Doxycyclin), Makrolidantibiotika oder auch
Moxifloxacin
Harnwegsingektionen
Zystitis
-> bei Frauen ohne Grunderkrankung als Kurzzeittherapie
-> bei Mnnern & Schwangeren AB 5-7 Tage
-Lactam-Antibiotika

Herkunft, Struktur, physikochemische Eigenschaften

-> -Lactam-Ring im Molekl als antibakteriell aktives Zentrum
-> = auch kennzeichnendes chemisches Merkmal
-> Aufgrund der anderen Moleklkomponenten werden 4 Wirkstoffklassen
unterschieden:
1. Penicilline
-> biosynthetisch von Penicillium notatum/chrysogenum
gewonnen/halbsysnthetisch hergestellt
Penicillin G (surelabil) und Penicillin V
(surestabil)
-> natrliche Penicilline
-> aus Penicillin G wird (mit bakterieller Acyltransferase)
6-Amino-penicillinsure (6-APS) abgespalten
-> 6-APS ist Ausgangssubstanz fr Derivate

2. Cephalosporine
-> leiten sich von Cephalosporin C ab
-> Produkt der Pilzart Cephalosporium acremonium
-> hydrolytisch wird aus Cephalosporin C 7-Amino-
cephalosporansure abgespalten
-> 7-ACS Ausgangssubstanz fr Derivate

3. Monobactame
-> in Natur von gramnegativen Stbchenbakterien produziert
-> chemisch vollsynthetisch hergestelle Monobactame aber
hhere antibakterielle Wirksamkeit

4. Carbapeneme
-> Penicillin-hnliche Grundstruktur
-> allerdings C-Atom (Carba) an Stelle des Schwefels und
Doppelbindung im 5er-Ring
Neben diesen 4 werden -Lactam-Verbindungen therapeutisch genutzt, die
eine Enzymblockade bestimmter -Lactamase-Typen bewirken
-> -Lactamase-inhibitoren
-> zB: Clavulansure, Sulbactam, Tazobactam
-> werden in fixer Kombi mit -Lactamase-labilen Penicillinen angeboten
(Sulbactam auch als Monoprparat zur freien Kombination mit -Lactam-
ABs)

Pharmakodynamik & Wirkungsspektrum

Angriffsorte der -Lactam-ABs

= bakterielle Peptidoglycansynthetasen (Mureinsynthetasen) der Zellwand
-> diese fungieren im bakt. Stoffwechsel als Transpeptidasen, die
Glycanstrnge durch kurze Peptidstcke quer vernetzen
-> Aufbau und Stabilisierung des Peptidoglycangerstes
-> -Lactam-Gerst ist der terminalen D-Alany-D-Alanin-Gruppe
strukturverwandt und blockiert Transpeptidase

Wirkungsspektrum von 3 Faktoren anhngig:

1. Penetrationsgeschwindigkeit
-> Um an Zielenzyme zu gelangen, muss bakterielle Zellwand
und periplasmatischer Raum berwunden werden
 -> bei grampositiven Bakterien sind dicke Peptidoglycan-
Teichonsure-Schichten (Mureingerst) zu berwinden
-> bei gramnegativen eine das (dnnere) Mureingerst
umhllende uere Membran (Durchlssigkeit fr -Lactam-AB
vernderlich, von Zahl der Poren [Porinproteine] beeinflusst)
-> Mutationen mit Resistenz va. bei Pseudomonas-aeruginosa
sowie Enterobacter- und Serratia-Stmmen mit stark
reduzierter Zellwandpermeabilitt

2. Wirkortaffinitt
-> als spezifische Zielstrukturen meist bakteriellen
Mureinsynthetasen auch PBP (penicillin bindende Proteine)
gennant (=heterogene Gruppe an Enzymen)
-> Transpeptidasen sind zB PBP 1
-> Mutationen knnen zu strukturell vernderten PBP fhren =
reduzierte Affinitt fr -Lactam-AB
-> Methicillin resistente Staphylococcus aureus-Stmme
(MRSA) haben verndertes PBP2a
-> resistent gegenber allen -Lactam-ABs
-> neu afutretende Mutationen oft vernderte PBP +
verrignerte Zellwandpermeabilitt

3. -Lactamase-Stabilitt
-> hufigste Resistenz ist Produktion von -Lactamasen
-> Enzyme, die -Lactam-Bindung hydrolytisch spalten und Ab
inaktivieren
-> welche die besonders als Penicillinasen wirken (bei
Staphylokokken)
-> spezielle Cephalosporinasen (bei Pseudomonas)
-> grampositive Bakterien entlassen Lactamasen nach auen
in umgebendes Milieu
-> gramnegative konzentrieren diese im periplasmatischen
Raum (zwischen Zellwand und zytoplasmamembran

-Lactamase vermittelte Resistenz

Bei Staphylococcus aureus erfolgt entweder keine Produktion von
Penicillinasen (sensible Stmme)
-> wenn ja, dann resistent

