USIA, JENIS KELAMIN DAN RIWAYAT KELUARGA

PENYAKIT JANTUNG KORONER SEBAGAI

FAKTOR PREDIKTOR TERJADINYA
MAJOR ADVERSE CARDIAC EVENTS
PADA PASIEN SINDROM KORONER AKUT

Laporan Penelitian ini ditulis sebagai salah satu syarat untuk

memperoleh gelar SARJANA KEDOKTERAN

OLEH :

SISKA HESTU WAHYUNI

1111103000018

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH

JAKARTA

1435 H / 2014 M
 Kata Pengantar

Alhamdulillah, dengan mengucapkan syukur atas kehadirat Allah SWT, atas

rahmat dan hidayah-Nya akhirnya penulis dapat menyelesaikan dan menyusun
skripsi ini dengan judul Usia, Jenis Kelamin Dan Riwayat Keluarga Penyakit
Jantung Koroner Sebagai Faktor Prediktor Terjadinya Major Adverse Cardiac
Events Pada Pasien Sindrom Koroner Akut.

Dalam menyusun skripsi ini, penulis tidak akan melupakan jasa-jasa dari
berbagai pihak yang telah bersedia meluangkan waktunya untuk memberikan
petunjuk, bimbingan, nasihat-nasihat serta semangat yang sangat berguna bagi
penulis. Sehubungan dengan itu, penulis menyampaikan ucapan terimakasih
kepada :

1. Prof. DR. (hc). Dr. M.K. Tadjudin, SpAnd selaku Dekan Fakultas Kedokteran
dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
2. dr. Witri Ardini, M.Gizi, SpGK selaku Ketua Program Studi Pendidikan
Dokter
3. dr. Femmy Nurul Akbar, SpPD-KGEH selaku pembimbing pertama, yang
banyak memberikan pengarahan dan masukan baik yang berhubungan dengan
penelitian maupun berbagi ilmu kepada penulis selama mengerjakan
penelitian ini.
4. dr. Dede Moeswir, SpPD-KKV selaku pembimbing kedua, yang telah bersedia
meluangkan banyak waktu untuk memberikan bimbingan, dan banyak
pengarahan serta berbagai ilmu yang telah diberikan.
5. dr. Hadianti, SpPD selaku penguji sidang yang banyak memberikan
pengarahan dan masukan baik yang berhubungan dengan penelitian kepada
penulis.
6. dr. Marita Fadhilah, Ph.D selaku penguji sidang yang banyak memberikan
pengarahan dan masukan baik yang berhubungan dengan penelitian kepada
penulis.

v
7. Kedua Orang tua penulis Mudjito S.sos dan Siti Zulaikah yang senantiasa
mendoakan dan memberikan semangat dalam hidup dalam menjalankan
pendidikan, sehingga penulis bisa menyelesaikan penelitian ini.
8. Kakak penulis Mulyo Aris Wibowo S.S.T.Pel dan kakak ipar Dwi Astuti
Wulansari S.I.Kom yang selalu mendukung, memberi dorongan dan semangat
sehingga penulis berhasil menyelesaikan penelitian ini.
9. Adik penulis Ayunia Heritawati atas segala kasih sayang, bantuan, dukungan,
semangat dan doa yang tidak ternilai selama ini.
10. Dosen dan staf Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif
Hidayatullah Jakarta yang telah banyak membantu kelancaran dalam
pendidikan dan penelitian.
11. Kelompok riset penulis Aditya Bagus Wicaksono, Andika Prasdipta Hidayat,
Debtia Rahmah, Puspita Muntiyarso, dan Vania Utami Putri yang telah
berjuang menyelesaikan penelitian ini bersama-sama.
12. Sahabat sejawat penulis Asmie Utamy Asfar, Feby Wulandari, Nurzaki
Hanifah, dan Rona Qurratul Aina Rosidin yang selalu memberikan semangat,
bantuan dan dukungannya dalam menyelesaikan penelitian ini.
13. Rekan-rekan seperjuangan PSPD 2011 yang tidak dapat disebutkan satu-
persatu yang selalu membantu memberi semangat dan berbagi ilmu selama
pendidikan maupun penelitian.

Penulis berharap bahwa skripsi ini dapat berguna untuk pihak-pihak lain
yang memerlukan. Namun penulis juga mengharapkan kritik dan saran yang
sifatnya membangun untuk kemajuan wawasan ilmu pengetahuan.

Jakarta, 9 September 2014

Penulis

vi
 ABSTRAK

Siska Hestu Wahyuni. Program Studi Pendidikan Dokter. Usia, Jenis Kelamin
Dan Riwayat Keluarga Penyakit Jantung Koroner Sebagai Faktor Prediktor
Terjadinya Major Adverse Cardiac Events Pada Pasien Sindrom Koroner Akut.
2014

Latar belakang: MACE (major adverse cardiac events) adalah hasil luaran
penyebab utama meningkatnya morbiditas dan mortalitas pada kejadian sindrom
koroner akut (SKA). Usia, jenis kelamin dan riwayat keluarga penyakit jantung
koroner (PJK) merupakan faktor prediktor terjadinya MACE. Tujuan : Untuk
mengetahui usia, jenis kelamin, dan riwayat keluarga PJK sebagai faktor prediktor
terjadinya MACE pada pasien SKA selama masa perawatan. Metode: Dilakukan
penelitian kohort retrospektif pada 732 subyek pasien SKA yang dirawat di ICCU
RSUPN Cipto Mangunkusumo dalam periode waktu Januari 2011 Desember
2013. Dilakukan evaluasi terhadap faktor risiko usia, jenis kelamin, dan riwayat
keluarga PJK. Kemudian dilakukan analisis data bivariat menggunakan Chi-
square. Hasil: Usia merupakan faktor prediktor terjadinya MACE (RR 1,60; IK
95% 1,04-2,64; p=0,03) sedangkan jenis kelamin (RR 1,49; IK 95% 0,98-2,28;
p=0,06) dan riwayat keluarga PJK (RR 0,60; IK 95% 0,30-1.23; p=0,15) bukan
faktor prediktor terjadinya MACE. Kesimpulan: Usia >65 tahun merupakan
faktor prediktor terjadinya MACE pada pasien SKA.

Kata kunci : Major Adverse Cardiac Events, sindrom koroner akut, usia, jenis
kelamin, riwayat keluarga penyakit jantung koroner.

ABSTRACT
Siska Hestu Wahyuni. Medical Education Study Programme. Age, Sex, and
Family Hstory of Coronary Heart Disease as Perdicting Factors of Major
Adverse Cardiac Events in Acute Coronary Syndrome Patients. 2014.

Background: MACE (major adverse cardiac events) is a outcomes of one the

main causes of the increment of morbidity and mortality of acute coronary
syndrome (ACS). Age, sex, and family history of coronary heart disease (CHD)
are predicting factors of MACE. Objective: This study aims to capture age, sex,
and family history of CHD as predicting factors of MACE on patients with ACS
during intensive care. Method: This is a retrospective cohort study on 732 ACS
patients hospitalized in the ICCU of Cipto Mangunkusumo Hospital during
January 2011 December 2013 time period. Age, sex, and family history of CHD
are evaluated as risk factors with bivariate analysis using Chi-Square. Result:
Age is a predicting factors of the MACE (RR 1.60; 95% CI 1.04-2.64; p=0.03)
whereas sex (RR 1.49; 95% CI 0.98-2.28; p=0.06) and family history of CHD (RR
0.06; 95% CI 0.30-1.23; p=0.15) are not predicting factors of the MACE.
Conclusion: Age > 65 years old is a predicting factor of MACE in acute coronary
syndrome patients.

Keywords: Major Adverse Cardiac Events, acute coronary syndrome, age, sex,
family history of coronary heart disease.

vii
 Daftar Isi

Lembar Judul ........................................................................................................... i

Lembar Pernyataan Keaslian Karya ..................................................................... ii
Lembar Persetujuan Pembimbing ......................................................................... iii
Lembar Pengesahan ................................................................................................. iv
Kata Pengantar ........................................................................................................ v
Abstrak ...................................................................................................................... vii
Abstract .................................................................................................................... vii
Daftar Isi ................................................................................................................... viii
Daftar Singkatan ..................................................................................................... xiv
Bab 1 : Pendahuluan ................................................................................................ 1
1.1.Latar Belakang ..................................................................................................... 1
1.2.Rumusan Masalah ................................................................................................ 4
1.3.Hipotesis .............................................................................................................. 4
1.4.Tujuan .................................................................................................................. 4
1.5.Manfaat Penelitian .............................................................................................. 4
1.5.1.Manfaat dibidang ilmiah ......................................................................... 4
1.5.2.Manfaat dibidang pengembangan penelitian .......................................... 4
Bab 2 : Tinjauan Pustaka ........................................................................................ 5
2.1.Sindrom Koroner Akut ........................................................................................ 5
2.1.1. Patofisiologi Sindrom Koroner Akut ..................................................... 5
2.2.Major Adverse Cardiac Events pada Sindrom Koroner Akut. ............................ 7
2.2.1.Major Adverse Cardiac Events ................................................................ 7
2.2.2.Kematian Kardiovaskular dan Non Kardiovaskular ................................ 8
2.2.3.Infark Miokard Berulang ........................................................................ 9
2.2.4.Stroke ....................................................................................................... 10

