INMUNOLOGA. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE.

Los leucocitos son las encargadas del sistema inmune, las clulas de la serie blanca. Todos tienen precursores
comunes, para los leucocitos y es para plaquetas y los eritrocitos, es comn a todos. Los precursores de leucocitos,
en los primero estadios de vida, durante el desarrollo, los primeros signos de clulas con actividad precursora de la
serie blanca estn en los islotes sanguneos del saco vitelino durante la gestacin pasan a hgado y bazo, justo antes
del parto se localiza en la medula sea de huesos largos, tibia, fmur, durante la edad se van desplazando a
vertebras costillas y esternn, all tenemos los precursores, clulas pluripotentes, son las clulas madre.

Precursores/progenitores pluripotenciales, serie/progenitores mieloide y serie linfoide, con dos precursores:

- La serie mieloide son los fagocitos, macrfagos, polimorfonucleares y clulas dendrticas, todos aquellos
con capacidad de fagocitosis o reclutados a sitios de respuesta innata. Mastocito, neutrfilo, eosinfilo,
basfilo, monocito que se diferencia a macrfago y clulas dendrtica mieloide.
- La serie linfoide, respuestas adaptativa, linfocitos T (Th y Tc) y B. Los linfocitos NK, son de la respuesta
innata, son linfocitos que tienen grnulos. Y las clulas dendrticas linfoides.

Para una mayor eficiencia de la respuesta inmune las clulas inmunes estn especializadas en funciones muy
especficas, y as se localizan por todo el organismo y se distribuyen por la sangre y la linfa

Las Clulas madre presentes en MO en organismo adulto, en la sangre las clulas circulantes: polimorfonucleares,
son neutrfilos, basfilos, eosinfilos y monocitos , cuando pasan al tejido son los macrfagos, clulas dendrticas,
mastocitos (alergias), clulas NK, los linfocitos B y T estn circulando en la corriente sangunea y en tejidos.

Serie blanca, 1.5-3.5x10^9/l de sangre. T 70-75%

Como se caracterizan las clulas del SI? Por la morfologa, que te dice poco, difcil distinguir linfocitos. Identificar
glicoprotenas de superficie, se identifican con protenas (Ac) monoclonales, hay protenas de diferenciacin como
marcadores de superficie, diferencian el linaje, permite un amplio espectro. Molculas que nos permiten identificar la
lnea celular la diferenciacin y activacin, cada subpoblacin disponen de receptores diferentes, la mayora
glicoprotenas de superficie. Citometria de flujo identifica cual dispone del marcador CD especfico. Permite identificar
los linfocitos. Tabla CDs

Molculas de superficie:

Los linfocitos y otros leucocitos expresan un gran nmero de molculas de superficie diferentes que se pueden
utilizar para distinguir o marcar las distintas poblaciones celulares. La mayora de estos marcadores celulares
pueden ser detectados mediante Ac monoclonales especficos.

Nomenclatura sistemtica: CD seguido de un nmeo (hay mas de 400)

Los marcadores de superficie suelen ser molculas funcionales que reflejan el estado de diferenciacin y de
activacin celular. El sistema inmune funciona como un todo y los CD permiten identificar a cada una de las clulas
participantes.
Antgenos de diferenciacin leucocitaria

- Glicoprotenas de la superficie celular

- Se detectan mediante anticuerpos especficos
- Su expresin diferencial en las distintas poblaciones permite utilizarlos como marcadores de:
o Estirpe celular linfocitos T CD3, linfocitos B CD19
o Estado de diferenciacin linfocitos T inmaduros CD1
o Estado de activacin Receptor IL-2 CD25

Aplicaciones de Ac: identificar subpoblaciones leucocitarias en muestras clnicas, los marcadores te los dicen,
seleccionar positiva o negativamente esas subpoblaciones celulares (fijacin de complemento, inmunoafinidad,
citrometra de flujo, inmunotoxinas), y la modificacin de la respuesta inmunitaria in vivo. Los Ac monoclonales se
reclutan para la generacin de respuesta inmunitaria in vivo.

Generacin de Ac Monoclonales:

Segunda generacin Ac monoclonales quimricos/humanizados:

- Quimricos: 70% humanos, 30% ratn (Regin constante humana y variable murina)
- Humanizados: 90% humanos, 10% ratn (regin variable y constante humana, regin hipervariable murina).