Mig sensible Erreger

-> wenn sie durch hohe Dosierung des ABs erfasst werden knnen
-Lactamase-Produktion kann vernderlich sein:
induzierbare (chromosomal vermittelte) -Lactamase
Produktion
-> Menge unter Einfluss von -Lactam-AB stark erhht
-> Ampicillin aktiviert bei gramnegativen Stbchenbakterien -
Lactamasen
-> Whrend Phase hoher -Lactamase Produktion hufen sich
Mutationen
-> knnen Mutationen mit dauerhaft hoher, konstitutiver oder
stabil deprimierter -Lactamase Produktion entstehen
Plasmid- oder Transposon-vermittlete -Lactamase
Produktion
-> erste Plasmidcodierte -Lactamase = TEM-1 (1965, aus
gramnegativ)
-> hnliches Enzym = SHV-1
-> Cefotaxim und andere Cephalosporine mit erweitertem Spektrum
(Oxximino-Derivate) sind gegenbber diesen -Lactamasen stabil
-> durch Flexibilitt und Mutationen entstehen neuartige -
Lactamasen
-> heute mehr als 200 -Lactamasen vom TEM- und SHV-Typ
bekannt
-> vorwiegend bei E.Coli, K. pneumoniae, P.mirabilis und anderen
Enterobacter nachgewiesen

Gibt auch -Lactamasen, die Cefotaxim und Cephalosporine mit

erwietertem Spektrum hydrolysieren knnen (SHV-2)
-> diese Art von -Lactamasen wird auch ESBL (extended spectrum
-Lactamases) genannt
-> diese knnen mit Carbapenemen behandelt werden
-> gibt aber auch Erreger mit Carbapenemasen
-> -Lactamasen mit Bezeichung IMP (Imipenem)

-Lactamasen nach Struktur in 4 Klassen ein teilbar (A,B,C,D)

-> Enzyme der Klasse A & C weit verbreitet
-> besitzen ebenso wie Enzyme der Gruppe D einen Serinrest im aktiven
Zentrum
-> Klasse B umfasst Metallo--Lactamasen (Zink als Cofaktor bentigt)

Andere Resistenzmechanismen:
Chromosomal vermittelte strukturelle Vernderung der PBP
-> Affinitt zahlreicher -Lactam-AB zu Enzymen beeintrchtigt
 Strukturelle Vernderungen der Zellwand
-> Penetration beeintrchtigt

Grundstzlich ohne Wirkung und daher -Lactam-AB nicht indiziert bei:

Zellwandlosen Bakterien:
-> Mykoplasemn, Ureaplasmen
Obligat intrazellulr wachsende Bakterien:
-> Chlamydien, Rickettsien, Legionellen
Vorwiegend intrazellulr parasitierenden Bakterien:
-> Salmonella typhi, Brucellen
Langsam wachsende Bakterien:
-> Mykobakterien

Resistenz durch vernderte PBP

zB bei Pneumokokken
-> Resistenz durch Vernderung in den chromosomal codierten
Targetproteinen (PBPs)
-> Ausbreitung der Resistenz von S. Pneumoniae durch PBP Gene, die
innerhalb und auerhalb der Spezies ausgetauscht werden knnen
-> diese bertragung von Erbmaterial = Transformation
Pharmakokinetik

Resorption und Verteilung

-> -Lactam-ABs werden oral oder parenteral verabreicht
-> iv. Kurinfusion (30min) wird bevorzugt
-> im. Bei vielen Prparaten schmerzhaft

Verteilungsvolumen ist relativ klein

-> entspricht dem Extrazellulrraum
-> knnen nicht zur Behandlung bei intrazellulr lokalisierten Erregern (zB
Legionellen) angewandt werden
-> -Lactam-ABs permeieren nur in geringem Mae biologische
Membranen und Lipidbarrieren
-> intakte Blut-Liquor-Schranke wird nicht berwunden
-> bei bakterieller Meningitis nimmt Liquorgngigkeit mit
Entzndungsstand zu (sinkt rasch mit Therapie!)

Proteinbindung
-> in sehr unterschiedlichem Mae an PP und andere Makromolekle
gebunden
-> Proteinbindung meist sehr labil und leicht reversibel

Metabolisierung
-> nur wenig metabolisiert
-> bei Penicillinen fhrt hydrolytische Spaltung der -Lactam-Bindung zu
Penicillosuren und Penicilloatverbindungen
-> werden als mikrobiologisch inaktive Metaboliten im Harn ausgeschieden
-> knnen auch als immunogene Penicilloatkonjugate zur Bildung von AK
beitragen (allergische Reaktion)

Einige Penicilline werden an Seitenkette biotransformiert

-> Hydroxylierung der Methylgruppe des Isoxazolrings bei Oxacillin,
Dicloxacillin und Flucloxacillin
-> fhrt zu noch aktiven Hydroxymethylderivaten

Bei Cephalosporinen
-> unterliegen v.a. die mit Acetoxymethyl-Substituenten in 3-Stellung dem
Abbau durch Esterasen des Menschen (zB Cefotaxim)

Exkretion

-> grter Teil an -Lactam-AB wird unverndert ausgeschieden

-> Plasma-HWZ der Penicilline liegt bei etwa 1h
-> Auch Cephalosporine relative rasch eliminiert, mit Plasma-HWZs von 1-
2h (Ausnahme: Ceftriaxon (8h))
-> renale Elimination fast immer Hauptanteil an Elimination
-> Bei Niereninsuffizienz muss Dosis reduziert werden!
-> hohe bilire Ausscheidung bei einigen Substanzen (Ceftriaxon ca.40%)
und Niereninsuffizienz klinisch bedeutende Rolle
-> erhebliche Strungen der Darmflora sind mglich