viii
 2.2.5.Revaskularisasi Intervensi Koroner Perkutan Berulang .......................... 10
2.3.Faktor Prediktor Terjadinya Major Adverse Cardiac Events ............................. 10
2.2.1.Usia ......................................................................................................... 12
2.2.2.Jenis Kelamin .......................................................................................... 13
2.2.3.Riwayat Keluarga Penyakit Jantung Koroner ......................................... 15
2.4.Kerangka Teori..................................................................................................... 17
2.5.Kerangka Konsep ................................................................................................. 18
2.6.Definisi Operasional............................................................................................. 18
Bab 3 : Metode Penelitian ....................................................................................... 22
3.1.Desain Penelitian.................................................................................................. 22
3.2.Tempat dan Waktu Penelitian .............................................................................. 22
3.3.Populasi dan Subjek Penelitian ........................................................................... 22
3.3.1.Populasi Target ........................................................................................ 22
3.3.2.Populasi Terjangkau ................................................................................ 22
3.4.Perkiraan Besar Sampel ....................................................................................... 22
3.5.Teknik Pemilihan Sampel .................................................................................... 23
3.6.Kriteria Inklusi dan Eksklusi Subjek Penelitian................................................... 24
3.6.1.Kriteria Inklusi ......................................................................................... 24
3.6.2.Kriteria Eksklusi ...................................................................................... 24
3.7.Cara Kerja Penelitian ........................................................................................... 24
3.8.Alur Penelitian ..................................................................................................... 25
3.9.Rencana Pengolahan dan Analisis Data ............................................................... 25
3.10.Etika Penelitian ................................................................................................. 26
Bab 4 : Hasil dan Pembahasan ............................................................................... 27
4.1.Hasil Penelitian .................................................................................................... 27
4.1.1.Karakteristik Subjek Penelitian dan Analisis Univariat .......................... 27
4.1.2.Analisis Bivariat antara Usia, Jenis Kelamin dan Riwayat Keluarga
PJK .......................................................................................................... 28
4.2.Pembahasan .......................................................................................................... 30

ix
 4.2.1.Karakteristik Subyek Penelitian .............................................................. 30
4.2.2.Hubungan Usia dengan Kejadian MACE ............................................... 31
4.2.3.Hubungan Jenis Kelamin dengan Kejadian MACE ............................... 31
4.2.4.Hubungan Riwayat Keluarga Penyakit Jantung Koroner dengan
Kejadian MACE ...................................................................................... 32
4.3.Keterbatasan Penelitian ........................................................................................ 33
Bab 5 : Kesimpulan dan Saran ............................................................................... 34
5.1.Kesimpulan .......................................................................................................... 34
5.2.Saran ..................................................................................................................... 34
Daftar Pustaka .......................................................................................................... 35

x
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 : Perkembangan plak vulnerable ............................................................... 5

Gambar 2 : Skema Perubahan Plak Aterosklerosis ................................................... 6

Gambar 3 : Gambaran registry global mortalitas sindrom koroner akut ................... 11

xi
 DAFTAR TABEL

Tabel 4.1 Karakteristik Subyek Penelitian ................................................................27

Tabel 4.2 Hubungan antara kelompok usia yang di peroleh dengan Chi-square ......28

Tabel 4.3 Hubungan antara kelompok jenis kelamin yang di peroleh dengan Chi-
square ........................................................................................................29

Tabel 4.4 Hubungan antara kelompok riwayat keluarga PJK yang di peroleh
dengan Chi-square.....................................................................................30

xii
 DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Surat Keterangan Lolos Kaji Etik .......................................................... 39

Lampiran 2. Surat Izin Penelitian............................................................................... 40

xiii
 DAFTAR SINGKATAN

DALYs : Disability Adjusted Life Years Lost

WHO : World Health Organization
PPOK : Penyakit Paru Obstruktif Kronik
SKRT : Survei Kesehatan Rumah Tangga
RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar
SKA : Sindrom Koroner Akut
APTS : Angina Pektoris Tidak Stabil
NSTEMI : Non ST-segment Elevation Myocardial Infarction
STEMI : ST-segment Elevation Myocardial Infarction
AHA : American Heart Association
MACE : Major Adverse Cardiac Events
IMA : Infark Miokard Akut
OR : Odds Ratio
IK : Interval Kepercayaan
PJK : Penyakit Jantung Koroner
ADP : Adenosin Difosfat
MMP : Matrix Metalloproteinase
TGF- : Transforming Growth Factor-
LDL : Low-Density Lipoprotein
HDL : High-Density Lipoprotein

xiv
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah

Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab kematian utama
terbesar di dunia. Pada tahun 2004 penyakit kardiovaskular merupakan
penyebab 17 juta kematian yang terdiri dari 32% penyebab kematian pada
wanita dan 27% pada pria dan sekitar 30% dari seluruh kematian. Penyakit
kardiovaskular menyebabkan 151 juta Disability Adjusted Life Years Lost
(DALYs), dan 14% dari keseluruhan DALYs setiap tahunnya.1
Dari data World Health Organization (WHO) didapatkan mortalitas
penyakit kardiovaskular didunia akan meningkat dari 17 juta pada tahun
2004 menjadi 23,4 juta pada tahun 2030. Empat penyebab utama kematian
didunia adalah penyakit jantung iskemik, stroke, penyakit paru obstruktif
kronik (PPOK), dan infeksi saluran napas bawah.1 Pada tahun 2012 penyakit
kardiovaskular membunuh 17,5 juta, dan merupakan 3 dari 10 penyebab
kematian di dunia, dimana 7,4 juta orang meninggal karena penyakit
jantung iskemik serta 6,7 juta orang meninggal karena stroke.2
Data Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) menunjukkan pada
tahun 1992 menempati urutan pertama sebagai penyebab kematian pada
kelompok usia lebih dari 45 tahun sebanyak 16,4%.3 Berdasarkan data Riset
Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2007, prevalensi penyakit kardiovaskular
di Indonesia adalah 7,2%, dengan mortalitas pada semua kelompok umur
sebanyak 5,1%.4
Sindrom koroner akut (SKA) adalah sebuah kondisi yang melibatkan
ketidaknyamanan dada atau gejala lain yang disebabkan oleh kurangnya
oksigen ke otot jantung (miokardium). Sindrom koroner akut ini merupakan
5
sekumpulan manifestasi atau gejala akibat gangguan pada arteri koronaria.
Sindrom koroner akut mencakup penyakit jantung koroner yang bervariasi
mulai dari Angina Pektoris Tidak Stabil (APTS), NSTEMI (non ST-segment
elevation myocardial infarction), dan STEMI (ST-segment elevation

1
 2

6
myocardial infarction). Ketiga gangguan ini disebut sindrom koroner akut
karena gejala awal serta manajemen awal sering serupa.
Secara garis besar, faktor risiko SKA dapat dibagi dua. Pertama
adalah faktor risiko yang dapat diperbaiki (reversible) atau bisa diubah
(modifiable), yaitu: hipertensi, kolesterol, merokok, obesitas, diabetes
mellitus, hiperurisemia, aktivitas fisik kurang, stress, dan gaya hidup (life
style). Kedua adalah faktor risiko seperti usia, jenis kelamin, dan riwayat
keluarga penyakit jantung koroner adalah faktor-faktor yang tidak dapat
diperbaiki.7,8
SKA masih tetap menjadi penyakit yang memiliki angka mortalitas
dan morbiditas yang tinggi. Menurut American Heart Association (AHA),
pada usia 40 tahun sekitar 18% pria dan 23% wanita akan meninggal dalam
1 tahun setelah pertama kali didiagnosis mengalami infark miokard dan
sekitar 20% pasien SKA dirawat kembali di rumah sakit dalam 1 tahun
pertama diagnosis. Peran kunci dalam penanganan pada SKA yang efisien,
aman dan biaya yang efektif dilakukan dengan mengevaluasi prediktor dari
terapi yang optimal dan mortalitas pasca rawat inap.9
MACE (major adverse cardiac events) merupakan gabungan dari
kejadian klinis dan biasanya mencakup outcome.10 Kejadian MACE terdiri
dari kematian kardiovaskular dan nonkardiovaskular, infark miokard
berulang, stroke serta revaskularisasi intervensi koroner perkutan
berulang.11 Dari penelitian Christopher dkk penelitian populasi untuk
kejadian MACE didapatkan 11.389 pasien dengan SKA di 509 rumah
sakit. Status mortalitas pasien SKA di rumah sakit pada tahun 1999-2001
sebanyak 98,1% individu. Dengan kejadian MACE sebesar 4,6% pada
study sample.12
Pada penelitian Tadros GM dkk mengenai prediktor klinis cardiac
events 30 hari pada pasien SKA didapatkan bahwa 120 dari 383 pasien
dengan SKA mengalami coronary events dalam waktu 30 hari. Terdapat
variabel yang signifikan secara statistik dengan hal tersebut yaitu usia
lanjut, jenis kelamin, riwayat keluarga pada penyakit arteri koroner, diabetes
 3

