Sndrome metablico: la seal de peligro en la aterosclerosis

Resumen: La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crnica

caracterizada por la infiltracin de los vasos sanguneos por los lpidos y
los leucocitos. Hay un creciente cuerpo de evidencia de que los factores
de riesgo que favorecen la aterosclerosis, el sndrome metablico es un
predictor potente y frecuente de eventos cardiovasculares. El proceso
inflamatorio sistmico asociado con el sndrome metablico tiene
numerosos efectos mortales que promueven la activacin de la placa,
que es responsable de los acontecimientos clnicos .Las interacciones
entre el sistema inmune innato con productos derivados de lpidos
parecen jugar un papel importante en la fisiopatologa de la
aterosclerosis en relacin con el sndrome metablico. El descubrimiento
al final del siglo 20 de los receptores de tipo Toll (TLRs) en las clulas de
mamferos inmune innata como los macrfagos y las clulas dendrticas
ha reforzado la opinin de que el sistema inmune innato desempea un
papel clave en la respuesta inflamatoria (Medzhitov et al 1997).Adems,
el disco muy que, junto a los productos bacterianos, sustancias
endgenas tales como las LDL oxidadas (ox-LDL) y las protenas de
choque trmico (HSPs) mediar la activacin de los TLR ha reforzado la
opinin de que el sistema inmune innato desempean un papel clave en
la gnesis de la aterosclerosis (Michelse n et al 2004).Por lo tanto, las
clulas inmunes son los guardianes de puerta que detectan

Oxidacin de LDL-C como una seal de peligro

Macrfagos y receptor scavenger
El sello distintivo de la aterosclerosis es la lesin estra , que consiste en
macrfagos cargados con gotitas de lpidos que forman las denominadas
clulas de espuma. Mientras que el inters inicial con ox-L DL se deba a
su capacidad para inducir la formacin de espuma clulas, se considera
ahora como un potente activador de la va inflamatoria y como un factor
clave que promueve la aterosclerosis por diferentes mecanismos
(Holvoet 2004).El descubrimiento de que la LDL sufre modificaciones
ionicas dentro del tejido, la formacin de productos oxidados de
mnimamente modificado ox-LDL (LDL-mm) completamente de LDL
oxidada (ox-LDL), conducen muchas investigaciones para descubrir los
receptores y vas por las que las clulas inmunes son activadas (Yl-
Herttuala et al 1989; Shaw 2004).Ox-LDL reclutas monocitos y clulas T
en la ntima y promueve la transformacin de los monocitos en
macrfagos (Weber et al 1995). Investigaciones recientes han
demostrado que ox-LDL atrae los monocitos a la pared de la arteria a
travs de la induccin de la monocytogenes t protena quimiotctica e 1
(MCP-1) por las clulas endoteliales (Navab et al 1996).Adems, ox-LDL
aumentan la expresin del receptor de quimiocinas CC 2 (CCR2), el
receptor de MCP-1, en los monocitos, que explica el hecho de que los
monocitos de hipercolesterolmicos exhiben una actividad
quimiotctica aumento de MCP-1 (Han et al 1998).El descubrimiento de
los receptores scavenger de los monocitos / macrfagos, que reconocen
ox-LDL, ha arrojado luz sobre cmo las clulas se forman espuma (de
Villiers y Smart 1999). Cuando la apolipoprotena E (ApoE -) ratones (un
modelo gentico de la hipercolesterolemia y la formacin espontnea de
la aterosclerosis extensa) se cruza con SR-A de los animales, hay una
reduccin de las lesiones aterosclerticas, lo que sugiere que los
receptores scavenger jugar un papel permisivo en el desarrollo de la
aterosclerosis (Suzuki et al 1997).Adems, la supresin de CD36 en
ratones hipercolesterolmicos ha conducido a una notable reduccin de
la aterosclerosis (Febbraio et al 2000). Recientemente, se ha demostrado
que la expresin CD36 en macrfagos est regulada positivamente por
LDL ox-productos tales como 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), utilizando el
peroxisoma p roliferator-activated receptor-y (PPAR-y) y el factor nuclear
respiratorio -2 (Nrf2) vas (Nagy et al 1998; Chawla, Barak, et al 2001;
Ishii et al 2004).Por lo tanto, estos estudios han puesto de relieve el
hecho de que la LDL-ox media la formacin de clulas espumosas t
ediante la unin a una serie de receptores scavenger, que se regulan a
travs de diferentes vas.Considerando que la expresin de estos
receptores scavenger estn bien documentados en los macrfagos y
clulas musculares lisas que son indetectables o expresado en ver nivel
bajo y en el endotelio.En 1997, Sawamura et al (1997) describieron la
presencia de una lectina de tipo ox-LDL receptor-1 (LOX-1) en clulas
endoteliales.LOX-1 se une a ox-LDL en los que induce la disfuncin
endotelial y se piensa que este receptor desempea un papel crtico en
el desarrollo de la aterosclerosis.LOX-1 de expresin es rpidamente
inducida en clulas endoteliales por ox-LDL, la angiotensina II (Ang II),
factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), y el esfuerzo cortante (Mehta et al
2006).