Meisten -Lactam-ABs werden als Natriumsalze der monno- oder

diabasischen mikrobiologisch aktiven Suren angeboten
-> bei hoher Tagesdosis erfolgt hohe Na-Zufuhr
-> bei bestimmten Herzerkrankungen, schweren Nierenfunktionsstrungen
und in Intensivmedizin zu beachten

Unerwnschte Wirkungen:
GI-Trakt
-> belkeit, Erbrechen, weicher Stuhl und Durchflle mglich (sowohl oral
als auch bei iv)
-> GI-Strungen bei oral relativ hufig nach Gabe von Ampicillin (geringe
resorption) oder Cephalosporine mit breitem Spektrum
-> Ursache der Diarrhe: Vernderungen der krpereigenen Flora
-> Antibiotika-assoziierte Kolitis durch toxinbildende Stmme von
Clostridium difficile (selten)

Allergie
-> ca 1-10%
-> am hufigsten bei Penicillinen
-> schwerste Form = Anaphylaxie (letal in 10% der Flle) bei 0.05% der
Patienten
-> schwerverlaufende Allergien bei parenteral hufiger als bei oral

Bei echter Penicillinallergie

-> Patient gegen alle Penicillinderivate allergisch
-> aber nur in 5% der Flle auch gegen Cephalosporine
-> Wirkstoff oder Metabolit verbindet sich als Haptene mit
Makromoleklen
-> spezifische Immunantwort mit Generierung von Gedchtniszellen
-> charakteristisch ist urtikariel Exanthem
-> Medikament kann auch an lsliche, zirkulierende Serumproteine binden
-> dann verluft Allergie als Vaskulitis

Pseudoallergische Reaktion (klinisch nicht/schwer unterscheidbar)

-> erzeugt allergische Reaktion unter Umgehund der Antigenerkennung
und ohne Bildung von Gedchtniszellen
-> ca 40% der Patienten mit vermeintlicher Penicillinallergie nur
pseudoallerg. Reaktionen erlitten

weitere Symptome:
- Arzneimittelfieber
- Neutropenie (bei sehr hoher Dosierung)
- selten Thrombozytopenie
- masernhnliche Exantheme (hufig bei Aminopenicillinen [5-20%,
Ampicillin, Amoxicillin])
-> wenn Patienten bei Mononukleose (Virus!) mit Aminopenicillinen
behandelt, dann bei fast allen Exanthem

Neurotoxizitt
-Lactam-ABs besitzen gewisses neurotoxisches Potential
-> zB nach Gabe sehr hoher Dosen Penicillin G (mehr als 20 Mio. E) oder
bei intrathekalen Instillationen knnen Krampfanflle ausgelst werden
-> auch bei Patienten mit Meningitis und Epilepsie erhhtes Risiko

Hmostasestrungen
Hmostasestrungen mit Blutungsneigungen mglich
-> Strung des Vit-K Haushalts z.T. durch bilire Elimination und
Beeintrchtigung der Vit-K produzierenden Darmflora (Bacteroides fragilis,
E. Coli)

Interaktionen/ Inaktivierung
-Lactam-Ab oft in Kombi mit Aminoglykosiden
-> drfen aber nicht zusammen in Infusionsflasche gemischt werden!
-> kommt so zu Inaktivierung der Substanzen
-> theoretisch Inaktivierung auch in vivo mglich, aber klinisch nicht
relevant

Kontraindikationen
- Penicillinallergie
- Penicillin-plus-Cephalosporin-Allergie (bei 5-8% der Penicillin-Allergiker)
Penicilline
Einteilung in 4 Gruppen:
1. Penicillin G und direkte Derivate (Oral-Penicilline, Depot-
Penicilline)
2. Isoxazolylpenicilline
3. Aminopenicilline
4. Acylaminopenicilline

Penicillin G und verwandte Derivate

Wirkungsspektrum
Klassisches Penicillin G (=Benzylpenicillin)
-> Mittel der Wahl bei Infektion durch empfindliche Erreger
-> eng verwandt sind Depot-Penicilline und Penicillin V
(=Phenoxymethylpenicillin)
-> trotz gleicher Spektren ist Wahl des Penicillins von bestimmten
Indikationen abhngig!
-> Penicillin G andere Indikationen als V; Depot-Penicillin nur bei ganz
bestimmten Indikationen (niedrige Serumspiegel)

Wirkspektrum von Penicillin G/V und Propicillin umfasst:

Grampositive Bakterienarten:
-> auer penicillinasebildende Staphylokokken, Enterokokken und
Listerien
Gramnegative Kokkenarten:
-> auer penicillinasebildende Gonokokken (PPNG-Stmme)
Anaerobe gramnegative Stbchen:
-> Fusobakterien
-> Sphaerophorus-Arten
-> meisten Bacteroides-Arten auer Bacteroides fragilis
-> Spirochten
-> Leptospiren
-> Borrelien (inkl. Borrelia burgdorferi)
Penicillin G (Benzylpenicillin-Na)
Pharmakokinetik
Penicillin G im sauren Milieu des Magens nicht ausreichend stabil
-> geringe Resorption
-> nach iv. aber rasch und vollstndig resorbiert
-> maximale Blutspiegel nach 30 min (bei im Injektion); Bei Dosis von 1
Mio. E bei ca. 12E/ml
-> deutlich hhere Konzentration bei iv. Infusion
-> am Ende einer Kurzinfusion mit 5 Mio. E bei 130 E/ml (nach 4h
allerdings wieder auf 2-3 E/ml)
-> Plasmaproteinbindung ca. 50%
-> Plasma-HWZ bei 30-40min
-> hohe Gewebespiegel in Leber, Niere, Lunge und Haut
-> bei Meningitis ist Liquorspiegel erhht und erreicht ca. 5% des
Plasmaspiegels
-> im fetalen Kreislauf/Fruchtwasser therapeutisch wirksame
Konzentrationen
-> in Muttermilch ca. 5-10% der Plasmakonzentration
-> intrazellulr keine ausreichende Konzentration