melitus, penyalahgunaan rokok, riwayat gagal jantung kongestif, riwayat

infark miokard dan riwayat penyakit arteri koroner.13
Pengaruh usia lanjut pada pasien dengan usia >70 tahun menjadi lebih
berat dua kali lipat terjadinya MACE.14 Pada penelitian Radovanovic dkk,
pada studinya mendapatkan usia merupakan prediktor independen dengan
peningkatan 1,08 kali untuk terjadinya MACE 15
Penelitian oleh Vaccarino dkk tentang hubungan antara jenis kelamin
dan usia dalam hal prognosis pasca infark miokard akut (IMA). Pada
kelompok pasien berusia kurang dari 50 tahun, angka mortalitas dalam
rumah sakit pada wanita hampir dua kali lipat dibandingkan pada pria
dengan usia sama.16 Pada penelitian Jeffrey dkk didapatkan bahwa MACE
30 hari yang diikuti oleh 136.247 pasien dengan 9,6% pada wanita lebih
tinggi dan 5,3% pada pria dengan peningkatan 1,91 kali untuk terjadinya
MACE.17
Riwayat keluarga merupakan refleksi dari predisposisi genetik.
Riwayat keluarga merupakan salah satu dari faktor risiko aterosklerosis
yang tidak bisa dimodifikasi.18 Pada penelitian Choongki Kim dkk,
didapatkan bahwa riwayat keluarga memiliki peningkatan 1,56 kali untuk
terjadinya MACE dengan adjusted hazard ratio pada riwayat keluarga
untuk kematian kardiovaskular.19
Pada penelitian ini, saya akan melihat tiga faktor risiko yang dapat
mempengaruhi terjadinya MACE pada pasien SKA, yaitu usia, jenis
kelamin dan riwayat keluarga penyakit jantung koroner. Saya memilih tiga
faktor risiko ini karena ketiganya merupakan komponen dari faktor yang
tidak dapat di ubah yang dinilai secara objektif ketika pasien pertama kali
datang dengan keluhan nyeri dada dan untuk menilai apakah ketiga faktor
risiko ini bisa menjadi faktor prediktor terjadinya MACE pada pasien
sindrom koroner akut.
 4

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah diatas maka rumusan masalah
penelitian ini adalah
Apakah usia, jenis kelamin dan riwayat keluarga penyakit jantung
koroner sebagai faktor prediktor terjadinya MACE (major adverse
cardiac events) pada pasien sindrom koroner akut di ICCU
RSUPN Cipto Mangunkusumo Jakarta pada tahun 2011-2013?

1.3 Hipotesis Penelitiaan

Usia, jenis kelamin dan riwayat keluarga penyakit jantung koroner sebagai
faktor prediktor terjadinya MACE (major adverse cardiac events) pada
pasien sindrom koroner akut.

1.4 Tujuan Penelitian

Penelitian ini bermaksud untuk mengetahui usia, jenis kelamin, dan riwayat
keluarga penyakit jantung koroner sebagai faktor prediktor terjadinya major
adverse cardiac events pada pasien sindrom koroner akut.

1.5 Manfaat Penelitian

1.5.1 Manfaat di bidang Ilmiah
Penelitian ini diharapkan dapat membantu memprediksi derajat
keparahan sindrom koroner akut berdasarkan faktor resiko usia,
jenis kelamin, dan riwayat keluarga penyakit jantung koroner.

1.5.2 Manfaat di bidang Pengembangan Penelitian

Hasil penelitian ini dapat menjadi data untuk penelitian selanjutnya
dalam memprediksi derajat keparahan sindrom koroner akut
berdasarkan faktor resiko usia, jenis kelamin dan riwayat keluarga
penyakit jantung koroner.
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. SINDROM KORONER AKUT

2.1.1 PATOFISIOLOGI SINDROM KORONER AKUT

Lebih dari 90% SKA merupakan gangguan dari plak aterosklerosis

dilanjutkan dengan agregasi platelet yang meningkat dan pembentukkan
trombus intrakoroner. Trombus bisa mengakibatkan daerah pada plak
menyempit sebagian atau oklusi lengkap. Sehingga aliran darah menjadi
terganggu yang menyebabkan suplai oksigen ke miokard tidak seimbang.18
Bentuk SKA tergantung derajat obstruksi koroner dan berhubungan
dengan iskemi. Trombus oklusi parsial merupakan penyebab umum dari
APTS (angina pektoris tidak stabil) dan NSTEMI (infark miokard tanpa
ST-elevasi). Sedangkan trombus oklusi total yang menyebabkan iskemi
lebih parah dan jumlah nekrosis yang lebih besar berhubungan dengan
STEMI (infark miokard dengan ST-elevasi).18
Ada beberapa faktor yang mempengaruhi perkembangan penyakit
arteri koroner yaitu usia, jenis kelamin, riwayat keluarga penyakit jantung
koroner, merokok, hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes mellitus,
obesitas.20

Gambar 1 : perkembangan plak vulnerable.21

5
 6

Aterosklerosis mulai berkembang sejak awal kehidupan dan

berkembangan dengan berjalannya waktu, namun kecepatan
perkembangannya tidak dapat diprediksi. Pengamatan angiografik dan
pathoanatomi menunjukkan bahwa perkembangan alami penyakit arteri
koroner melibatkan 2 proses berbeda yaitu: proses reversibel yang
menyebabkan penyemitan lumen pembuluh darah secara perlahan-lahan
selama beberapa dekade atau disebut aterosklerosis dan proses reversibel
memiliki perkembangan tiba-tiba dan tidak terduga menyebabkan oklusi
koroner yang cepat (trombus atau vasospasme). Dengan demikian, gejala
lesi koroner mengandung variabel campuran pada aterosklerosis kronik
dan trombus akut, maka istilah aterotrombus sering digunakan.21

Gambar 2 : Skema Perubahan Plak Aterosklerosis22

Pembentukkan plak aterosklerosis dimulai ketika makrofag tertarik

ke lokasi cedera pembuluh darah. sebuah anyaman protein matriks
ekstraselular (kapsula fibrosa) mengililingi intilipid, yang dihasilkan dari
penggabungan aliran darah lipid yang oleh makrofag diaktifkan. Deposit
cenderung menumpuk disekitar cabang arteri sehingga aliran darah yang
mengalir berkurang. Ketidakseimbangan antara aliran darah koroner dan
kebutuhan miokard menyababkan iskemik, yang bermanifestasi menjadi
angina.20
 7

Perkembangan trombus pada permukaan plak ateromatosa dalam

arteri terjadi setelah rupturnya plak. Plak yang ruptur memperlihatkan
campuran lipid dan kolagen. Keduanya mempromosikan perkembangan
trombus oleh perlekatan platelet dan aktivasi platelet, serta aktivasi dari
koagulasi kaskade. Banyak faktor yang terlibat pada perlekatan dan
aktivasi platelet ( termasuk ADP, 5-HT, dan tromboxan A2).20
Sistim kaskade koagulasi juga memiliki peranan penting pada
hemostasis (hemostasis sekunder) dan SKA. Sistem koagulasi melibatkan
beberapa plasma protein yang terlibat dalam serial reaksi yang berujung
pada produksi trombin, yang merubah fibrinogen menjadi fibrin. Fibrin
yang diproduksi melalui sistem ini penting untuk menguatkan sumbatan
hemostasis primer yang dibentuk oleh platelet. Beberapa faktor lokal dan
sistemik dijumpai pada saat terjadinya ruptur plak yang mungkin
mempengaruhi derajat dan durasi dari deposisi trombus setelah terjadinya
luka dinding pembuluh darah. Interaksi dari beberapa faktor ini
menimbulkan manifestasi patologik dan klinis yang berbeda-beda pada
sindrom koroner akut.23

2.2 MAJOR ADVERSE CARDIAC EVENTS PADA SINDROM

KORONER AKUT

2.2.1 MAJOR ADVERSE CARDIAC EVENTS

MACE definisi dari major adverse cardiac events yang umumnya
digunakan sebagai outcome pada penelitian kardiovaskular. Major adverse
cardiac event merupakan hasil outcome yang terdiri dari kematian, infark
miokard berulang, tindakan intervensi koroner perkutan ulang, dan stroke
yang dialami pasien dalam setelah mengalami SKA.10
Berdasarkan definisi standar untuk end point events pada studi
kardiovaskular yang dibuat oleh standardized data collection for
cardiovascular trials ini dibuat sebuah kesepakatan mengenai definisi
kematian kardiovaskular dan non kardiovaskular juga yang disebabkan
oleh hal yang tidak dapat ditentukan, infark miokardial, stroke, dan
intervensi kardiologi.24
 8

Penelitian Christopher dkk penelitian populasi untuk kejadian

MACE didapatkan 11.389 pasien dengan SKA di 509 rumah sakit.
Status mortalitas pasien SKA di rumah sakit pada tahun 1999-2001
sebanyak 98,1% individu. Dengan kejadian MACE sebesar 4,6% pada
study sample.12