Peroxisoma proliferadores receptor activado

Peroxisoma activados por el proliferador receptores son lpidos de
deteccin de ligando de factores de transcripcin activados que estn
implicados en la homeostasis de la glucosa, metabolismo de lpidos, y
inflamatoria

1). PPAR -8, que se ubicuamente distribuido, ha recibido recientemente

mayor atencin al desarrollo de agonistas especficos.Est implicado en
el con trol del metabolismo de los lpidos y la homeostasis de la energa
(Grimaldi 2005).Ratones transgnicos que sobreexpresan PPAR -8 estn
protegidos contra la obesidad inducida por dieta a travs de un aumento
del catabolismo de cidos grasos (Wang et al 2003).Adems, la
administracin de agonista PPAR -8 a ratones alimentados con una dieta
alta en grasas redujo la resistencia a la insulina a travs de la oxidacin
mejorada de cidos grasos y disminucin del contenido de lpidos en el
msculo esqueltico (Tanaka et al 2003).En los macrfagos de ratones,
tanto de PPAR -8 - / - clulas y las clulas transgnicas que sobreexpresan
PPAR -8 tienen un perfil proinflamatorio (Lee et al 2003).Por otro lado, el
tratamiento de clulas de ratones de tipo salvaje con el agonista PPAR
-8, GW501516, inhibe la expresin de MCP-1 e IL-1 0 (Wang et al
2003).Se propuso entonces que PPAR -8 regula t l expresin de
citoquinas inflamatorias a travs de un interruptor, la liberacin de un
represor transcripcional.Cuando PPAR -8 no es activado por un ligando,
que secuestra el represor transcripcional, mientras que cuando es
activado por un ligando que permite la liberacin de la ssor repre para
producir una respuesta antiinflamatoria.El tratamiento de la obesidad
monos rhesus con el agonista PPAR -8, GW501516, aumento de HDL-C
mientras que se redujo considerablemente el nivel de insulina en
ayunas, triglicridos, y la proporcin de partculas LDL pequeas y
densas (Oliver et al 2001).Por lo tanto, en vista de los puntos
anteriormente mencionados, se ha planteado la hiptesis de que PPAR -8
agonistas podran tener un papel protector en el desarrollo de la
aterosclerosis.En ratones que carecen del receptor de LDL (LDLR - / -), un
estudio ha concluido que PPAR -8 agonista no redujo la formacin de
aterosclerosis, mientras que Graham et al (2005) demostraron una
reduccin dramtica de la aterosclerosis despus de la administracin
de agonista (Li et al 2004).Por lo tanto, nuevos estudios con agonistas
de PPAR -8 son necesarios con el fin de aclarar la funcin exacta de esta
va en la fisiopatologa de la aterosclerosis.