Exkretion:
-> wenig Metabolisiert
-> bis zu 70% einer parenteral applizierten Dosis erscheinen in
mikrobiologisch wirksamer Form im Urin
-> Elimination zu 80% tubulr und 20% glomerulr

Prparate, Indikationen und Dosierungen

(Hoch dosierte) Behandlun in Kurzinfusion bei:
-> schwer verlaufenden oder schwer sanierbaren Infektionen durch im
Spektrum liegende Erreger. zB:
Sepsis
Osteomyelitis
akute Endokarditis (durch penicillinsensible Staphylokokken oder -
hmolysierende Streptokokken)
 schwere Pneumokokkenpneumonie
Endocarditis lenta (durch Viridans- Streptokokken; oft in Kombi mit
Aminoglykosid-AB)
Syphilis (insbesondere Neurosyphilis)
Lyme-Borreliose
Gasbrand (untersttzend zu chirurgischer Intervention)
Tetanus
Diphterie (untersttzend zu Gabe von antitoxischem
Hyperimmunglobulin)

Dosis:
Penicillin G (Infectocillin):
-> (3-)4 x 2 Mio. IE/Tag i.v.
-> bis zu max 3(-4) x 10 Mio. IE/Tag in Kurzinfusion
-> 1 Mio. IE Penicillin = 0,6g

Depotpenicilline (Depotform von Penicillin G)

= Salze des Penicillins (schwache Sure) mit organischen Verbindungen
(schwache Basen)
-> nach im Injektion wird AB nur langsam freigesetzt
-> langanhaltende aber sehr geringe Serumspiegel
-> wegen verzgerter Resorption aus Muskelgewebe (verlngerte
Invasion)

1-3h nach Injektion von 300.000 IE Benzylpenicillin-Procain

-> maximale Konzentration im Serum von 0,9 mg/ml
-> innerhalb von 24h auf 0,1 g/ml

Nach im Applikation von Benzylpenicillin-Benzathin

-> sehr niedrige Plasmaspiegel im Bereich von 0,09 mg/ml
-> fallen innerhabl von 3 Wochen nur langsam ab
-> fr Rezidivprophylaxe beim rheumathischen Fieber

Bei Injektion dieser Kombi-Prparate

-> Hohe Initialkonzentration und lang anhaltende niedrige
Serumkonzentrationen von Benzylpenicillin

Prparate, Indikationen, Dosierung

Indikationen beschrnkt auf Behandlung von:
- Lues
- Rezidivprophylaxe des Rheumatischen Fiebers

Zur Rezidivprophylaxe des rF:

-> 1-2x pro Monat 1,2 Mio E. i.m. gegeben

Bei Lues:
-> bis zu 3 x 2,5 Mio E in Abstnden von 1 Woche (tief intraglutal)

Prparate:
- Monoprparate: 1,2 Mio E Benzylpenicillin-Benzathin (Tardocillin 1200;
Pendysin)
- Kombiprparat: 300.000 E Benzylpenicillin-Na, 300.000 E
Benzylpenicillin-Procain, 600.000 E Benzylpenicillin-Benzathin (Retacillin)

Oralpenicilline (surestabil)
Im pH Bereich von 1-5 stabil und daher oral appliziert
-> gleiches Wirkungsspektrum gleich wie Penicillin G
-> Surestabilitt durch Sauerstoffatom in Benzyl-Seitenkette

Penicillin V am hufigsten:
-> Resorptionsquote von 60% (gleichzeitige Nahrungsaufnahme
vermindert Resorption)
-> maximale Konzentration von 8,4 +/- mg/L nach etwa 45 min (Dosis von
1,2 Mio E)
-> ca 1/3 einer Dosis in Form von inaktiven Umwandlungsprodukten
(Penicillosure) im Urin nachweisbar
-> Bein Nierengesunden Plasma-HWZ von 30-45 Minuten (bei
Neugeborenen und Nierenstrung verlngert)
-> andere Oralpenicilline (zB Propicillin) hnliche Eigenschaften wie
Phenoxymethylpenicillin
Prparate, Indikationen, Dosierung
Zur Behandlung leichter bis mittelschwerer bakterieller Infektionen durch
empfindliche Erreger. zB:
Streptokokken-Angina
Scharlach
Phlegmone
Erysipel
Otitis
Sinusitis
Bronchitis (bei bakteriellen Infektionen der Atemwege neben
Pneumokokken auch H.Influenzae -> Penicilline nicht erste Wahl;
eher Aminopenicilline)

Penicillin V (Isocillin)
-> 4 x 1,0-1,2 Mio. E/Tag oral (1 Mio. E = 0.65g)

