Abstrak

Penyakit kardiovaskular yang dihasilkan dari akumulasi zat besi masih

merupakan penyebab utama kematian pada pasien dengan thalassemia mayor
(TM). Voltage-gated calcium-channel blokade mencegah besi masuk ke sel
otot jantung dan dapat memberikan pengobatan adjuvant untuk khelasi,
mengurangi penyerapan zat besi miokard. Kami mengevaluasi apakah
penambahan amlodipine untuk chelation strategi akan mengurangi kelebihan zat
besi miokard pada pasien TM dibandingkan dengan plasebo.

Dalam multicenter, acak, terkontrol plasebo double-blind, 62 pasien dialokasikan

untuk menerima oral amlodipine 5 mg / hari atau plasebo selain saat mereka
chelation rejimen. Hasil utama adalah perubahan konsentrasi besi miokard (MIC)
ditentukan oleh pencitraan resonansi magnetik pada 12 bulan, dengan pasien
dikelompokkan ke dalam pengurangan atau pencegahan kelompok sesuai
dengan T2 awal mereka * di bawah atau di atas normal ambang manusia dari 35
ms (MIC, 0,59 mg / g berat kering).

Pada 12 bulan, pasien di Kelompok reduksi menerima amlodipine (n= 15)

mengalami penurunan yang signifikan dalam MIC dibandingkan
dengan pasien yang menerima plasebo (n = 15) dengan rata-rata 20,26 mg / g
(95% confidence
Interval, 21,02-20,01) vs 0,01 mg / g (95% confidence interval, 20,13-,23), P 5
0,02. Tidak ada perubahan signifikan yang diamati dalam
kelompok pencegahan (pengobatan-efek interaksi dengan P 5 0,005). Temuan
yang sama diamati dalam subkelompok pasien dengan
T2 * <20 ms. pengobatan amlodipine tidak menyebabkan efek samping yang
serius. Dengan demikian, pada pasien TM dengan Siderosis jantung, amlodipine
combinedwithchelationtherapyreducedcardiacironmoreeffectivelythanchelationth
erapyalone.Becausethisconclusionisbasedon
analisis subkelompok, perlu dikonfirmasi dalam uji klinis ad hoc. percobaan ini
telah didaftarkan di www.clinicaltrials.gov pengenal sebagai
# NCT01395199. (Darah 2016; 128 (12):. 1555-1561)

Introduction

Kelebihan zat besi miokard mempengaruhi hingga 50% dari pasien dengan
thalassemia utama (TM) di banyak bagian world. Meskipun
signifikanpengurangan tingkat kematian karena diagnosis dini dan ditingkatkan
pengobatan khelasi, besi kardiomiopati masih bertanggung jawab untuk tinggi
proporsi kematian dan rawat inap dari aritmia dan hati
kegagalan, terutama pada pasien dengan konsentrasi besi miokard tinggi
(MIC) .3,4 penilaian noninvasif dari MIC dengan resonansi magnetik
imaging (MRI) dan awal, khelasi lebih intensif untuk mengurangi kadar zat besi
dalam hati telah menjadi tujuan themain ofmost uji coba baru-baru ini dalam
penyakit ini,
dengan pengurangan yang sesuai dalam kejadian events.5-8 klinis
Meskipun kemajuan ini, pilihan saat ini untuk pengobatan miokard
kelebihan zat besi dibatasi untuk sejumlah strategi khelasi,
dengan kendala penting dari kebutuhan dosis tinggi, seiring
efek samping, akses heterogen di seluruh dunia yang dihasilkan dari
biaya yang relatif tinggi, atau availability.9 pasar yang terbatas
Setelah besi diambil oleh kardiomiosit, penghapusan dari dalam
sel-sel ini adalah slow.Myocardial clearancemay waktu beberapa tahun untuk
terjadi
bahkan dengan chelation sangat intensif karena mekanisme khusus
penanganan besi dalam Percobaan heart.10,11 pada tikus menyarankan
kemungkinan mencegah penyerapan zat besi oleh kardiomiosit melalui
tegangan-gated calcium-channel Amlodipine blockade.12-15 adalah murah,
banyak tersedia calcium channel blocker dengan terkenal
profil keamanan pada orang dewasa dan anak-anak, dan kecil, open-label
pertama
Penelitian pada manusia menunjukkan berkurangnya penggunaan MIC seperti
yang diukur oleh MRI
di TM patients.16 Dalam uji coba secara acak ini, kami berusaha untuk
mempelajari apakah
penggunaan oralamlodipine selain rejimen khelasi besi standar
pada pasien dengan TM dapat mengurangi MIC setelah 1 tahun pengobatan.