Los receptores tipo Toll

La sealizacin de TLR ha surgido recientemente como una de las vas
ms importantes que conducen a la activacin del sistema inmune
innato en la aterosclerosis (de Kleijn y Pasterkamp 2003).
Transformacin de LDL nativa de ox-LDL crea autoantgeno s que son
reconocidos por las clulas B para generar autoanticuerpos.Los
anticuerpos contra ox-LDL se encuentran en las lesiones aterosclerticas
y se unen a LDL circulante.
Sndrome metablico y LDL-ox
A la luz de los numerosos pro-inflamatorias actividades de ox-LDL, los
estudios clnicos han puesto de manifiesto su papel como pro-
aterognico e particl (Carmena et al 2004).De hecho, ox-LDL plasmtico
aumenta en pacientes con cardiopata coronaria, y varios componentes
del sndrome metablico independientemente predijo altos niveles de
LDL-ox (Holvoet 2004). Se observa a menudo que los pacientes con
sndrome metablico tienen un LDL-C dentro del rango normal (Despres
2001). Por lo tanto, pa ients t con sndrome metablico tienen una
mayor proporcin de partculas de LDL pequeas y densas, que son
altamente aterognica.Pequeas partculas de LDL penetran en la pared
arterial con ms facilidad que sus contrapartes boyante, y son ms
susceptibles a la oxidacin transformacin t ivo, al explicar al menos en
parte sus pro-aterognicas actividades (Tribble et al 1992; Bjornheden et
al 1996).En el Estudio de Qubec Cardiovascular, pequeo tamao de
las LDL predecan de forma independiente la tasa de enfermedad
coronaria. Mientras que el sndrome metablico est asociado con
modificaciones de partculas de LDL, que tambin afecta el nivel de HDL-
C y fenotipo. Noc e los efectos beneficiosos de HDL estn bien
documentados, la evidencia reciente apoya que el HDL tambin pueden
comportarse como partculas pro-inflamatorias (Navab et al 2005).En
una respuesta de fase aguda, HDL se convirti en pro-inflamatoria
mejorar LDL inducida por la migracin de monocitos, i n dicating que
algunas modificaciones de HDL producido y modific su
actividad.Modificacin de HDL fenotipo incluye una disminucin del nivel
de apo A1, mientras que las protenas tales como apo E, A1V apo, apo
AV se incrementan (Khovidhunkit et al 2004). Por otra parte, los cambios
e oxidativ de apo A1 podra explicar la disminucin de la capacidad de
modificacin apo A1 para fomentar el transporte inverso del colesterol y
su acumulacin en las lesiones aterosclerticas (Mackness et al 1997;
Zheng et al 2004).Los pacientes con enfermedad coronaria tienen una
mayor cantidad de l i pid contenido hidroperxidos en las HDL (Ansell et
al 2003).Adems, las HDL en el sndrome metablico tienen una
composicin alterada con un enriquecimiento ncleo de TG y un
agotamiento de ster de colesterol y se asocian con una disminucin de
antioxidante s propertie y un aumento sistmico de estrs oxidativo
(Hansel et al 2004). De hecho, se ha demostrado que la E-LDL pero no
CRP colocaliza con C5b-9 en las lesiones aterosclerticas (Torzewski et al
1998). Las citocinas
La inflamacin est asociada con la produccin de numerosas citoquinas
que influyen en el desarrollo de la aterosclerosis. Datos recientes han
puesto de relieve el hecho de que, adems de sus interacciones con las
clulas vasculares y las clulas inmunes, tambin estn implicadas las
citoquinas a travs de complejas interacciones con el metabolismo.TNF-
a es un verdadero factor pleiotrpica que es producida por los
macrfagos activados, clulas NK, clulas vasculares de msculo liso,
fibroblastos y adipocitos (Goetz et al 2004).Recientes estudios en
roedores han vinculado TNF-a nivel sistmico o con besity y resistencia a
la insulina.En los seres humanos TNF-a concentraciones plasmticas son