Propicillin (Baycillin)
-> 3 x 1,0 Mio. E/Tag oral (1 Mio. E = 0.7g)

Penicillinasefeste Isoxazolylpenicilline
Fast alle Penicilline durch Penicillinasen von Staphylococcus aureus
hydrolysiert
-> unwirksam
-> Ausnahme bilden Isoxazolylpenicilline
-> Oxacillin (kaum noch eingesetzt), Dicloxacillin und Flucloxacillin
-> lngere, sperrigere, polare Seitenketten = Penicillinasefestigkeit
-> sind aber gegen penicillinsensible Staphylokokken-Stmme und andere
Erreger deutlich schwcher wirksam als Penicillin G und Derivate (besser
Zellwandpenetration von Penicillin G)

Isoxazolylpenicilline werden auch Staphylokokken-Penicilline genannt (=

einzige Indikation)
-> mittlerweile aber viele Staphylokokken und S.aureus Stmme resistent
(PBP-Vernderungen) = MRSA (methicillin resistent s.aureus stmme)
-> theoretisch auch multiresistente s.aureus
Methicillin
-> penicillinasestabil
-> Testsubstanz aber keine therapeutische Bedeutung

Pharmakokinetik
Rasch aber nicht vollstndig aus Magen-Darm-trakt resorbiert
-> Dicloxacillin nur oral
-> Flucloxacillin oral oder parenteral
-> bei beiden Resorption auf nchternen Magen besser

- Plasma-HWZ von Isoxazolylpenicillinen zwischen 30 60 min

- Plasma Protein Bindung sehr hoch (ca. 95%)
-> Gewebepenetration schlecht

-Ausscheidung v.a. in unvernderter Form ber Niere

Prparate, Indikationen, Dosierung

Infektionen durch penicillinasebildende Staphylokokken
-> auer bei Oxacillin(Methicillin) resistenten S.aureus Stmmen

Generell orale Isoxazolylpenicilline bevorzugt bei leichteren Infektionen

durch penicillinasebildende Staphylokokken
-> bei schweren Staphylokkoken Infektionen andere ABs (Cefazolin,
Clindamycin, Vancomycin)

Dicloxacillin (Infecto Staph Tabletten)

-> tglich 2-4g in 4(-6) Einzeldosen oral

Flucloxacillin (Staphylex)
-> tglich 3-4g in 3(-4) Einzeldosen p.o., i.v., i.m.
Unerwnschte Wirkungen
-> knnen hepatotoxisch wirken
-> Anstieg der Transaminasen hufig beobachtet
-> Risiko fr Leberschdigung bei hherem Alter und lngerer Anwendung
erhht
-> durch Flucloxacillin ausgelste Hepatitis bis zu 2 Monate nach
Behandlung mglich

Penicilline mit erweitertem Wirkungsspektrum

(Aminopenicilline)
Sind ber das Wirkspektrum von Penicillin G hinaus gut wirksam gegen H.
Influenzae, Listerien und Enterokokken
-> frher auch gegen E.coli eingesetzt, heute wegen Resistenzen eher
weniger
-> Amoxicillin bessere orale Resorption als Ampicillin
-> nicht resorbierter Anteil bei oraler Gabe von Ampicillin fhrt hufig zu
Strungen der physiologischen Darmflora (daher nicht mehr eingesetzt)

Pharmakokinetik
Resorption von Ampicillin bei oraler Gabe gering (ca. 30%)
-> eher Amoxicillin (70-80% bei oral)

Plasmaproteinbindung gering (ca. 20%)

Ampicillin aund Amoxicillin werden vorwiegend renal und unverndert mit
einer Plasma-HWZ von 1h eliminiert
-> Ausscheidung ber Galle und Fzes gering (<5%)
Prparate, Indikationen, Dosierung:
Hufig bei Infektionen im HNO-Bereich
-> Wirksam gegen Pneumokokken und H.Influenzae
-> zB:
Otitis media
Sinusitis
Bronchitis
Pneumonien
Ferner auch bei Enterokokken-Endokarditits (in kombi mit
Aminoglykosid)
Listeriose
Bei Ulcus duodeni/ventriculi (in Kombi mit anderen AB und
Protonenpumpenhemmer) zur eradikation von Heliobacter pylori

Ampicillin (Ampicillin-ratiopharm)
-> 3-4 x 0,5g/Tag i.m.
-> oder 3-4 x 1,0g/Tag i.v.
-> max. 3-4 x 2,0 5,0g/Tag in Kurzinfusion

Amoxicillin (div. Generika)

-> 3 x 0,5-1,0 g /Tag oral

Unerwnschte Wirkungen
-> gehuftes Auftreten von Hautexanthemen (pseudoallergische Reaktion)
-> meistens erst nach 5-10 Tagen
-> gleichzeitige Einnahme von Allopurinol kann Auftreten von
Hautreaktionen begnstigen
Breitenspektrumpenicilline
Acylaminopenicilline (Ureidopenicilline)
Gegen grampositive Kokken hnlich aktiv wie Ampicillin
-> gegen gramnegative Stbchenbakterien aber deutlich hhere Aktivitt
-> gegen Enterokokken ist Mezlocillin etwas wirksamer
-> Piperacillin gegen P. aeruginosa eine hhere Aktivitt
-> nicht -Lactamase-fest
-> nur parenteral (daher nur in Klinik)

Pharmakokinetik
Nach oraler Gabe nicht resorbiert
-> i.v. oder i.m.