Method

Study design and participants

Penelitian ini dirancang sebagai multisenter, acak, terkontrol plasebo,

double-blind trial dengan tingkat alokasi 1: 1. Peserta dengan TM yang
termasuk jika mereka 6 tahun atau lebih tua dan telah menerima transfusi darah
secara teratur selama minimal 2 tahun (Total seumur hidup transfusi sel darah
merah di atas
20 unit). Kriteria eksklusi yang dijadwalkan atau sudah diperkirakan perubahan
Strategi chelation dalam 12 bulan ke depan (khusus, perubahan chelator
obat atau perubahan frommonotherapy untuk terapi kombinasi, misalnya); maju
gagal jantung klinis atau fraksi ejeksi di bawah 35%; dan kontraindikasi resmi
untuk menjalani pemeriksaan MRI. Komite etika lokal menyetujui
studi, dan semua peserta (atau wali hukumnya) memberikan persetujuan
tertulis.
Semua penulis memiliki akses ke data percobaan klinis primer.

Randomization and masking

Pengacakan dilakukan dengan menggunakan daftar yang dihasilkan komputer

yang telah ditetapkan
tanpa pembatasan spesifik blok, yang disimpan oleh apotek
bertanggung jawab untuk pembuatan pil untuk studi (Formula & Cia, Campinas,
Brazil). Alokasi pasien dan distribusi pil dilakukan oleh pusat
apotek, dengan obat / plasebo yang dikirim langsung ke pasien di
tablet dengan penampilan yang identik. Kepatuhan diperiksa bulanan selama
kunjungan rawat jalan / transfusi serta melalui kontak telepon oleh
studi teknisi. Penyembunyian jenis intervensi disimpan selama
Seluruh studi untuk pasien dan petugas kesehatan yang terlibat dalam diagnosis,
pemeriksaan
interpretasi, dan pengobatan.

Procedures

Pasien diundang untuk berpartisipasi selama janji rawat jalan rutin mereka
di 6 pusat hematologi di Brasil. Setelah dipilih, darah vena perifer
sampleswere dikumpulkan untuk kimia dan hematologi analisis dan anMRI
pemindaian
dilakukan jika pasien tidak mengalami pemeriksaan dalam waktu 30 hari
sebelum pendaftaran di persidangan. scan MRI diperoleh menurut spesifik
protokol untuk menentukan hati dan miokard T2 * serta ventrikel kiri
parameter dalam 1,5 T scanner berikut teknik standar (rincian
protokol MRI dijelaskan dalam data tambahan, tersedia di Darah
situs web) .17 Pasien dikelompokkan berdasarkan nilai-nilai MIC awal mereka:
mereka
ditempatkan pada kelompok pengurangan jika baselineMICwas awalnya di atas
normal
berarti ambang batas manusia untuk konsentrasi besi (MIC .0.59 mg / g berat
kering atau
T2 *, 35 ms) 18,19 atau kelompok pencegahan jika MIC di bawah nilai-nilai di
dasar (MIC # 0,59 mg / g atau T2 * $ 35 ms). Setelah menjalani MRI scan,
pasien dalam setiap kelompok secara acak menerima baik lisan plasebo atau
amlodipine (5 mg / hari untuk pasien dengan berat lebih dari 30 kg atau 2,5 mg /
hari untuk
patientsweighing 30 kg dan kurang). Selama studi, amlodipine / dosis plasebo
bisa diturunkan jika pasien mengeluhkan efek samping yang umum
diharapkan dengan penggunaan calcium channel blockers. Perubahan chelation
Terapi diizinkan selama masa tindak lanjut pada kebijaksanaan dokter utama ini,
terutama dalam kasus-kasus ketika pasien memiliki tingkat yang berpotensi
berbahaya MIC atau
konsentrasi besi hati (LIC). Setelah 12 bulan, semua pasien mengulangi MRI
memindai dengan parameter yang sama seperti pemeriksaan awal. Pada 6
bulan, sebuah
Pemeriksaan MRI tambahan juga dilakukan di subkelompok pasien yang
hidup secara geografis dekat dengan 1 pusat MRI. Sebuah laboratorium inti
pusat
tersembunyi untuk alokasi pengobatan dan identitas pasien dilakukan
interpretasi dari semua scan MRI menggunakan workstation khusus (Lingkaran
Kardiovaskular Imaging, Calgary, Kanada; Rincian dalam data tambahan).
MICand LIC valueswere berasal frommyocardium dan T2 hati *, masing-masing,
menurut data yang diterbitkan sebelumnya reports.20,21 AllMRI yang tersedia
untuk
dokter utama selama penelitian.