2.2.2 KEMATIAN KARDIOVASKULAR DAN NON

KARDIOVASKULAR
Kematian kardiovaskular adalah kematian yang disebabkan oleh
gangguan pada system kardiovaskular, termasuk hasil dari infark miokard
akut, sudden cardiac death, kematian sehubungan dengan gagal jantung,
kematian sehubungan dengan stroke, dan kematian berhubungan dengan
penyebab kardiovaskular lainnya.24
Kematian yang berhubungan dengan gagal jantung atau syok
kardiogenik yang terjadi pada perburukan gejala dan atau tanda klinis dari
gagal jantung tanpa ada bukti penyebab kematian lainnya dan tidak diikuti
oleh infark miokard akut, kematian mendadak yang terjadi selama
perawatan pada perburukan gagal jantung seperti kematian dari gagal
jantung progresif atau syok kardiogenik karena implantasi mechanical
assist device.24
Kematian karena infark miokard akut adalah kematian yang terjadi
dalam 30 hari setelah terjadi infark miokard berkaitan dengan konsekuensi
langsung, seperti gagal jantung kongestif atau curah jantung yang tidak
adekuat. Apabila pasien mengalami kematian karena prosedur yang
dilakukan untuk menangani infark miokard, maka hal tersebut juga
dipertimbangkan sebagai kematian karena infark miokard akut. Namun
apabila pasien meninggal karena prosedur untuk menangani iskemia
miokard atau lebih dikenal sebagai angina, maka kematian tersebut tidak
dipertimbangkan sebagai kematian karena infark miokard, melainkan
kematian karena penyebab kardiovaskular lain.24
Kematian sehubungan dengan stroke menunjukkan kematian yang
terjadi dalam waktu tiga puluh hari setelah stroke atau disebabkan oleh
 9

komplikasi dari stroke. Kematian sehubungan dengan penyebab

kardiovaskular lainnya sehubungan dengan kematian kardiovaskular yang
tidak termasuk dalam kategori di atas (seperti aritmia yang tidak
berhubungan dengan sudden cardiac death, emboli paru, intervensi
kardiovaskular selain yang berhubungan dengan infark miokard, ruptur
aneurisma aorta, atau penyakit arteri perifer. 24
Kematian non kardiovaskular adalah kematian yang tidak
berhubungan dengan penyebab kardiovaskular. Kematian non
kardiovaskular dibagi menjadi non maligna dan maligna. Kematian non
kardiovaskular non maligna seperti gangguan pulmoner, renal,
gastrointestinal, hepatobilier, pankreas, dan lain-lain. Kematian non
kardiovaskular maligna seperti kematian karena kanker, komplikasi
kanker, atau pemberhentian terapi karena prognosis buruk yang berkaitan
dengan kanker.24

2.2.3 INFARK MIOKARD BERULANG

Infark miokard didiagnosis dengan adanya nyeri dada yang khas,
dengan atau tanpa adanya perubahan gambaran segmen ST pada
elektrokardiografi, dan dengan adanya peningkatan enzim jantung.18
Diagnosis infark miokard membutuhkan kombinasi dari adanya
nekrosis miokardial (perubahan pada petanda kardiak atau ditemukan
patologikal post mortem) dan adanya informasi pendukung berdasarkan
presentasi klinis, perubahan elektrokardiografi atau hasil dari pencitraan
miokardial atau arteri koroner.25
Total dari informasi klinis, elektrokardiografi dan petanda biokimia,
harus dipertimbangkan untuk mendeterminasi apakah infark miokard
terjadi atau tidak secara spesifik, waktu dan kecenderungan pada informasi
petanda kardiak dan elektrokardiografi membutuhkan analisis yang teliti.
Keputusan dari diagnosis infark miokard harus diambil pada keadaan
klinis pada saat terjadi kejadian klinis.26
 10

2.2.4 STROKE
Stroke didefinisikan sebagai episode akut dari disfungsi neurologikal
yang disebabkan oleh sistem saraf fokal maupun global, spinal cord atau
cedera vascular retina. Stroke terbagi menjadi stroke iskemik, stroke
hemoragik, dan stroke undetermined.24
Stroke iskemik disebabkan adanya infark pada jaringan sistem saraf
pusat. Stroke hemoragik disebabkan perdarahan intraventrikular
subarakhnoid. Sedangkan stroke undetermined merupakan bagian dari
stroke iskemik dan stroke hemoragik.24

2.2.5 REVASKULARISASI INTERVENSI KORONER PERKUTAN

BERULANG
Revaskularisasi intervensi koroner perkutan merupakan prosedur
yang menggunakan kateter untuk memperbaiki aliran darah miokardial.
Prosedur dilakukan dengan memasukan kabel pemandu ke kateter koroner
lalu dimasukan ke pembuluh darah koroner. Tindakan prosedur intervensi
koroner perkutan ulang harus dilakukan pada pasien dengan perburukan
gejala angina.24

2.3 FAKTOR PREDIKTOR TERJADINYA MAJOR ADVERSE

CARDIAC EVENTS
Terdapat beberapa faktor risiko terjadinya Major Adverse Cardiac
Events (MACE).
 11

Gambar 3 : Gambaran registry global mortalitas sindrom koroner

akut
Pada penelitian Christopher B Granger dkk didapatkan bahwa pada
pasien sindrom koroner akut (SKA) memiliki angkat mortalitas terjadinya
MACE dengan beberapa faktor resiko12, yaitu
Penurunan tekanan darah sistolik per-20mmHg dapat mempengaruhi
terjadinya MACE dengan OR 1,4; IK 95% 1,27-1,45.
Peningkatan serum kreatinin per-1mg/dl dapat mempengaruhi
terjadinya MACE dengan OR 1,2; IK 95% 1,15-1,35.
Peningkatan denyut jantung per 30x/m dapat mempengaruhi
terjadinya MACE dengan OR 1,3; IK 95% 1,16-1,48.
Level enzim jantung dapat mempengaruhi terjadinya MACE dengan
OR 1,6 IK 95% 1,32-2,00.
Peningkatan umur per 10 tahun dapapt mempengaruhi terjadinya
MACE dengan OR 1,7; IK 95% 1,55-1.85.
Killip class, per peningkatan kelas dapat mempengaruhi terjadinya
MACE dengan OR 2,0; IK 95% 1,81-2,29.
St-segmen deviasi dapat mempengaruhi terjadinya MACE dengan
OR 2,4 IK 95% 1,90-3,00.
Henti Jantung dapat mempengaruhi terjadinya MACE dengan OR
4,3; IK 95% 2,80-6,72.
 12

Sedangkan usia yang lebih tua pada pasien SKA memiliki angka
mortalitas yang lebih tinggi, didapatkan dari laporan penelitian
Radovanovic dkk pada studinya mendapatkan usia merupakan prediktor
independen untuk terjadinya MACE dengan OR 1,08 per tahun ( IK 95%
1,07-1,09).15
Jenis kelamin pada penelitian Jeffrey dkk mendapatkan bahwa
mortalitas pasien SKA terjadi 9,6% pada wanita lebih tinggi dan 5,3%
pada pria (OR 1.91;IK 95% 1,832,00).17
Riwayat keluarga penyakit jantung koroner pada penelitian
Choongki Kim dkk, didapatkan untuk terjadinya MACE adalah OR 1,41;
IK 95% 1,09-1,82; p=0,009.19
Pada pasien SKA yang mengalami syok kardiogenik memiliki RR
6,73;IK 95%; 4,66-9,70; p<0,001.27

2.2.1 USIA

Usia merupakan faktor penentu penting pada pasien sindrom koroner

akut. Tahun 2004 sindrom koroner akut menyebabkan 36% kematian
pada orang berusia 65 tahun di Amerika serikat. Morbiditas
kardiovaskular dan tingkat kematian meningkat sangat pesat. Usia adalah
prediktor yang kuat pada faktor resiko sindrom koroner akut.28
Pada penelitian Ruiz dkk didapatkan bahwa terjadinya aterosklerosis
dipercepat dengan bertambahnya usia, penelitian ini membagi 2 kelompok
usia <65tahun dan >65tahun. Penelitian ini dilakukan secara in vivo untuk
menilai karakteristik dan komposisi plak. Penelitian ini menjelaskan
bahwa dengan penuaan, peningkatan plak, necrotic core, dan peningkatan
kadar kalsium yang secara signifikan menunjukkan efek yang
berhubungan dengan pengembangan aterosklerosis.29
Pada penelitian Radovanovic dkk, pada studinya mendapatkan usia
merupakan prediktor independen untuk terjadinya MACE dengan OR 1,08
per tahun (IK 95% 1,07-1,09).15
Komplikasi gagal jantung, edema paru atau syok meningkat sesuai
dengan usia, lebih dari 40% pasien SKA usia lanjut disertai dengan gagal
 13

jantung dan syok kardiogenik saat dirawat dirumah sakit. Kejadian iskemia
dan infark berulang juga lebih sering dijumpai pada usia lanjut, fungsi
sistolik ventrikel kiri juga mengalami penurunan yang bermakna pada
pasien SKA usia lanjut. 30
Pengaruh usia lanjut pada pasien menjadi lebih berat dua kali lipat.
Penjelasan dalam hal ini karena perubahan fungsi endotel vaskular dan
thrombogenesis. Pada orang tua ditandai dengan peningkatan sirkulasi
fibrinogen dan faktor VII. Kerusakan fungsi ginjal pada orangtua juga
dapat berkontribusi untuk meningkatkan thrombogenesis melalui efek
rusaknya fungsi endotel dengan konskuensi terganggunya aktivitas
fibrinolitik dan respon vasodilator koroner.14