La generacin de Ac se ha ido regulando, hasta llegar a frmaco. Ac de ratn cuando se inmuniza el ser humano da
una reaccin neutralizante y lo bloquea, no sirve para terapia prolongada. Los Ac quimricos dejando solo la parte
final del ratn y el resto de humano, dnde reside la especificidad se deja los humano, 70%, finalmente se
humanizaron, con ingeniera gentica, dejar sitios de combinacin para el Ag que sean de ratn y lo dems de
humano, son lo muchos empelados en terapia, dan poca respuesta generalmente. Finalmente los Ac humanos, se
tiene un ratn humanizado en el locus de protenas, se introduce el locus humano cuando se inmuniza el ratn da Ac
humanos, puedes hace un Ac humano en un ratn humanizado.

20/09

Los linfocitos: Son las clulas principales de la Inmunidad adaptativa. A diferencia de las clulas del Sistema Innato,
estas expresan en su superficie receptores para el antgeno distribuidos de forma clonal y con alta especificidad.

- nicas clulas en el organismo capaces de reconocer distintos determinantes antignicos

- Se originan en la mdula sea
- Compuestos por distintos tipos, los que difieren en sus marcadores de membrana (fenotipo), en los productos
proteicos secretados (citoquinas) y en sus funciones.

Lnea linfoide Clula madre pluripotencial:

- NK
- Linfocitos T (timo) CD4, CD8
- Linfocitos B (MO) clula plasmtica Ac

Marcadores permite identificar subpoblaciones establecer estadios de diferenciacin dentro de un mismo linaje. Los
ms comunes, los primeros definidos fueron en clulas T, el mejor marcados de estas clulas CD3, 2... Luego de
clulas B, los mejores CD 19, 20. Luego se identific la funcin, CD de la poblacin de clulas B, esta entre la
inmunidad innata y la adaptativa, tiene funcin primaria de defensa, estn a nivel de barreras, para tener inmunidad
sobre ciertas bacterias.

TABLA CD!

Caractersticas funcionales y subpoblaciones establecidas dentro de linfocitos:

Responsables de inmunidad adaptativa (T y B). Los linfocitos B tiene Ig en la superficie, ese es su receptor BCR
(secrecin de Ac), linfocitos T tiene TCR asociado a CD3 son varias unidades. Aquellos ni b ni t, los NK no lleva Ig ni
CD3 no reconoce el Ag de forma especfica. Dentro de clulas B la mayora tiene Ig la CD5, son clulas sobre todo
en cavidad peritoneal, tienen menor repertorio de Ig, son ms limitadas en su repertorio, sobre todo producen IgM,
respuesta primaria primitiva. Clulas T, describieron Ig en estas clulas, un linfocito T expresa unos receptores
diferentes a Ig, que es el alfa:beta, entre clones tiene recombinacin somtica. Cuando se describe el gen beta se
describe otro que no encaja que es el gamma, se decribe un gen, en TCR y se encuentran dos, cuando se clona el
delta se observa que dentro del alfa est el delta, hay dos genes con dos cadenas
diferentes, alfa beta el mayoritario codifica para cooperacin y citotoxicidad y el
gamma delta(5%) los otros excluyentes de alfa beta o son uno u otro, piel y tracto
digestivo, reconocen bacterias. La caracterstica de estos dos receptores se
asocian a CD3 ambos que es el mejor marcador de linfocitos CD3. La mayora que
son alfa beta que hay dos grandes poblaciones los CD4 cooperador y CD8
citotoxicidad.

Los CD son protenas de membrana! La mayora de los CD3 van contra psilon.

BCR y el TCR codifica para ver la realidad antignica de forma diferente. El linfocito B lo que hace con sus sitio de
combinacin para el Ag toma fotos de distintos sitios, reconoce el Ag

El Linfocito T reconoce el Ag troceado, reconoce pptidos, y lo reconoce presentado por una molcula propia de
histocompatibilidad, el linfocito T es totalmente diferente del b, el linfocito B reconoce conformaciones, el T reconoce
pptidos, son sistemas diferentes pero complementarios el Linf B ve lo de fuera y el linf T lo de dentro, con sistemas
diferentes. La diferencia linf T, si es cooperador en CD4 lo lleva a histocompatibilidad de clase II. Los linf T
citotxicos reconocen lo mismo pero histocompatibilidad de clase I.