Outcomes

Hasil utama dari penelitian ini adalah perubahan MIC pada 12 bulan dari
dasar di kedua lengan (plasebo dan amlodipine) seperti yang didefinisikan oleh
T2 * nilai, dengan
perbandingan efek dari pengobatan antara 2 subkelompok berdasarkan
subkelompok-pengobatan pengaruh interaksi. Hasil ini diubah untuk
mengevaluasi
perubahan MIC bukan T2 * nilai setelah publikasi korelasi
kurva antara * T2 miokard dan MIC selama persidangan karena
mereka menunjukkan korelasi nonlinear antara parameter ini dengan lebih
penggunaan klinis yang tepat untuk MIC.20 Penggunaan MIC memungkinkan
untuk lebih langsung
penilaian terhadap perubahan linear dalam konsentrasi besi hati, sebagaimana
telah
digunakan di hati dalam uji sebelumnya menggunakan LIC sebagai hasil utama
dan tidak hati
T2 * .5,6,8 Secondary perubahan outcomeswere inMIC di 6 bulan, perubahan LIC
di
12 bulan, serum ferritin, fraksi ejeksi ventrikel kiri, dan kejadian
efek samping pada 6 dan 12 bulan.

Statistical analysis

Ukuran sampel ditentukan berdasarkan sebelumnya studi percontohan data yang

menunjukkan 27%
reduksi besi inmyocardial pada pasien treatedwith amlodipine.16For apower dari
80% dan kesalahan dari 0,05 untuk mendeteksi perbedaan serupa di hasil primer
antara kelompok dengan asumsi drop-out tingkat 30%, jumlah total pasien untuk
tobe62forafinalnumber enrollmentwascalculated dari 43 pasien yang akan
dianalisis
(LULUS 11, Kaysville, UT). Perbedaannya diharapkan digunakan dalam
perhitungan daya
didasarkan pada pasien dengan besi miokard awalnya tinggi karena pasien
dengan
MIC dasar yang normal tidak menunjukkan perubahan tindak lanjut yang
signifikan dalam sebelumnya
studies.22 Kami mengakui bahwa ini mungkin membatasi kemungkinan
interpretasi kami
Temuan dari underpowering analisis subkelompok.
Semua data dianalisis pada niat untuk mengobati dasar dengan signifikansi 2-
tailed
tingkat 5% (MedCalc statistik Software, versi 15.8, Ostend,
Belgium). perbedaan dasar antara kelompok dibandingkan dengan
menggunakan Student
uji t, uji x2 dengan uji Fisher untuk proporsi dan Mann-Whitney dalam kasus
variabel nonparametrik (khusus, ferritin serum, miokard T2 *, MIC,
dan LIC). Perubahan masing di MIC, LIC, dan serum ferritin tidak
terdistribusi normal dan dibandingkan dengan menggunakan uji Wilcoxon.
Subgroup-
pengaruh interaksi perlakuan dianalisis menggunakan analisis 2-arah varians
termasuk kelompok pengobatan dan klasifikasi subkelompok sebagai factors.23
independen