2.2.2 JENIS KELAMIN

Data dari Amerika Serikat (Heart Disease and Stroke Statistics 2005
Update), menunjukkan bahwa mortalitas kardiovaskular pada pria selama
dua puluh tahun terakhir telah mengalami penurunan, namun pada wanita
cenderung menetap bahkan meningkat.31
Penelitian oleh Vaccarino dkk tentang hubungan antara jenis
kelamin dan usia dalam hal prognosis pasca infark miokard akut (IMA).
Pada kelompok pasien berusia kurang dari 50 tahun, angka mortalitas
dalam rumah sakit pada wanita hampir dua kali lipat angka pada pria
dengan usia sama.16
Perbedaan jenis kelamin dari hasil bukti yang dikumpulkan selama
beberapa dekade terakhir pengobatan dan hasil dari penyakit arteri
koroner yang menjelaskan kesenjangan yang berhubungan dengan jenis
kelamin.16 Wanita usia muda, yang sebagian besar masih dalam efek
proteksi estrogen umumnya terlindungi dari kejadian kardiovaskular.32 Hal
ini menunjukkan bahwa estrogen mempengaruhi stabilisasi plak.33
Pada penelitian Ruiz dkk bahwa perbedaan jenis kelamin pada
perempuan dan laki-laki sangat spesifik. Komposisi pada plak koroner
terjadi pada pasien perempuan usia <65tahun (bukan >65tahun).29
 14

Wanita usia muda, yang sebagian besar masih dalam efek proteksi
estrogen umumnya terlindungi dari kejadian kardiovaskular. Namun jika
faktor risiko lain mendominasi sehingga terjadi suatu plak atherosklerosis
pada usia muda, adanya estrogen justru dapat meningkatkan kemungkinan
ruptur plak. Estrogen menimbulkan up-regulation kelompok enzim matrix
metalloproteinase (MMP), antara lain MMP-9. MMP mendegradasi
matriks ekstraselular di dalam dinding arteri. Pada arteri yang relatif sehat,
proses up-regulation ini tidak menimbulkan konsekuensi buruk, namun
pada pembuluh darah dengan lesi atherosklerotik, peningkatan ekspresi
MMP-9 di daerah plak dapat menimbulkan risiko ruptur dan terjadinya
SKA.32
Pada literatur yang berkembang dan studi klinis mengenai
perempuan, memiliki dokumentasi tingginya kematian setelah terserang
infark miokard akut.16,34 Pasien wanita dengan penyakit arteri koroner
memiliki prevalensi faktor resiko lebih tinggi dan memiliki status
fungsional yang lebih rendah dari pada pria. Ada bukti bahwa hormon seks
berperan dalam patofisiologi penyakit vaskular. Dimana selama hidup
wanita, vaskularisasinya mengalami fluktuasi yang bermakna dalam
pengaruh hormonal. Sumber dominan estrogen sebelum monopause adalah
estradiol. Setelah monopause, tingkat estrogen lebih rendah terutama
dihasilkan dari konversi androgen menjadi estrone di jaringan adiposa.34,35
Variasi ini berimplikasi pada perbedaan penyakit jantung iskemik antara
jenis kelamin yang terjadi setelah monopause. Didukung oleh fakta bahwa
wanita muda dengan defisiensi endogen estrogen memiliki peningkatan 7
kali lipat terjadinya rusaknya arteri koroner.34,36
Menurut Sheifer SE dkk bukti yang menjelaskan akibat variasi pada
penyakit arteri koroner adalah perbedaan jenis kelamin dalam struktur
pembuluh darah. Wanita memiliki tipe pembuluh darah yang lebih kecil
dan perbedaan diameter saluran pembuluh darah dengan pria. Hal ini juga
dipengaruhi pada tinggi tekanan darah.34
 15

Pada penelitian Jeffrey dkk didapatkan bahwa MACE setelah 30 hari

diikuti oleh 136,247 pasien dengan 9,6% pada wanita lebih tinggi dan
5,3% pada pria (OR 1,91; IK 95% 1,832,00; p<0,001).17

2.2.3 RIWAYAT KELUARGA PENYAKIT JANTUNG KORONER

Riwayat keluarga merupakan refleksi dari predisposisi genetik.

Riwayat keluarga merupakan salah satu dari faktor risiko aterosklerosis
yang tidak bisa dimodifikasi. Terdapat beberapa jumlah lokus yang terkait
dengan penyakit aterosklerosis. Kromosom 9p21.3 merupakan lokalisasi
dari genetik yang berkaitan kuat dengan penyakit arteri koroner dan infark
miokard. Regio pada kromosom tersebut mengkode molekul yang terlibat
dalam regulasi siklus sel dan berpartisipasi dalam TGF- inhibitory
pathways yaitu dua cyclin-dependent kinase inhibitors. Lokus pada
kromosom 6q25.1 juga terkait dengan penyakit arteri koroner.18
Hubungan antara jenis kelamin perempuan dengan riwayat keluarga
telah dilaporkan, pada penelitian epidemiologi dampak riwayat keluarga
terhadap kejadian penyakit jantung koroner mengungkapkan bahwa
riwayat maternal berperan penting dalam peningkatan resiko penyakit
jantung koroner. Beberapa mekanismenya disebabkan oleh efek hormonal
pada metabolisme lipid, resistensi insulin, dan faktor trombogenesis.
Rendahnya profil lipid, termasuk peningkatan kadar LDL dan trigliserida
atau rendahnya tingkat HDL yang berhubungan dengan penyakit jantung
koroner dan penyakit vaskular lainnya. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa profil lipid yang buruk memiliki potensi yang lebih
besar untuk kejadian penyakit jantung koroner dan kematian terutama pada
perempuan.19
Pada penelitian Choongki Kim dkk, didapatkan bahwa adjusted
hazard ratio pada riwayat keluarga untuk kematian kardiovaskular adalah
(OR 1,56; IK 95% 0,95-2,55; p=0.080) dan untuk MACE adalah (OR
1,41; IK 95% 1,09-1,82; p=0,009).19
Pada penelitian Tadros GM dkk mengenai prediktor klinis cardiac
events 30 hari pada pasien SKA, didapatkan bahwa dari 383 pasien, ada
 16

120 pasien yang mengalami coronary events dalam 30 hari (OR 3,56; IK
95% 1,25-6,57; p=0,01;n=383). Ada beberapa variabel yang terkait dengan
statistik secara signifikan dengan hal tersebut, yaitu usia lanjut, jenis
kelamin laki-laki, riwayat keluarga dengan penyakit arteri koroner,
diabetes mellitus, penyalahgunaan rokok, memiliki riwayat gagal jantung
kongestif, memiliki riwayat infark miokard, dan memiliki riwayat penyakit
arteri koroner. Riwayat keluarga merupakan salah satu variabel yang
terkait dengan statistik secara signifikan dalam kejadian coronary events
30 hari pasien SKA pada penelitian ini.11
 17

Penurunan tekanan darah sistolik

2.4 KERANGKA TEORI Peningkatan serum kreatinin
Peningkatan denyut jantung
Level enzim jantung
Sindrom Kelas killip
kororner akut St-segmen deviasi
Henti Jantung

Usia tua Jenis Kelamin Riwayat keluarga

penyakit jantung
koroner

Disfungsi Struktur Perempuan

ventrikel pembuluh usia lanjut
Genetik
kiri darah dan
diameter lebih
kecil pada
perempuan Efek hormonal
Monopause pada metabolisme
lipid

Menurunnya
jumlah estrogen

Penurunan Peningkatan
HDL LDL

Peningkatan
trombogenesis

Gangguan perfusi ke
pembuluh darah koroner

Major Adverse Cardiac Events

Kematian kardiovaskular dan Stroke Infark miokard Revaskularisasi

non kardiovaskular berulang intervensi koroner
perkutan berulang
 18

2.5 KERANGKA KONSEP

Sindrom koroner akut

Usia
Jenis kelamin Major Adverse Cardiac Events
Riwayat keluarga penyakit jantung koroner

2.6 DEFINISI OPERASIONAL

Variabel Definisi Cara Pengukuran Skala

Sindrom Spektrum sindrom klinis Nominal

Sesuai tertulis dalam
Koroner Akut yang disebabkan sumbatan rekam medis
(SKA) mendadak pada arteri Diagnosis dibagi
menjadi STEMI,
koroner akibat ruptur plak
NSTEMI dan UAP
aterosklerosis. berdasar anamnesis,
EKG dan pemeriksaan
enzim
Infark miokard akut
dengan elevasi ST
segmen (ST elevation
myocardial infarction =
STEMI)
Anamnesis: keluhan
nyeri dada khas
EKG: elevasi ST
segmen
Lab: kenaikan enzim
jantung
Infark miokard akut
tanpa elevasi ST
segmen (Non ST
elevation myocardial
infarction = NSTEMI)
Anamnesis: keluhan
 19

nyeri dada khas

EKG: non-elevasi ST
segmen
Lab: kenaikan enzim
jantung
Angina pektoris tak
stabil (unstable angina
pectoris = UAP).
Anamnesis: keluhan
nyeri dada khas
EKG: non elevasi ST
segmen ST
Lab: tampa kenaikan
enzim jantung
Infark Miokard Pasien yang mengalami Sesuai yang tertulis di Kategorik
Tanpa ST oklusi trombus parsial (ada rekam medis
elevasi gejala seperti angina pektoris
tidak stabil) dengan
pemeriksaan enzim jantung
yang positif. Pada
pemeriksaan EKG tidak
ditemukan adanya elevasi
ST.
Infark Miokard Indikasi bila ada elevasi Sesuai yang tertulis di Kategorik
dengan ST segmen ST baik baru terjadi rekam medis
elevasi maupun yang sudah diduga
sebelumnya, LBBB baru,
atau infark miokard
inferobasal yang terisolasi
sebelum adanya
dilakukannya prosedur
apapun maupun yang tidak
lebih dari 24 jam pasca
gejala awal.
Angina Pasien yang dirawat Sesuai yang tertulis di Kategorik
Pektoris Tak memiliki rekam medis rekam medis
 20