Aparte de BRC, TCR, CD 4, CD 8. Tenemos los linfocitos T reguladores, son aquellos que intervienen en la
homeostasis del sistema, que no tengamos reacciones autoinmunes, regulan y modelan la actividad de los otros
linfocitos.

Los cooperadores CD4 se dividen en Th1 y Th2, lo que hay son citoquinas a los que responden, o factores de
transcripcin caractersticos

CLULAS T CD4 COOPERADORAS Y REGULADORAS:

- Th1 secretan interfern (IFN) e interleucina 2 (IL-2) ante patgenos intracelulares y autoinmunidad,
codificado por el factor de transcripcin T-bet/Stat4.
- Th2 reclutan la alergia y parasitos extracelulares, secretan interleuquinas factor de transcripcin GATA
3/Stat5.
- Th 17 producen IL 17, tiene que ver con autoinminidad, frente a hongos y bacterias extracelulares, factor de
transcripcin ROR gamna t/Stat3.
- iTreg, secretan citoquinas TGFbeta, tolerancia inmune, homeostasis de linfocitos, regulacin de la respuesta
inmune, facotr de transcripcin Foxp3/Stat 5
CLULAS NK:

- Linfocitos citotxicos, no maduran en el timo y no expresan TCR o Igs

- Producidas en la mdula sea, liberados a la circulacin, y migran al tejido conectivo circundante de las
superficies de rganos.
- Atacar y destruir clulas infectadas por virus y reducir la propagacin de la infeccin antes de la respuesta
adaptativa. Liberan perforinas (lisis osmtica del patgeno) o granzimas (apoptosis del patgeno)
- Puente entre I. innata y adaptativa

Los linfocitos NK, tienen receptores diferentes a los otros T. tenan en su interior grnulos lticos. Sin mediar nada son
capaces de reconocer clulas infectadas y destruirlas, son clulas de la respuesta innata. Tiene grnulos lticos, los
liberan en superficie de otra clula y la destruye. Forma de guiar las clulas, marcado CD16 receptor para la regin
constante fc de la Ig, la ig le sirve de puente para guiarlas hacia la clula reconocida como extraa une molcula de
Ac de forma especfica, le vierte y libera los grnulos lticos, tienen enzimas y unos componentes que son las
poriporforinas pierde la integridad de membrana y muere al generar poros.

Clulas NK CD16+, CD56+, CD3- Liberacin de grnulos lticos para eliminar clulas infectadas por virus y
clulas tumorales que han perdido expresin del MHCI (reconocido por los receptores supresores). Activan a los
macrfagos produciendo interfern (IFN- gamma)

Las clulas reconocen en negativo, las clulas viajan reconocen cambios en la membrana de celulas propias.
Detectan cambio de Ag en las molculas del complejo de histocompatibilidad, disponen de un arsenal de receptores,
los inhibidores de la lisis o los activadores de la lisis, KIR y KAR, reconoces las MHC y recibe una seal, lo que
reconoce por tanto es la ausencia o modificacin de lo propio, cuando se altera en una transformacin tumoral o
infeccin lo que se perjudica es el MHC, y no recibe seal inhibidora, si reconoce esta seal negativa, solo queda la
seal activadora de los KAR y la destruye.

Clulas NK reconocen la ausencia de lo propio! Que es MHC

Estirpe mieloide:
Forman parte de inmunidad innata, excepto las clulas dendrticas que son el nexo entre innata y adaptativa. Las
clulas son los macrfagos, los mastocitos, neutrfilos, eosinfilos, basfilos.

Funciones:

- Macrfagos: fagocitosis (intracelular), clulas presentadoras de Ag (estimular un linfocito vrgen).

- Dendrtica: fagocitosis y clulas presentadoras de Ag.
- Mastocito: lisis enzimtica (intra/extracelular)
- Neutrfilo: fagocitosis (intracelular)
- Eosinfilo: citotoxicidad (extracelular), especializado en eliminar infecciones por helmintos
- Basfilos.

Respuesta innata y nexo con la adaptativa, las clulas dendrticas son ms complejas que monocitos, los monocitos
clula circulante con enorme plasticidad se puede diferenciar a macrfago o clula dendrtica mieloide, las clulas
dendrticas presentan Ag a linfocito virgen los macrfagos no, estos actan en la respuesta secundaria. La clulas
dendrticas dos tipos de diferenciaciones, vienen precursor de monocitos clulas dendrticas y se diferencian en las
clsicas de origen mieloide, hay otras que tienen que ver con infecciones vricas y respuesta de interferon son los
plasmaticoides, en situaciones de inflamacin en el tejido los monocitos se modifican a clulas inflamatorias. Hay
una colonizacin de precursores durante el proceso embrionario que colonizan los tejidos y siempre estn all, se
autorrenueva, ocurre en la piel, las clulas de Langerhans.