Results

Tujuh puluh tujuh pasien diskrining untuk diadili dan 62 pasien

acak fromOctober 1, 2011, sampai 10 Februari, 2014 (Gambar 1) .suatu
Alasan utama untuk pengecualian selama skrining yang prediksi
perubahan terapi khelasi dalam 12months dan pasien berikutnya menurun ke
ikut. Di lengan amlodipine, 1 patientwas dikecualikan fromanalysis
dari kurangnya tindak upMRI scan; pada kelompok plasebo, 1 pasien adalah
hilang untuk menindaklanjuti dan 1 pasien dikeluarkan karena peninjauan
diagnosis awal dari TM ke hemoglobulin S / b talasemia.
Karakteristik dasar dari semua pasien dan dalam setiap pengobatan
lengan ditunjukkan pada Tabel 1. Perbedaan dasar ada yang signifikan yang
diamati antara amlodipine dan plasebo lengan. karakteristik dasar
dari pasien dikelompokkan ke dalam pengurangan dan pencegahan kelompok
disajikan dalam suplemen Tabel 1, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan
di kelompok pengobatan di sub-kelompok baik. Jantung kelebihan zat besi
didefinisikan oleh T2 *, 35 ms (MIC.0.59 mg / g) diamati pada 50% dari
yang amlodipine lengan dan 52% dari kelompok plasebo, dengan 27% dari
pasien di bekas lengan dengan T2 *, 20 ms (MIC .1.16 mg / g) vs
14% di kedua (P 5 0,33). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam MIC awal
ditemukan pada kelompok pengurangan antara pasien yang dialokasikan untuk
amlodipine atau plasebo pengobatan, dengan median 1,31 mg / g (kisaran,
0,64-12,81) vs 0,77 mg / g (kisaran, 0,61-4,34), masing-masing (P5.17).
Ada 1 outlier pada kelompok amlodipine yang removal membawa
median dalam kelompok ini menjadi 1,08 mg / g (kisaran, 0,64-4,26). karena semua
Hasil statistik lainnya adalah serupa setelah eksklusi outlier ini, kami
memilih untuk melakukan analisis sementara menjaga semua pasien.
asupan zat besi selama 12 bulan masa tindak lanjut adalah serupa di
kedua lengan, dengan 173 6 57 mg / kg per tahun di amlodipine lengan vs
177.656 mg / kg per tahun pada kelompok plasebo (P5.82). Tidak ada yang signifikan
perbedaan yang diamati pada modifikasi dalam terapi khelasi
antara 2 lengan (P 5 0,31): dosis chelator yang meningkat oleh
dokter utama di 30% dari pasien dalam kelompok amlodipine dan di
24% pada kelompok plasebo, dan dosis yang menurun di 27% dan 14%
pasien, masing-masing, dengan deskripsi lengkap dari baseline dan
rejimen khelasi 12 bulan disajikan dalam suplemen Tabel 2.
Antara-subjek efek pengobatan analisis memberikan bukti kuat
dari interaksi antara efek pengobatan dan dasar
MIC dan menunjukkan bahwa efek dari pengobatan berbeda tergantung
pada MIC awal (P 5 0,005 untuk interaksi; tambahan Gambar 1).

Akibatnya, efek dari amlodipine dievaluasi secara terpisah di masing-masing

subkelompok dan efek tidak sekuat-kuatnya di kohort thewhole. individu pasien
perubahan untuk semua mata pelajaran disajikan pada Gambar tambahan 2.
Pasien
diperlakukan dengan amlodipine pada kelompok pengurangan menunjukkan
signifikan
penurunan MIC pada 12 bulan (hasil utama penelitian) dibandingkan
dengan pasien yang diobati dengan plasebo setelah 12 bulan pengobatan
(Gambar 2). MIC di lengan amlodipine secara signifikan berkurang dari
dasar dari 1,31 mg / g (kisaran, 0,64-12,81) untuk 1,05 mg / g (kisaran,
0,48-10,81), P 5 0,02. MIC tidak berubah secara signifikan pada pasien
menerima plasebo, pergi dari 0,77 mg / g (kisaran, 0,61-4,34) di
dasar menjadi 0,75 (kisaran, 0,49-4,59) pada 12 bulan (P5.76). Disana ada
perbedaan yang signifikan dalam perubahan median di MIC pada pasien
menerima amlodipine dibandingkan dengan plasebo (median, 20,26 mg / g
[95% confidence interval [CI], 21,02-20,01] vs 0,01 mg / g
[95% CI, 20,13-,23], P 5 0,02; Tabel 2). Persentase median
berubah dalam amlodipine armwas221.3% (95% CI, 231,9 to21.33)
vs 12,2% (95% CI, 215,5-8,5) pada kelompok plasebo (P 5,06). Pada suatu
Pasien-by-pasien evaluasi, MICincreased di 8 pasien (53%) di
kelompok plasebo setelah 12 bulan dibandingkan dengan 3 pasien (20%) yang
menerima amlodipine (risiko relatif, 0,38 [95% CI, 0,13-1,15], P5.09).
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pengobatan di
jumlah pasien yang mengalami penurunan atau dipertahankan chelator mereka
dosis: 9 (60%) di amlodipine yang armand 11 (73%) pada kelompok plasebo.