Nach iv. Bolusinjektion von 1g Piperacillin oder Mezlocillin

-> Plasmakonzentrationen von 70 bzw. 100 mg/L gemessen
-> bei hherer Dosierung Konzentrationen bis zu 400 mg/L
-> maximale Plasmaspiegel niedriger nach iv Kurzinfusion

Acylaminopenicilline werden rasch und va. unverndert renal eliminiert

-> Plasma-HWZ von 1h
-> Konzentrationen nehmen rasch ab
-> 4h nach Gabe von 5g Mezlocillin ca. 6 mg/L

Prparate, Indikationen, Dosierung

Zur Behandlung von schweren Infektionen gramnegativer Erreger:
Infektionen des Urogenitaltraktes/ Gallenwege
Septikmie
Endokarditis
Pneumonie bei Beatmung
Infizierte Verbrennungen

Bei Patienten mit Immunsuppression / nosokomialer Infektion oft in Kombi

mit Aminoglykosid
Wenn P.aeruginosa als Erreger vermutet
-> Piperacillin bevorzugt
Mezlocillin (Baypen)
-> 3-4 x 2 g/Tag i.v.
-> 3 x 5 g/Tag als Kurzinfusion

Piperacillin (Piprill)
-> 3 x 2 g/Tag i.v.
-> 3-4 x 4g / Tag als Kurzinfusion

Kombi von Penicillinen mit -Lactamase-inhibitoren

Kann Resistenz von Bakterien gegen -Lactamase-labile Penicilline
berwindbar machen
-> -Lactamase-Inhibitoren ben keine oder kaum direkte antibakterielle
Aktivitt aus!
-> blockieren bestimmte -Lactamasen irreversibel
-> meisten Plasmidvermittelten Lactamasen werden gehemmt
-> chromosomal vermittelten Cephalosporinasen kaum oder gar nicht!

-Lactamase-Inhibitoren:
Pharmakokinetik
Clavulansure
-> hnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Amoxicillin
-> daher geeigneter Kombipartner fr dieses Penicillin
-> als Kombiprparat zur oralen und parenteralen Einnahme verfgbar
-> Clavulansure oral gut resorbiert; Plasma-HWZ 1h; v.a. renal
ausgeschieden

Sulbactam
-> Plasma-HWZ ebenfalls bei ca. 1h
-> in Kombi mit Ampicillin
-> Injizierbares Kombiprparat enthlt Mischung aus beiden Wirkstoffen
(Ampicillin und Sulbactam)
-> bei oraler Zubereitung liegen beide Substanzen als Esterverbindung
Sultamicillin vor (erhht Bioverfgbarkeit; Einschleus-Ester)
-> Ester wird bei/nach Resorption in die beiden Komponenten gespalten
-> Sulbactam als einziger -Lactamase-Inhibitor auch als Monoprparat
verfgbar
-> kann mit Piperacillin oder Mezlocillin kompiniert werden

Tazobactam
-> in Kombi mit Pieracillin ausschlielich zur parenteralen therapie

Prparate, Indikationen, Dosierungen

Orale Zubereitung (Amoxicillin + Clavulansure oder Sultamicillin)
-> bei Infektionen der Atem-/Harnwege & Weichteilinfektionen durch
Aminopenicillin-resistente Erreger
-> zB: -Lactamase-bildende Stmme H. Influenzae, Klebsiellen,
Staphylokokken)

Piperacillin/Tazobactam
-> bei schweren nosokominalen Infektionen
-> zB intraabdominale Infektionen
-> Peritonitis, Appendizitis, Cholangitis, ...

Amoxicillin/Clavulansure (Augmentan)
-> 2 x 875/125 mg /Tag oral
-> 3 x 1000/200 mg/Tag i.v.

Ampicillin/Sulbactam (Unacid)
-> 4 x 1,5g/Tag i.v.
-> 4 x 3 g/Tag in Kurzinfusion
-> Verhltnis 2:1 (12g Kombi = 8g + 4g)

Sultamicillin (Unacid PD)

-> 2 x 1-2 Tabletten(375mg)/Tag
-> Suglinge/Kinder: tglich 2 x 25 mg/kg Krpergewicht
Sulbactam (Combactam)
-> 3-4 x 0,5-1,0 g i.v./i.m. (in Kombi mit Mezlocillin oder Piperacillin)
Piperacillin/Tazobactam (Tazobac)
-> 3 x 4,5g i.v. als Kurzinfusion

Unerwnschte Wirkung:
Bei hherer Dosierung von Clavulansure
-> GI-Nebenwirkungen
-> selten cholestatischer Ikterus oder reversible Leberfunktionsstrung
Cephalosporine
Groe Gruppe von halsynthetischen -Lactam-ABs
-> Struktur kann va an zwei Substituenten in Position 3 und 7 verndert
werden
-> Unterteilung in orale und parenterale Gabe

Cephalosporine zur parenteralen Anwendung

Einteilung und Struktur
Werden entsprechend ihrem Wirkungsspektrum in Gruppen/Generationen
eingeteilt
Pharmakodynamik und Spektrum
Heute erhltliche Cephalosporine nicht gegen Enterokokken und nicht
gegen MRSA wirksam
(2 Derivate in Entwicklung (Ceftarolin und Ceftobiprol) gegen MRSA)
-> fehlende Wirksamkeit aller Cephalosporine bei intrazellulr lokalisierten
Erregern