Stabil dengan beberapa serial EKG

dan profil biokimia.
Memiliki 1 dari 3 kriteria:
1. Angina yang muncul
pada saat istirahat
istirahat dan
diperpanjang, biasanya
selama > 10 menit.
2. Angina onset baru yang
memiliki tingkat
keparahan klasifikasi III
CCS.
3. Akselerasi angina yang
direfleksikan oleh
peningkatan derajat
keparahan CCS kelas III.
Pasien harus memiliki
bukti biokimia dari
nekrosis miokard
Usia Usia pasien saat pemeriksaan Berdasarkan tanggal lahir, Nominal
dilakukan. di KTP atau kartu identitas
lainnya dan anamnesis.
Dikelompokkan menjadi:
<65tahun
>65tahun
Jenis Kelamin Indikasi jenis kelamin ketika Sesuai tertulis dalam Nominal
lahir sebagai: rekam medis
Pria
Wanita

Riwayat Indikasi bahwa pasien yang Sesuai tertulis dalam Nominal

Keluarga memiliki hubungan darah rekam medis
 21

Penyakit langsung (orang tua, saudara

Jantung kandung, anak) dengan usia
Koroner <55tahun untuk pria atau
<65tahun untuk wanita yang
memiliki riwayat :
Angina
Infark miokard akut
Kematian karena
henti jantung
mendadak tanpa
penyebab kain
Operasi CABG
Intervensi koroner
perkutan
Major Adverse Kejadian komplikasi kardio Sesuai tertulis dalam Nominal
Cardiac Event vaskular berupa infark rekam medis
(MACE) miokard berulang, kematian
kardiovaskular dan
nonkardiovaskular, stroke,
revaskularisasi intervensi
koroner perkutan ulang
dalam perawatan yang sama,
tindakan segera coronary
artery bypass graft (CABG)
selama perawatan.
 BAB III
METODE PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Desain penelitian ini menggunakan pendekatan kohort retrospektif
berbasis penelitian prognostik untuk memprediksi kejadian Major Adverse
Cardiac Events pada pasien sindrom koroner akut.

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukandengan menggunakan data sekunder (rekam
medis) pasien yang menjalani perawatan di ICCU RSUPN Cipto
Mangunkusumo yang diambil datanya pada bulan Januari sampai April
2014.

3.3 Populasi dan Subjek penelitian

3.3.1 Populasi target
Populasi target penelitian adalah pasien dengan sindrome koroner
akut.
3.3.2 Populasi terjangkau
Populasi terjangkau adalah pasien sindrom koroner akut yang
dirawat di ICCU RSUPN Cipto Mangunkusumo. Sampel penelitian
adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria penelitian.

3.4 Perkiraan Besar Sampel

Perkiraan besar sampel minimal pada penelitian prognostik ini
dihitung menggunakan rumus besar sampel rule of thumbs, yaitu
mengalikan jumlah variabel bebas dengan angka 10 untuk menentukan
jumlah luaran (Major Adverse Cardiac Events) yang diperlukan.

22
 23

Rumus :
(10)
=

(103)
= = 652 subjek
4,6%

Keterangan :

N = Besar sampel

Vb = Jumlah variabel bebas yang diteliti

P = Prevalensi Major Adverse Cardiac Events pada pasien

sindrom koroner akut

Hasil yang didapatkan = 652 subjek

Pada penelitian ini akan diteliti 3 variabel prognostik yaitu usia,

jenis kelamin, dan riwayat keluarga penyakit jantung koroner. Pada studi
sebelumnya diketahui prevalensi kejadian Major Adverse Cardiac Events
pada pasien sindrom koroner akut adalah sebesar 4,6% sehingga besar
sampel yang dibutuhkan adalah 652 subjek. Dari hasil perhitungan besar
sampel tadi, maka di dapatkan jumlah minimal sampel 652 kemudian
ditambah 10% untuk jumlah sampel yang siap di analisis menjadi 732
subjek.

3.5 Teknik Pemilihan Sampel

Teknik pengambilan sampel dengan cara non probability sampling
berupa consecutive sampling dari tahun yang datanya paling aktual yaitu
Januari 2011 sampai Desember 2013 secara retrospektif.
 24

3.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi Subjek Penelitian

3.6.1 Kriteria Inklusi
Pasien dengan sindrom koroner akut yang dirawat di ICCU RSUPN
Cipto Mangunkusumo antara Januari 2011 sampai Desember 2013.
3.6.2Kriteria Eksklusi
Pasien dengan sindrom koroner akut yang dirawat kembali di
ICCU RSUPN Cipto Mangunkusumo.
Data rekam medik tidak lengkap (usia, jenis kelamin, riwayat
keluarga penyakit jantung koroner, MACE)

3.7 Cara Kerja Penelitian

Pengumpulan data sekunder berdasarkan dari rekaman catatan
medis yang tersedia dan mencakup:

Data dasar pasien termasuk alamat lengkap dan nomor telepon yang
bisa dihubungi.
Anamnesis meliputi riwayat nyeri dada khas, riwayat diabetes, riwayat
keluarga penyakit jantung koroner, riwayat penyakit sebelumnya, dan
obat-obatan yang dikonsumsi.
Pemeriksaan fisik meliputi kesadaran, tanda vital, berat badan,
tekanan vena jugularis, jantung, paru, abdomen, dan ekstremitas.
Pemeriksaan elektrokardiografi.

Sampling dilakukan dengan mengambil data rekam medis pasien

sindrom koroner akut dimulai dari Januari 2011 sampai Desember 2013
secara retrospektif sampai tercapai jumlah sampel yang diinginkan. Dari
data tersebut kemudian keadaan pasien diikuti selama perawatan di rumah
sakit untuk diketahui luarannya MACE melalui register data rekam medis,
hasil-hasil yang didapat kemudian dicatat dan selanjutnya dilakukan
analisis data.
 25

3.8 Alur Penelitian

3.9 Rencana Pengolahan dan Analisis Data

Data hasil penelitian dicatat dalam formulir penelitian yang telah
diuji coba terlebih dahulu. Setelah dilakukan editing mengenai
kelengkapan pengisisan formulir penelitian, data ini dikoding untuk
selanjutnya direkam dalam komputer. Proses validasi data dilakukan untuk
menjamin keabsahan data yang direkam dan selanjutnya dilakukan proses
pengolahan data. Perhitungan nilai rata-rata hitung dan sebaran baku
dilakukan untuk data yang bersifat kuatitatif, sekaligus dihitung rentang
nilainya menurut IK (Interval Kepercayaan) 95%.
Untuk analisis bivariat dilakukan antara masing-masing variabel
dengan kejadian MACE pada pasien sindrom koroner akut dengan analisis
 26

Chi-Square disertai dengan penghitungan risiko relatif (RR) dan interval

kepercayaannya.

3.10 Etika Penelitian

Penelitian ini mendapatkan persetujuan ethical approval dari
komite etik penelitian kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia Rumah Sakit Dr.Cipto Mangunkusumo
no.186/H2.F1/ETIK/2014 dan persetujuan izin penelitian dari bagian
penelitian RSUPN Dr.Cipto Mangunkusumo. Semua data yang didapat
dari rekam medis yang dipergunakan akan dijaga kerahasiaannya.
 BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian

4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian dan Analisis Univariat

Hasil penelitian pendataan rekam medik pasien sindrom koroner

akut (SKA) yang dirawat di ICCU RSUPN Cipto Mangunkusumo selama
3 tahun terakhir yang dimulai dari Januari 2011 sampai dengan Desember
2013 dengan memenuhi syarat kriteria penelitian. Selama kurun waktu 3
tahun, terdapat 13 pasien yang dieksklusi dikarenakan data yang dimiliki
tidak lengkap, sehingga jumlah pasien SKA yang termasuk dalam kriteria
inklusi terdapat 732 pasien SKA dengan data usia, jenis kelamin dan
riwayat keluarga penyakit jantung koroner.
Analisis univariat dilakukan untuk melihat gambaran distribusi
frekuensi pada variabel dependen maupun variabel independen yang telah
diteliti.
Adapun karakteristik subyek dan analisis univariat pada penelitian
ini yang ditampilkan dalam tabel 4.1
Tabel 4.1 Karakteristik Subyek Penelitian
Variabel Total subyek
n=732 (%)
Jenis Kelamin
Perempuan 253 (34,6)
Laki-Laki 479 (65,4)
Usia
Kategori Usia
<65 tahun 524 (71,6)
>65 tahun 208 (28,4)
Riwayat keluarga PJK
Positif 117 (16,0)
Negatif 615 (84,0)
MACE
Ya 77(10,5)
Tidak 655 (89,5)

27
 28

Dalam penelitian ini, jenis kelamin dikategorikan menjadi 2

kategori, yaitu: perempuan yang berjumlah 253 orang (34,6%) dan laki-
laki yang berjumlah 479 orang (65,4%). Usia dikategorikan menjadi 2
kategori, yaitu usia <65 tahun berjumlah 524orang (71,6%) dan usia >65
tahun berjumlah 208 orang (28,4%). Riwayat keluarga penyakit jantung
koroner dikategorikan menjadi 2 kategori, yaitu positif yang berjumlah
117 orang (16,0%) dan negatif 615 orang (84,0%).
Hasil yang didapatkan dari penelitian ini bahwa kejadian MACE
pada pasien sindrom koroner akut yang dirawat di ICCU RSUPN Cipto
Mangunkusumo selama 3 tahun terakhir yang dimulai dari Januari 2011
sampai dengan Desember 2013 terjadi pada 77 pasien (10,5%).