Sebuah analisis subkelompok termasuk hanya pasien yang dengan

T2 *, 20 ms (MIC .1.16 mg / g) pada awal menunjukkan bahwa pasien
diperlakukan dengan amlodipine memiliki perubahan median signifikan di MIC
(20,92 mg / g: 95% CI, 21,43 to20.53 vs 0,28 mg / g; 95% CI, 20,13
0,39 pada kelompok plasebo, P5.02). Perubahan persen di subkelompok ini
was226.8% (95% CI, 241,2 to216.6) setelah 12 bulan dari amlodipine
vs 17,5% (95% CI, 28,9% untuk 23,0%) dengan plasebo, P 5 0,04. dipasangkan
nilai-nilai MIC individu pada awal dan pada 12 bulan dikelompokkan berdasarkan
kejadian kardiovaskular risk4 dari pasien dalam subkelompok ini ditunjukkan
pada Gambar 3. Tidak ada pasien di amlodipine yang armwith sebuah T2 awal *,
20ms
ditampilkan peningkatan inMIC setelah 12months.
Pada kelompok pencegahan, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati
antara amlodipine dan plasebo lengan, dengan perubahan MIC di
mantan of10.04 mg / g (95% CI, 0-0,06) and20.01 mg / g (95% CI,
20,07-,03) di kedua, P 5 0,07. MIC awal rata-rata dari
0,54 mg / g pergi ke 0,55 mg / g (kisaran, 0,42-0,71 mg / g) dengan amlodipine
dan from0.55mg / gto0.52mg / g (kisaran, 0.44-0.68mg / g) withplacebo.
Tidak ada pasien dirawat di lengan baik dalam kelompok pencegahan
mengembangkan
T2 *, 20 ms (MIC .1.16 mg / g), sedangkan 2/14 (14%) di plasebo
kelompok dan 3/15 (20%) pada kelompok amlodipine selesai studi dengan
a T2 *, 35 ms (MIC .0.59 mg / g). dosis chelator meningkat pada 3
pasien dalam setiap kelompok dan menurun pada 3 pasien yang memakai
amlodipine.
Meskipun perubahan MICwith amlodipine pada kelompok pengurangan, tidak ada
perubahan signifikan dalam fraksi ejeksi diamati pada pasien ini
dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (Tabel 2). mutlak dan
perubahan relatif dalam LICwere tidak signifikan dalam salah satu kelompok
penelitian. Di
kelompok pengurangan, di mana pasien secara signifikan mengurangi MIC, tidak
ada
perbedaan yang signifikan dalam LIC akhir terlihat pada 12 bulan (11,7 [95%
CI, 5,5-22,7] untuk amlodipine vs 13,1 [95% CI, 4,9-22,5] untuk plasebo,
P 5 0,98). Tidak ada perubahan signifikan dalam nilai-nilai feritin serum
seluruh kelompok pada akhir penelitian.
Pada 6 bulan, subkelompok pasien underwentMRI scan untuk menilai
MIC dan LIC. Meskipun tidak mencapai signifikansi statistik,
lengan amlodipine-diperlakukan pada kelompok pengurangan menunjukkan
perubahan
MIC bila dibandingkan dengan kelompok plasebo pada titik waktu ini (20,18
vs 20,06 mg / g, masing-masing, P 5 0,16). Pada pasien dengan MIC .1.16
mg / g (n 5 7), MIC median pada 6 bulan secara signifikan lebih rendah
dibandingkan
nilai-nilai dasar (2,1 mg / g vs 2,6 mg / g, median perbedaan 20.76
[95% CI, 21,14-,31] mg / g, P 5 0,047) pada pasien yang menerima
amlodipine, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam MIC di plasebo
lengan. Tidak ada perubahan signifikan yang diamati di fraksi ejeksi, LIC,
atau serum ferritin pada titik waktu ini.
Tidak ada pasien meninggal atau dirawat karena komplikasi kardiovaskular
selama persidangan. Empat efek samping ringan dilaporkan di
yang amlodipine lengan vs tidak ada pada kelompok plasebo (13% vs 0%, P 5
0,11;
tambahan Tabel 3). Tiga pasien (10%) di armhad amlodipine
Dosis awal mereka dari 5 mg / hari dikurangi menjadi 2,5 mg / hari karena ringan
pergelangan kaki edema (2 pasien) dan pusing (1 pasien). Semua peristiwa
mereda
dengan pengurangan dosis. Satu pasien mengembangkan alergi kulit ringan
Reaksi dan berhenti obat setelah 15 hari penggunaan sambil terus
di study.No kasus yang signifikan dari hipotensi atau bradikardi
terjadi di salah satu dari kelompok selama masa tindak lanjut.
Discussion