Gruppe 1
-> einzige Substanz = Cefazolin
-> gute Wirksamkeit gegen Streptokokken und Staphylokokken (inkl.
Penicillinasebildende)
-> nur schwache Aktivitt gegen gramnegative Erreger

Gruppe 2
-> Cefuroxim ist einzige Substanz
-> bessere Aktivitt gegenber gramnegativen Bakterien
-> erhhte Stabilitt gegen -Lactamasen der gramnegativen Bakterien
-> (zB durch Oxyiminogruppe im Cefuroxim)

Gruppe 3a
-> weitere Steigerung in Aktivitt gegen gramnegative
-> Wirkung gegen Staphylokokken im Vergleich zu 1&2 geringer
-> Cefotaxim & Ceftriaxon

Gruppe 3b (bzw. Generation 4)

-> Ceftazidim & Cefepim
-> zustzlich ausreichende Aktivitt gegen P. aeruginosa
-> chemisch enge Verwandtschaft mit Gruppe 3a
-> Pseudomonas-Aktivitt durch positiv geladene Substituenten in Position
3
-> Cefepim deutlich bessere Aktivitt gegen Staphylokokken als
Ceftazidim

Gruppe 4 (Generation 5)
-> Ceftobitrol und Ceftarolin
-> auch gegen MRSA und MDRSP bzw PNSP (Multidrug resistant bzw
penicillin non susceptible Streptococcus pneumoniae)
-> auch E. coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae und
typisches grampositives Spektrum
-> von ESBL (extenden spectrum beta lactamase) gespalten
-> Ceftobitrol gegen nosokominal/ambulant erworbene Pneumonien
-> Ceftarolin gegen komplizierte Haut und Weichteilinfektionen

Pharmakokinetik
Verteilen sich nur im Extrazellularraum
-> Liquorkonzentrationen gering, mit Ceftriaxon aber hohe
Konzentrationen mglich
-> berwiegend renal eliminiert
-> Ceftriaxon in hohem Ma bilir eliminert (40%)
-> PHWZ der parenteralen Cephalosporine bei 1-2h (Ceftriaxon 8h!!)
-> Plasmakonzentrationen bei den Meisten nach einer Gabe von 1g iv
nach 6h auf unter 1 mg/L (Ausnahme Cefazolin und Ceftazidim; Ceftriaxon
besonders lange)

Prparate, Indikationen, Dosierung

-> siehe Tabelle 34.9 und 34.11

Cefazolin (Gruppe 1)
-> Infektionen der Atemwege
-> Urogenital-, Knochen und Gelenksinfektionen (wenn diese
durch Empfindliche Erreger verursacht werden [Staphylokokken]
-> auch bei leichten Wundinfektionen und zur perioperativen
Prophylaxe

Cefuroxim (Gruppe 2)
-> kalkulierte Therapie von Organinfektionen
-> wenn mit grampositiven und negativen Erregern gerechnet
werden muss
-> zB auerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonie

Gruppe 3
-> Behandlung schwerer, lebensbedrohlicher Infektionen unterschiedlicher
Lokalisation
-> va bei Patienten mit Immunsuppression
Unerwnschte Wirkungen
-> betreffen v.a. Magen-Darm-Trakt
-> allergische Reaktionen mglich
-> Vernderung der physiologischen Mikroflora mglich

Cephalosporine zur oralen Anwendung

Einteilung & Struktur
Drei Gruppen:
1. Gruppe 1
-> Cephalosporine, die v.a. gegen grampositive Bakterien wirken
-> erfassen auch penicillinasebildende Staphylokokken
2. Gruppe 2
-> Derivate, die ber hhere Aktivitt im gramnegativen Bereich
verfgen
3. Gruppe 3
-> weiter gesteigerte Aktivitt gegen gramnegative Bakterien
-> reduzierte Aktivitt gegen grampositive

Manche den parenteralen sehr hnlich

-> durch Einschleus-Ester bessere orale Bioverfgbarkeit

Pharmakodynamik & Spektrum

Gruppe 1:
-> Cefalexin, Cefadroxil und Cefaclor
-> deutlich geringere antibakterielle Aktivitt als parenterale Pendants
-> v.a. Staphylokokken (auch penicillinasebildende) und Streptokokken
-> Wirkung gegen gramnegative (zB E.Coli) schwach
-> -Lactamase-bildende Stmme werden nicht erfasst

Gruppe 2&3
-> deutlich stabiler gegenber -Lactamasen aus gramnegativen
Bakterien
-> Gruppe 3 nicht mehr ausreichen aktiv gegen einige Erreger im
grampositiven Bereich (dafr im gramnegativen besser!)