4.1.2 Analisis Bivariat antara usia, jenis kelamin dan riwayat keluarga
penyakit jantung koroner

Analisis bivariat dilakukan untuk mengetahui hubungan antara

masing-masing variabel dengan metode Chi-Square hasil akan bermakna
jika p<0,05 dengan interval kepercayaan 95%.

Tabel 4.2 Hubungan antara kelompok usia yang di peroleh dengan Chi-
square
MACE P RR (IK
Iya Tidak 95%)
n % n %
Kelompok >65 30 14,4 178 85,6 0,03 1,60 (1,04-
Usia tahun 2,64)
<65 47 9,0 477 91,0
tahun

Pada analisis bivariat usia dikategorikan menjadi 2 yaitu usia <65

tahun dan usia >65 tahun. Kejadian MACE tertinggi berada pada kategori
usia >65tahun. Pada uji kemaknaan statistik dengan menggunakan Chi-
square untuk kategori usia >65tahun dengan kejadian MACE didapatkan
 29

p=0,03, maka diperoleh kesimpulan secara statistik bahwa terdapat

hubungan yang signifikan antara usia >65 tahun dengan kejadian MACE.
Nilai risiko relatif (RR) adalah 1,60 dengan interval kepercayaan (IK)
antara 1,04 sampai 2,64.

Tabel 4.3 Hubungan antara kelompok jenis kelamin yang di peroleh

dengan Chi-square
MACE P RR (IK 95%)
Iya Tidak
n % n %
Jenis Perempuan 34 13,4 219 86,6 0,06 1,49 (0,98-
Kelamin Laki-laki 43 9,0 436 91,0 2,28)

Pada analisis bivariat jenis kelamin dikategorikan menjadi 2 yaitu:

perempuan dan laki-laki. Pada uji kemaknaan statistik dengan
menggunakan Chi-square untuk jenis kelamin dengan kejadian MACE
didapatkan p=0,06, maka diperoleh kesimpulan secara statistik bahwa
tidak terdapat hubungan yang bermakna antara jenis kelamin dengan
kejadian MACE. Jenis kelamin bukan merupakan faktor prediktor
terjadinya MACE dengan nilai risiko relatif (RR) adalah 1,49 dengan
interval kepercayaan antara 0,98 sampai 2,28.
 30

Tabel 4.4 Hubungan antara kelompok riwayat keluarga penyakit jantung

koroner yang di peroleh dengan Chi-square
MACE P RR (IK
Iya Tidak 95%)
n % n %
Riwayat Positif 8 6,8 109 93,2 0,15 0,60 (0,30-
PJK Negatif 69 11,2 546 88,8 1.23)

Pada analisis bivariat riwayat keluarga penyakit jantung koroner

dikategorikan menjadi 2 yaitu positif dan negatif. Pada uji kemaknaan
statistik dengan menggunakan Chi-square untuk riwayat keluarga penyakit
jantung koroner dengan kejadian MACE didapatkan p=0,15, maka
diperoleh kesimpulan secara statistik bahwa tidak terdapat hubungan yang
bermakna antara riwayat keluarga penyakit jantung koroner dengan
kejadian MACE. Adanya riwayat keluarga penyakit jantung koroner bukan
merupakan faktor prediktor terjadinya MACE dengan nilai risiko relatif
(RR) adalah 0,60 dengan interval kepercayaan antara 0,30 sampai 1,23.

4.2 Pembahasan

4.2.1 Karakteristik Subyek Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian kohort retrospektif terhadap

pasien SKA yang dirawat di ICCU RSUPN Cipto Mangunkusumo selama
3 tahun terakhir yang dimulai dari januari 2011 sampai dengan Desember
2013, terdapat 732 pasien SKA dengan data karakteristik usia, jenis
kelamin dan riwayat PJK, dimana subyek penelitian terdiri dari laki-laki
479 (65,4%) dan perempuan 254 (34,6%). Dengan kategori usia <65 tahun
524 (71,6%) dan >65 tahun 208 (28,4%), serta pasien yang memiliki
riwayat keluarga penyait jantung koroner 615 (84,0%) dengan pasien yang
tidak memiliki memiliki riwayat penyait jantung koroner 117
 31

(16,0%).Selama masa pengamatan yang telah dilakukan pasien dengan

SKA yang mengalami MACE sebesar 77(10,5%).

4.2.2 Hubungan Usia dengan Kejadian MACE

Penelitian ini menunjukkan terdapat hubungan antara usia dengan
kejadian MACE (p=0,03) dengan nilai risiko relatif (RR) adalah 1,60
dengan interval kepercayaan antara 1,04 sampai 2,64. Dengan analisis
bivariat didapatkan bahwa pasien dengan sindrom kororner akut yang
memiliki usia >65 tahun memiliki risiko mengalami kejadian MACE 1,60
kali lebih tinggi dibandingkan pasien dengan sindrome koroner akut yang
memiliki usia <65 tahun.
Hasil penelitian ini sesuai dengan penilitian yang dilakukan oleh
Radovanovic dkk mendapatkan usia merupakan prediktor independen
untuk terjadinya MACE dengan OR 1,08 ; IK 95% 1,07-1,09.15
Kejadian iskemia dan infark berulang juga lebih sering dijumpai
pada usia lanjut, fungsi sistolik ventrikel kiri mengalami penurunan
bermakna pada pasien SKA usia lanjut. Pengaruh usia lanjut menjadi lebih
berat dua kali lipat. Hal ini karena perubahan fungsi endotel vaskular dan
thrombogenecity pada orang tua sehingga akan meningkatkan kejadiaan
MACE.

4.2.3 Hubungan Jenis Kelamin dengan Kejadian MACE

Dengan analisis bivariat didapatkan bahwa pasien dengan sindrom
koroner akut baik jenis kelamin perempuan maupun laki-laki menunjukkan
tidak terdapat hubungan antara jenis kelamin dengan kejadian MACE
(p=0,06) dengan nilai risiko relatif (RR) adalah 1,49 dengan interval
kepercayaan antara 0,98 sampai 2,28. Meskipun perempuan beresiko lebih
besar 1,49 kali dibandingkan laki-laki untuk mengalami MACE pada
pasien sindrom koroner akut. Hal ini bisa di sebabkan karena terdapat
faktor lain dalam kejadian sindrom koroner akut yang mempengaruhi yang
tidak saya teliti.
 32

Hasil penelitian ini tidak sesuai dengan penelitian yang dilakukan

Jeffrey dkk yang mendapatkan bahwa kejadian MACE lebih tinggi pada
wanita 9,6% dibandingkan pria 5,3%, dengan OR 1,91; IK 95% ; 1,83
2,00; p<0,001.17
Perbedaan jenis kelamin mempengaruhi struktur pembuluh darah.
Wanita memiliki tipe pembuluh darah yang lebih kecil dan perbedaan
diameter saluran pembuluh darah dengan pria. Hal ini juga dipengaruhi
pada tinggi tekanan darah

4.2.4 Hubungan Riwayat Keluarga Penyakit Jantung Koroner dengan

Kejadian MACE
Dengan analisis bivariat didapatkan bahwa pasien dengan sindrom
koroner akut untuk riwayat keluarga penyakit jantung koroner yang positif
maupun negatif menunjukkan tidak terdapat hubungan dengan kejadian
MACE (p=0,15) dengan resiko relatif (RR) 0,60 dengan interval
kepercayaan antara 0,30 sampai 1,23. Meskipun pasien dengan riwayat
keluarga penyakit jantung koroner beresiko lebih besar 0,60 kali
dibandingkan pasien tanpa riwayat keluarga penyakit jantung koroner. Hal
ini bisa di sebabkan karena terdapat faktor lain dalam kejadian sindrom
koroner akut yang mempengaruhi yang tidak saya teliti.
Hasil penelitian ini tidak sesuai dengan penelitian yang dilakukan
Choongki Kim dkk mendapatkan bahwa riwayat keluarga penyakit jantung
koroner untuk terjadinya MACE dengan adalah OR 1.41; IK 95%, 1.09-
1.82; p=0.009.19
Riwayat keluarga terhadap kejadian penyakit jantung koroner
dipengaruhi riwayat maternal yang berperan penting dalam peningkatan
resiko penyakit jantung koroner. Beberapa mekanismenya disebabkan oleh
efek hormonal pada metabolisme lipid, resistensi insulin, dan faktor
trombogenesis. Rendahnya profil lipid, termasuk peningkatan kadar LDL
dan trigliserida atau rendahnya tingkat HDL yang berhubungan dengan
penyakit jantung koroner dan penyakit vaskular lainnya. Penelitian
sebelumnya menunjukkan bahwa profil lipid yang buruk memiliki potensi
 33

yang lebih besar untuk kejadian penyakit jantung koroner dan kematian
terutama pada perempuan.25

4.3 Keterbatasan Penelitian

Penelitian bersifat retrospektif dengan menggunakan data sekunder
dari status rekam medik pasien ICCU sehingga informasi faktor
risiko atau perancu dan hasil pemeriksaan tidak semua tercatat dalam
status rekam medis
Masih menggunakan data sekunder sehingga informasi yang
didapatkan terbatas
Peneliti tidak dapat mengontrol kualitas pengukuran yang telah
dilakukan orang lain di masa lalu.
 BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan
1. Usia dapat dijadikan faktor prediktor MACE selama perawatan di rumah
sakit pada pasien sindrom koroner akut
2. Jenis kelamin dan riwayat keluarga penyakit jantung koroner tidak dapat
dijadikan faktor prediktor MACE selama perawatan di rumah sakit pada
pasien sindrom koroner akut.