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa amlodipine oral mengurangi miokard

kelebihan zat besi ketika ditambahkan ke standar khelasi zat besi pada pasien
TM dengan Siderosis miokard, tunduk pada beberapa keterbatasan statistik.
Amlodipine telah digunakan sebagai agen antihipertensi selama beberapa
dekade pada orang dewasa dan anak-anak dengan profil keamanan yang
terkenal,
biaya rendah, dan ketersediaan lebar globally.24,25 ini menunjukkan bahwa
kami
Temuan bisa diterapkan secara luas bahkan di lokasi dengan lebih
sumber daya yang terbatas atau pengalaman, di mana proporsi yang lebih tinggi
dari pasien
Siderosis withmyocardial secara geografis situated.2 Karena pasien
dimasukkan dalam sidang ini terjadi di beberapa situs dan dengan sedikit
membatasi
inklusi atau pengecualian kriteria, kami percaya bahwa temuan kami bisa
umum untuk sebagian besar pasien dengan TM.
Wefound bahwa amlodipine menurunkan kadar besi miokard tetapi tidak
tidak mempengaruhi penyimpanan besi di ferritin hati atau serum, yang
kompatibel
dengan mekanisme yang blok narkoba besi uptake.26 Sebagian besar hati dan
serum besi ferritin-terikat tidak tergantung pada aktif
serapan oleh saluran tegangan-gated, sehingga menghalangi kalsium saluran
adalah
tidak diharapkan mempengaruhi hati atau feritin-terikat kinetika besi. Satu
aspek penting dari obat ini adalah bahwa karena paruh panjang dari
sekitar 50 jam, pada kondisi mapan ada relatif kecil
variasi konsentrasi plasma antara doses.27 Oleh karena itu,
farmakokinetika amlodipinemakes cocok untuk tunggal dosis setiap
waktu hari, memungkinkan untuk blokade terus menerus saluran dan dengan
demikian
mungkin pencegahan masuk besi plasma labil dalam sel setiap saat.
Meskipun kami tidak secara khusus mengevaluasi ekskresi besi, blokade
saluran kalsium tampaknya meningkatkan transportasi zat besi dalam
ginjal dengan memperpanjang aktivitas logam divalen transporter-1
saluran dan akan mendukung penggunaan amlodipine terutama dengan lebih
lama
ikuti-ups.15 Meskipun mekanisme ini ekskresi besi diakui,
themajority besi selalu excretedwill secara substansial berasal
oleh chelation. Perubahan yang diperbolehkan dalam strategi chelation selama
persidangan juga mungkin telah mempengaruhi perbedaan diamati pada besi
konsentrasi di masing-masing organ dipelajari. Namun, tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam strategi chelator di awal
belajar atau dalam proporsi pasien mengubah chelators di lengan masing-
masing
selama masa tindak lanjut. SupplementalTable 2 menunjukkan thatmost
perubahan
diamati dari penyesuaian dosis kecil obat saat ini dan tidak
perubahan substansial termasuk switching obat atau kombinasi vs
modifikasi monoterapi. Jika bias memang terjadi, mereka akan
juga mendukung pengobatan dengan amlodipine, mengingat lebih sedikit pasien
di
kelompok pengobatan dari kelompok pengurangan berakhir studi menerima
terapi kombinasi vs kelompok plasebo, meskipun perbaikan
MIC hanya di bekas. Sebuah analisis terpisah per chelator besi
Jenis juga akan sangat menarik, tapi kami pikir ini tidak akan
layak dalam penelitian ini karena ukuran sampel yang diakui.
Pengurangan 21,3% inMICobserved zat besi awal patientswith
konsentrasi di atas nilai rata-rata yang normal merupakan penurunan
20.26 mg / g zat besi miokard dalam 1 tahun dan menegaskan temuan
dari percobaan pilot manusia sebelumnya yang menunjukkan peningkatan dari
30% di
T2 jantung * 0,16 Hasil ini juga sejalan dengan data eksperimen
yang menunjukkan bahwa tegangan-gated calcium-channel blokade
tampaknya sangat efektif dalam hati, mengurangi 45% dari besi
serapan di cells.13 miokard tikus Pada pasien withmore signifikan
Siderosis miokard menggunakan cutoff lebih umum klinis untuk
miokard kelebihan zat besi (T2 *, 20 ms, MIC .1.16 mg / g), ini
Penurunan itu 20,92 mg / g, penurunan lebih besar dari diamati sebelumnya
pada pasien dengan tingkat initialMIC sebanding diperlakukan secara eksklusif
dengan
chelators besi, di antaranya perubahan yang telah dilaporkan dalam kisaran
20,26-20,89 mg / g.22,28,29 Menariknya, pengurangan sebanding dalam
MIC setelah 1 tahun pengobatan hanya telah ditunjukkan dengan baik highdose
Kombinasi terapi khelasi besi atau intravena, terus menerus
deferoxamine.7,10,29,30 Pada pasien dengan T2 miokard dasar *
, 20 ms yang menerima amlodipine, meskipun penurunan significantMIC
diamati, hanya 25% dari pasien menerima terapi kombinasi (vs 50%
pada kelompok plasebo) dan tidak menerima pengobatan intravena, lagi
menunjukkan kurangnya bias dalam khelasi yang rejimen mengganggu
hasil. Temuan pada kelompok ini, meskipun jumlah terbatas
pasien, memperkuat hasil yang ditemukan pada kelompok pengurangan yang
lebih besar.