Pharmakokinetik
Bioverfgbarkeit betrgt zwischen 50 - >90%
-> Esterverbindung im GI-Trakt gespalten
-> Im Blut nur Ausgangssubstanz feststellbar (geringere Konzentration als
parenteral)
-> wegen geringerer Konzentration deshalb nicht dieselben Indikationen
wie bei parenteral
-> fast alle Oralcephalosporine renal eliminiert (Oral applizierte Dosis von
Cefixim ist jedoch zB nur zu 20% im Urin nachweisbar)
-> PHWZ von Oralcephalosporinen ca. 1-2h (Cefpodoxim und Cefixim ca.
4h!)
Prparate, Indikationen, Dosierung
-> bei bakteriellen Infektionen der oberen/unteren Atemwege (inkl.
Tonsilitis, Pharyngitis und Otitis media), wenn durch empfindliche Erreger
hervorgerufen
-> ferner indiziert bei Infektionen der Harnwege sowie bei Haut- und
Weichteilinfektionen
-> Unterschiede im Spektrum mssen beachtet werden
-> Gruppe 1 kaum wirksam im gramnegativen Bereich
-> Gruppe 3 nur wenig (Cefpodoxim) oder nicht ausreichend (Ceficxim,
Ceftibuten) gegen S.aureus
-> Namen/Dosierung siehe Tab. 34.13

unerwnschte Wirkungen

Bei Derivaten mit hoher Aktivitt im gramnegativen Bereich

-> mit deutlicher Strung der Darmflora und Durchfllen zu rechnen
Monobactame
-Lactame mit monozyklischer Ringstruktur
-> in Natur von gramnegativen Bakterien synthetisiert (chemisch
verndert als Arzneimittel)
-> ein einziges = Aztreonam
-> gegen aerobe, gramnegative Erreger
-> nicht gegen grampositive Kokkenarten und Anaerobier

Aztreonam
Pharmakokinetik
-> Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert
-> nach iv Infusion von 1g ber 30 min Konzentrationen im Serum von
90mg/L erreicht
-> PHWZ von 1,7h; praktisch unverndert renal eliminiert

Prparate, Indikationen, Dosierung

-> bei penicillin- und cephallosporin allergischen Patienten mgliche
Alternative
-> Unwirksamkeit gegen grampositive Bakterien und Anaerobier

Aztreonam
-> 3 x 1-2g / Tag iv
-> Inhalation mit Aztreonam-Lysin (Cayston) mglich

Carbapeneme
C-Atom statt Schwefel im 5er Ring
-> sehr stabil gegenber fast allen -Lactamasen

Pharmakodynamik, Wirkungsspektrum
Gegen breites Erregerspektrum hochwirksam
-> fast alle grampositiven Bakterien (inkl. penicillinasebildende
Staphylokokken)
-> gramnegative Bakterien (inkl. Pseudomonas [nicht bei Ertapenem!])
-> therapeutisch relevante Anaerobier

Aktivitt von Meropenem im gramnegativen Bereich zum Teil deutlich

hher
-> dafr Imipenem gegen grampositive etwas strker
-> Ertapenem etwas wirksamer als Imipenem gegen einige gramnegative
Bakterien, aber schwcher gegen Streptokokken, Staphylokokken und
Anaerobier (P. aeruginosa resistent gegen Ertapenem!)

Pharmakokinetik
Die vier erhltlichen Carbapeneme werden nicht ausreichen ber
Magen/Darm resorbiert
-> nur parenteral

Imipenem wird im Organismus durch Dehydropeptidase 1 im Brstensaum

der proximalen Tubuluszellen gespalten und inaktiviert
-> wird durch Cilastastin gehemmt (erst dadurch erreicht Imipenem
therapeutische notwendige Verweildauer im Plasma)
-> daher nur in fixer Kombi (1:1)
-> nach iv Infusion von 1g/1g werden maximale Serumkonzentrationen
von 60 mg/L gemessen
-> zu 20% an PP gebunden
-> PHWZ von 1h. berwiegend renal eliminiert

Aufgrund besser Stabilitt mssen Meropenem, Ertapenem und

Doripenem nicht mit Hemmstoffen eingenommen werden
-> Meropenem pharmakokinetisch hnlich wie Imipenem
-> PP bindung mit 2% aber sehr gering
-> PHWZ von Ertapenem 4h

Prparate, Indikationen, Dosierung

Carbapeneme fr folgende Indikationen reserviert:
 Akut lebensbedrohliche Hospitalinfektionen durch unbekannte
Erreger
Schwere polymikrobielle Infektionen (zB diffus-eitrige Peritonitis)
Erreger mit Resistenz gegen andere -Lactam-AB

Cave: unter breit wirksamen Carbapenem Therapie knnen sich resistente

Mikroorganismen (zB auch Hefen) anreichern und zu sekundren
Infektionen fhren)

Dosierung:
Imipenem (Zienam)
-> 3-4 x 0,5-1g /Tag ib
Meropenem (Meronem)
-> 3 x 0,5-1g/Tag iv
Ertapenem (Invanz)
-> 1 x 1g/Tag iv
Doripenem (Doribax)
-> 4 x 0,5g/Tag iv

Unerwnschte Wirkungen/Interaktionen
Gut vertrglich
-> GI-Strungen mglich
-> allergische reaktionen
-> neurotoxische Effekte
-> NW im ZNS (Schwindel, Somnolenz, Verwirrtheit, psychische Strungen
und Krmpfe; zB bei Behandlung mit Imipenem/Cilastatin)
-> Risiko steigt bei hoher Dosierung, Nierenschaden und Vorschdigung
des ZNS

Cabapenem knnen Plasmakonzentration von Valproinsure reduzieren

-> Serumspiegel des Antiepileptikums mssen daher kontrolliert werden,
wenn gleichzeitig Carbapenem verschrieben wird