Monocito:

- Macrfago fagocitosis e inflamacin, presentacin de Ag

- Dendrtica mieloide captacin de Ag en tejidos, presentacin de Ag en ganglios linfticos. Son muy
importantes en la presentacin de Ags a linfocitos T virgenes

Steinman descubri estas clulas dendrticas, centilenas para capturar el Ag, son las nicas capaces de estimular por
primera vez al linf T en respuesta primaria. Importantes en vacunacin. Se pueden llevar a inmunopotenciar o
inmunosuprimir en terapias.

Clulas dendrticas:

- Linaje celular distinto al de los macrfagos

- Caractersticas de diferenciacin y funcin propias
- Representaban el eslabn perdido entre la respuesta innata y la adaptativa
- Juegan un papel crtico en el equilibrio inmunogenicidad-tolerancia Dendrtica

Clasificacin:

- CD convencionales (CDc): Gran capacidad presentadora de Ag y estimulacin de LT

- CD plasmacitoides( CDp): Importantes en inducir respuestas de LT antgeno especficas Importantes en
inmunidad viral y en induccin de tolerancia en enfermedades autoinmunes

Importancia teraputica:

- Vacunas Inmunopotenciacin frente a tumores

- Como moduladoras de la RI (Trasplantes, alergias)

Hay clulas que no tienen origen hematopoytico, situadas en los folculos secundarios de los ganglios, son clulas
reticulares fibroblastica presentan Ag a linfocitos B contribuyendo a su maduracin, no a T -> clula dendrtica
folicular. Captura el Ag tal cual lo deja en la membrana, no lo procesan, no lo trocean y as se lo presentan al
linfocito.

Monocito en tejido se diferencia a macrfago, segn el tejido reciben un nombre diferente. Primeras clulas a travs
del origen embrionario colonizan tejidos y se mantiene, en clulas de microglia del cerebro, pasa hgado, pulmn y
bazo.

- CD de la piel, epidermis clulas de langerhans, linf de larga vida, en la dermis, la mayora.

- Clula dendrtica intersticial: en intersticios de rganos no linfoides
- Clula dendrtica linfoide: importantes en la respuesta primaria a infecciones vricas. Producen citoquinas
antivricas importante para la activacin de linfocitos T.
Fagocitos polimorfonucleares: Los neutrfilos, clulas ms abundantes en circulacin, no estn en tejido, se
producen en un recambio de 100.000 mill de clulas al da, mueren por apoptosis y son fagocitados por los
macrfagos residentes en hgado y bazo, tan pronto tienes intencin estn vierten su actividad y se destruyen
fagocitan bacterias extracelulares, migran rpidamente cuando hay un cambio de hacer quimiotaxis rpidamente.
Migran al sitio de infeccin, otra caracterstica es la fagocitosis, engloban, fagosoma, fusiona con lisosoma los
destruyen, contienen grnulos con enzimas y sustancias microbicidas para destruir las bacterias ingeridas. La
infeccin por bacterias estimula la produccin y liberacin. Productos de la actividad bacteriana y factores
plasmticos provocan la quimiotaxis al rea infectada

Pero los neutrfilos no presentan Ag, todo lo que comen los destruye, no tienen MHC clase II, son clulas de
intervencin inmediata.

Mastocitos: respuesta alrgica en tejidos, basfilos se sabe poco como un mastocito circulante, eosilofilo destruccin
de helmintos.

- Mastocitos: piel y epitelios: grnulos con protenas cidas, histamina y citocinas

o Inflamacin perivascular y tisular.
o Respuesta frente a helmintos
o Respuestas alrgicas
- Basfilo: sangre: grnulos con protenas cidas, histamina y citocinas
o Menos el 1% de leucocitos sanguneos.
o Funcin incierta, posiblemente inflamacin vascular, procesos alrgicos, defensa contra parsitos
- Eosinofilos: sangre, mucosas. Grnulos con enzimas citolticas
o Fagocitosis y eliminacin de parsitos (helmintos)
o Inflamacin (secrecin de leucotrienos)