Keterbatasan sidang ini mencakup periode observasi singkat dan

jumlah yang relatif kecil pasien termasuk untuk menilai apakah
Selain dari amlodipine lisan dapat menurunkan kejadian kardiovaskular
Peristiwa pada populasi ini. Meskipun perhitungan ukuran sampel kami
berdasarkan studi eksperimental dan pilot sebelumnya, bahwa stratifikasi adalah
dilakukan setelah pengacakan, tidak ada blok pengacakan dilakukan, dan
setiap subgroupwas dianalisis secara terpisah mungkin telah menyebabkan
underpowering
dan kemungkinan pembaur. ketidaksempurnaan desain ini harus menjadi
diperhitungkan ketika menganalisis hasil kami, meskipun kami mencoba untuk
menghindari keterbatasan ini dengan menunjukkan perlakuan-efek
interaksi dan melakukan pengobatan statistik yang memadai untuk data
meskipun angka berkurang. Sebelumnya studi terkontrol acak
di daerah ini relatif fewand jumlah pasien dalam studi ini
adalah di accordancewith ukuran sampel kami juga. Namun demikian, kami
percaya
bahwa hasil, disajikan bersama dengan studi sebelumnya, allowus untuk
mencapai
kesimpulan mengenai manfaat amlodipine.
Salah satu keterbatasan klinis yang penting yang mungkin telah dipengaruhi
oleh
Ukuran sampel dikurangi adalah pengamatan bahwa amlodipine tidak
meningkatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri bahkan pada kelompok pengurangan.
Prevalensi relatif rendah dikurangi fraksi ejeksi atau berat
Siderosis miokard pada pendaftaran sidang, membatasi kekuatan
studi untuk menilai hasil ini, mungkin telah menyebabkan kurangnya
peningkatan karena pasien sudah mulai sidang dengan relatif
nilai fraksi ejeksi tinggi dengan rentang kecil untuk perbaikan.
Meskipun begitu, studi sebelumnya memiliki establishedMIC sebagai kuat dan
pengganti konsisten untuk hasil klinis dengan pengurangan bahkan kecil
MIC terkait dengan peningkatan klinis outcomes.31 uji Future
dengan pasien, sebaiknya dengan tingkat yang lebih tinggi dari kelebihan
miokard
atau bahkan dengan gagal jantung didirikan, mungkin membantu menunjukkan
apakah
amlodipine juga dapat meningkatkan fungsi ventrikel global. pasien
yang mungkin manfaat lebih dari terapi ini persis termasuk dalam hal ini
kelompok, seperti yang disarankan oleh hasil kami dalam kelompok dengan T2 *,
20 ms
(MIC .1.16 mg / g).
Dalam kelompok pencegahan, meskipun tidak ada perubahan di MIC di
pasien ini, data kami tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa
diperpanjang penggunaan
amlodipine mungkin mencegah akumulasi besi miokard dengan
periode observasi lagi. Meskipun T2 * 20 ms secara tradisional
telah digunakan sebagai cutoff klinis untuk relatif normal, dalam praktek
rata yang normal 1,5 nilai T T2 * dalam hati dianggap 35 ms
(Sesuai dengan AMIC 0,59 mg / g) .18,19 kami alasan untuk memilih
35 ms sebagai cutoff stratifikasi dalam penelitian ini didasarkan pada yang
normal ini
tingkat manusia dan nilai-nilai rata-rata untuk seluruh kelompok pasien ini
dari 34,1 ms (95% CI, 30,9-36,4 ms). Dalam kesepakatan dengan itu, baru-baru
ini
Penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan T2 ternyata normal * dari 20 ms
untuk
35 ms bisa presentwith nilai T1 rendah miokard asli, yang
terkait dengan deposito besi yang lebih tinggi di miokardium, sementara tidak
ada
Pasien dengan T2 sebuah * 0,35 ms memiliki T1 numbers.32 normal Oleh karena
itu,
meskipun masih akan ada perbaikan yang diharapkan dari 20 ms untuk
35 ms karena deposisi besi yang abnormal tampaknya hadir, tidak ada
kenaikan lebih lanjut dalam T2 * harus diantisipasi setelah nilai-nilai tersebut
mencapai-saat konsentrasi zat besi yang sangat dekat dengan normal
ambang batas dan faktor-faktor lain mengganggu T2 * waktu relaksasi.
mencegah
peningkatan MIC pada pasien dengan ini awalnya biasa
nilai pasti akan diinginkan, dan studi masa depan dengan menggunakan
amlodipine di lagi tindak lanjut mungkin mengatasi hipotesis itu.
Akhirnya, studi masa depan juga dapat membantu menyelidiki apakah
amlodipine
dapat mencegah kelebihan zat besi atau membantu penghapusan besi di organ
endokrin
yang juga menyerap zat besi melalui saluran tegangan-gated, khususnya
mengingat hubungan dekat dari Siderosis jantung dengan endokrin
komplikasi dan korelasi pankreas dan MICs.11,33

Kesimpulannya, penggunaan amlodipine lisan selain standar

terapi khelasi dapat mengurangi zat besi miokard lebih efektif
dari besi chelation saja pada pasien dengan TM dan miokard
Siderosis, dan mungkin berguna pada pasien dengan T2 jantung * bawah
35 ms.

Acknowledgments

Penulis sangat berterima kasih atas bantuan dari ABRASTA (Brasil

Thalassemia Association) untuk membantu dengan komunikasi pasien dan
mendukung dan mengakui pekerjaan perawat Suzamar Braga Cabral di
perakitan bagian dari database klinis untuk penelitian.
Penelitian ini didukung oleh lembaga pendanaan pemerintah
Fundacao de Amparo sebuah Pesquisa do Estado de Sao Paulo dan
Beasiswa Sultan Bin Khalifa Translational Research.