muy bajos y slo se encontraron para correlacionan dbilmente con la
obesidad y la resistencia a insulina (Staiger y Haring 2005). IL-6
circulante niveles estn aumentados en pacientes con aterosclerosis,
obesidad, diabetes tipo 2 y el sndrome metablico (Yudkin et al 0
200).Esta citoquina se produce y libera por numerosas clulas
incluyendo entre otros: los monocitos / macrfagos, clulas T, clulas
endoteliales, y los adipocitos (Van Snick 1990). Adems de sus
metablicos dades ACTI, la leptina se ha demostrado que desempean
un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis.En efecto, los
ratones deficientes en leptina (ob / ob) que presentan una obesidad
mrbida aparicin temprana, son notablemente resistentes contra la
aterosclerosis inducida por la dieta, mientras que un dministracin
exgena de leptina promueve la proliferacin neointimal arterial
(Schafer et al 2004).Actualmente est bien establecido que la
deficiencia de leptina se asocia en ratones y seres humanos con un
estado de inmunodeficiencia que se caracteriza por un bajo recuento de
clulas T, atrofia del timo, y una alteracin de la hipersensibilidad de
tipo retardado (DTH) (Chandra 1980).Recientemente, nuevos
conocimientos sobre las acciones inmunolgicas de la leptina han
surgido de los estudios que demuestran que los receptores de leptina
estaban presentes en las clulas inmunes tales como monocitos /
macrfagos, clulas T y clulas NK (Peelman et al 2004).Se ha
demostrado que la leptina induce la expresin de IFN-y, IL-6 y TNF-a en
monocitos / macrfagos, mientras que induce en las clulas T hacia un
interruptor de Th-1 citoquinas (IL-2, IFN-y, TNF -a, IL-18), lo que indica
que la leptina es claramente un importante regulador inmune (Lord et al
1998; Zarkesh-Esfahani et al 2001).
En ratones, la expresin de resistina es en arrugado en obesidad
inducida por dieta, as como en modelos genticos de obesidad (Steppan
et al 2001).La asociacin entre la obesidad, la resistina y la resistencia a
la insulina no es un hallazgo constante en la literatura (Way et al 2001).
Curiosamente, la expresin de resistina es reprimida por PPAR-y
activacin a travs de una unin directa del factor de transcripcin a la
omoter resistina pr (Patel et al 2003).
En efecto, informes recientes han st r Essed el papel de la adiponectina
en modular la produccin de citoquinas inmune hacia un tipo de perfil de
respuesta Th2, lo cual tiene un efecto protector contra el desarrollo de la
aterosclerosis (Wolf et al 2004).En macrfagos aislados, la adiponectina
disminuye IFN-y mientras que aument la produccin de IL-10 y el
inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 (TIMP-1) (Kumada et al
2004).Por otra parte, en las clulas endoteliales, la adiponectina
disminuye la expresin de VCAM-1 y NF-KB, una transcripcin mayor
factor de regulacin de la expresin de citoquinas (Ouchi et al 2000).Por
lo tanto, la adiponectina es una protena de mltiples facetas grasa
producida con importantes funciones reguladoras reducir la inflamacin
y p rotecting vasos sanguneos contra lesiones y el desarrollo de la
aterosclerosis.
En los pacientes con el sndrome metablico, el tratamiento con
rosuvastatina durante 12 semanas disminuy el LDL-C por 48%,
mientras que el HDL-C se increment en 10%, lo que indica que las
estatinas y rosuvastatina particularmente eficaz es un agente
modificador de los lpidos en esta poblacin de alto riesgo (S talenhoef
et al 2005).A pesar de que las estatinas son principalmente conocidos
por reducir los niveles de LDL-C, estudios recientes han puesto de
relieve su papel pleiotrpico incluyendo una actividad