5.2 Saran
1. Untuk usia >65 tahun dapat diberikan penatalaksanaan lebih awal dan
adekuat, disertai penatalaksanaan yang agresif dan stratifikasi lebih awal
pada pasien sindrom koroner akut.

34
 35

DAFTAR PUSTAKA

1. WHO. 2004 update. The Global Burden of Disease

(www.who.int/healthinfo/global.../GBD_report_2004update_full.pdf)
2. WHO. July 2013 update. The Top 10 cause of death.
(www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/)
3. SKRT. 1995. Depkes RI Jakarta. Survey Kesehatan Rumh Tangga.
4. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. 2007. Laporan Hasil Riset
Kesehatan Dasar (RISKESDAS) Nasional.
5. Shiel WC, Stoppler MC. Dalam: Websters new world medical dictionary,
rd
3 ed. New Jersey: Wiley Publishing. 2008.
6. Ramrakha P, Hill J. Oxford handbook of cardiology: coronary artery
st
disease. 1 ed. Oxford: Oxford University Press; 2006.
7. Burazerl G, Goda A, Sulo G, Stefa J, Roshi E, Kark J. Conventional risk
factors and acute coronary syndrome during a period of sosioeconomic
transition: population-based case-control study in Tirana, Albania. 2007.
Croat Med J; 48:225-33.
8. A Jhon Camm, Thomas F.Luscher, Patrick W.Serruys. The ESC textbook of
Cardiovascular Medicine. European Society of Cardiology. 2006
9. Kolansky DM. Acute Coronary Syndrome: Morbidity, Mortality, and
Pharmacoeconomic Burden. Am J Manag Care 2009 Mar;15(2 Suppl):S36-
41
10. Kevin E. Kip, PhD; Kim Hollabaugh, RN, MSN; Oscar C. Marroquin, MD,
FACC; David O. Williams, MD, FACC. The Problem With Composite End
Points in Cardiovascular StudiesThe Story of Major Adverse Cardiac
Events and Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol.
2008;51(7):701-707
11. Paul E, Felix G, Philip U, Marco M, Pierre-Frederic K, Dragana R.
Characteristics and Outcome in Acute Coronary Syndrome Patients with
and without Established Modifiable Cardiovascular Risk Factors: Insights
from the Nationwide AMIS Plus Registry 19972010. Cardiology
2012;121:228236
 36

12. Christopher B Granger, et al. Predicors of Hospital Mortality in the Global

Registry of Acute Coronary Events. Arch Intern Med vol 163. Oct 27,
2003;163:2345-2353
13. Tadros GM, McConnell TR, Wood GC, Costello JM, Iliadis EA. Clinical
predictors of 30-day cardiac events in patients with acute coronary
syndrome at a community hospital. South Med J. Nov 2003; 96(11):1113-
20.
14. Simon kennon, MB, MRCP, Abdul suliman, MB, MRCP, Peter k.
Maccallum, MD, MRCPATH, Kulasegaram ranjadayalan, MPHIL, MRCP,
Paul wilkinson, MB, MRCP, Adam d. Timmis, MD, FRCP. Clinical
Characteristics Determining the Mode of Presentation in Patients With
Acute Coronary Syndromes. JACC Vol 32, No 7. December 1998:201822
15. Dragana R, Philip U, Rene S, Markus S, Marco M, Hans R, et al. Outcome
of patients with acute coronary syndrome in hospitals of different sizes.
Swiss Med 2010;140(21-22):314-322
16. Vaccarino V, Parsons L, Every NR, Barron HV, Krumholz HM. Sex based
differences in early mortality after myocardial infarction. New England
Journal of Medicine. 1999;341(4):17-25.
17. Jeffrey S. Berger, MD, MS, Laine Elliott, PhD, Dianne Gallup, MS,
Matthew Roe, MD, Christopher B. Granger, MD, et al. Sex Differences in
Mortality Following Acute Coronary Syndromes. JAMA. 2009 August 26;
302(8): 874882. doi:10.1001/jama.2009.1227.
18. Leonard S. Lilly, MD. Pathophysiology of Heart Disease. Harvard Medical
School. 5th ed. 2011.
19. Choongki Kim, Hyuk-Jae Chang, Iksung Cho, Ji Min Sung, Donghoon
Choi, Myung Ho Jeong, Yang Soo Jang. Acute Myocardial Infarction
Registry Investigators. Impact of family history on the presentation and
clinical outcomes of coronary heart disease: data from the Korea Acute
Myocardial Infarction Registry. Korean J Intern Med 2013;28:547-556
20. LP Sheppard BSc FRCA, KS Channer MD FRCP. Acute Coronary
Syndrome. Royal Hallamshire Hospital Glossop Road Sheffield S10 2JF.
Vol 4, No 6. 2004
 37

21. A Jhon Camm, Thomas F.Luscher, Patrick W.Serruys. The ESC textbook of
Cardiovascular Medicine. European Society of Cardiology. 2006
22. O, Bonow Robert. Et all. Braunwalds Heart Diseases.Philadelphia,:Elsevier
Saunders. Vol1. 2012.
23. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Cheseboro JH. The pathogenesis of
coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med
1992; 326:310-318
24. Hicks KA, Hung HMJ, Mahaffey KW, Mehran R, Nissen SE, Stockbridge
NL, et al. Standardized Definitions for End Point Events in Cardiovascular
Trials. Circulation 2010;20:1-37
25. Anil JM, Martin EE, David LB. Pathophysiology of acute coronary syndrome:
Plaque rupture and atherothrombosis. In Allen Jeremis, David LB, editors.
Cardiac Intensive Care. Second edition. Sanders Elsevier. 2010;73-86
26. Cannon CP, Brindis RG, Chaitman BR, et al. 2013 ACCF/AHA Key data
elements and definitions for measuring the clinical management and outcomes
of patients with acute coronary syndromes and coronary artery disease.
Circulation 2013;127:1052-1089
27. Pitsavos C, Panagiotakos D, Zombolos S, Mantas Y, Antonoulas A,
Stravopodis P, et al. Systolic Blood Pressure on Admission Predicts In-
Hospital Mortality Among Patients Presenting With Acute Coronary
Syndromes: The Greek Study of Acute Coronary Syndromes. J Clin
Hypertens (Greenwich). 2008;10:362-366
28. Alexnder, Karen P. Acute Coronary Care in the Elderly, Part I : Non-ST-
Segment-Elevation Acute Coronary Syndromes: A Scientific Statement for
Healthcare Professionals From the American Heart Association Council on
Clinical Cardiology: In Collaboration With the Society of Geriatric
Cardioogy : Circulation Journal of the American Hart Association. 2007
29. Ruiz-Garcie J, et all. Age and gender related changes in plaque composition
in patients with acute coronary syndrome : the prospect study.
Eurointervention. 2012 Dec 20: 8(8):929-38. Doi: 10.4244/EIJV818A142.
30. Backus BE, Six AJ, Kelder JH, Gibler, Moll FL, Doevendans PA. Risk
scores for patients with chest pain: Evaluation in the emergency department.
Current cardiology Reviews 2011;7,2-8
 38

31. Ford ES, Capewell S. Coronary heart disease mortality among young adults
in the U.S. from 1980 through 2002: Concealed leveling of mortality rates.
Journal of American College of Cardiology. 2007;50:2128-2132.
32. Siska Suridanda Danny, Poppy S. Roebiono, Amiliana Mardiani Soesanto,
Manoefris Kasim. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Kejadian
Kardiovaskular Mayor pada Wanita Pasca Infark Miokard Akut.
JurnalKardiologi Indonesia, J Kardiol Indones. 2009; 30:3-12. ISSN
0126/3773
33. Annika Rosengrena, Lars Wallentinb, Anselm K Gittc, Solomon Behard,
Alexander Battlere,f, David Hasdaie,f. Sex, age, and clinical presentation of
acute coronary syndromes. European Heart Journal (2004) 25, 663670
34. Anderson, R.David an Carl J.Pepine. Gender Differences in the Treatment
for Acute Myocardial Infarction : Bias or Biology? . Circulation.
2007;115:823-826
35. Orshal JM, Khalil RA. Gender, sex hormones, and vascular tone. Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;286:R233R249.
36. Bairey Merz CN, Johnson BD, Sharaf BL, Bittner V, Berga SL, Braunstein
GD, Hodgson TK, Matthews KA, Pepine CJ, Reis SE, Reichek N, Rogers
WJ, Pohost GM, Kelsey SF, Sopko G. Hypoestrogenemia of hypothalamic
origin and coronary artery disease in premenopausal women: a report from
the NHLBI-sponsored WISE study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:413 419.
 39

Lampiran 1. Surat Keterangan Lolos Kaji Etik

 40

Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian