Anda di halaman 1dari 8

Pediatrics and Neonatology (2016) 57, 408-412

ARTIKEL ORIGINAL

PEMBERIAN KAFEIN UNTUK MENCEGAH APNEU PADA


BAYI SANGAT PREMATUR

Amir-Mohammad Armanian a,*, Ramin Iranpour a,


Eiman Faghihian b, Nima Salehimehr c
a Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Child Growth and Development Research
Center, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
b Department of Pediatrics, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
c Department of Health, Almahdi-Mehr Isfahan Higher Education Institution, Isfahan, Iran

Diterima Jul 8, 2015; diterima dalam bentuk revisi Sep 23, 2015; diterima 8 Oktober 2015
Tersedia online 28 Januari 2016

Kata kunci: Latar Belakang: Interval Apnea sering terjadi pada bayi
Neonatorum apneu; prematur. Periode apnea terjadi lebih sering dengan penurunan usia
kafein; kehamilan. Periode apnea dapat menyebabkan kerusakan
methylxanthine; perkembangan otak pada bayi dan organ tubuh lainnya. Penelitian
bayi prematur ini dirancang untuk menyelidiki efek kafein untuk mencegah
kejadian apnea pada neonatus berisiko tinggi.
Metode: Dalam studi single-center randomized control trial, bayi
prematur dengan kelahiran berat <1200 gram memenuhi syarat
untuk pendaftaran. Dua puluh enam bayi secara acak menerima
20 mg / kg kafein, sebagai dosis awal, yang diikuti oleh 5 mg / kg
sehari sebagai rumatan, sampai hari ke-10; kelompok bayi tersebut
dibandingkan dengan 26 bayi pada kelompok kontrol. Primary
outcomes adalah kejadian apnea, bradikardia, dan sianosis.
Hasil: Lima puluh dua bayi yang terdaftar (26 pada kelompok
kafein dan 26 pada kelompok kontrol).
Efek kafein untuk pencegahan apnea adalah signifikan pada bayi
tersebut. Risiko relatif untuk kejadian apnea pada neonatus
prematur dengan berat lahir <1200 g adalah 0.250 (95% confidence
interval, 0.097-0.647) hanya empat bayi (15,4%) pada kelompok
kafein terjadi apnea, dibandingkan dengan 16 (61,5%) pada
kelompok kontrol (p = 0,001).
Kesimpulan: Tampaknya efek kafein untuk mencegah apneu
menjadi jelas untuk pengobat pada bayi sangat prematur.
Pediatrics and Neonatology (2016) 57, 408-412

1. Pendahuluhan

Interval apnea sering terjadi pada bayi prematur. The American Academy of Pediatrics
menggambarkan apnea sebagai Periode noninspiratory berlangsung selama 20 detik,
bersama dengan bradikardia dan / atau sianosis. Periode apnea terjadi lebih sering usia
kehamilan preterm. Meskipun fakta bahwa apnea dapat terjadi semata-mata karena
prematuritas bayi, situasi tertentu, seperti periode hipoksia, gangguan metabolisme,
patologi intrakranial, dan infeksi juga dapat memicu itu.

Apnea dalam jangka waktu lama dapat menyebabkan sianosis bayi atau bradikardia,
dan resusitasi neonatus diperlukan bila cardiopulmonary arrest terjadi. Periode apnea dapat
menyebabkan kerusakan perkembangan otak, dan juga mengganggu fungsi pencernaan
dan organ lainnya pada bayi. Apneu berulang dan interval panjang apnea dapat
menyebabkan kegagalan pernapasan, wajib dilakukan intubasi dan ventilasi. Apnea dan
hipoksemia karena kelainan electroencephalographic dan juga leukomalacia mengarah ke
perilaku dan neurologis. Setelah tahun 1980-an, pulse oximetry dan monitor jantung pada
bayi prematur secara rutin digunakan. Bayi prematur biasanya mengalami penurunan
mendadak saturasi oksigen dalam darah, yang kadang-kadang disertai dengan periode
apnea dan memerlukan dukungan medis segera. Methylxanthines merangsang upaya
pernapasan, oleh karena itu telah lama digunakan untuk mengobati apnea pada
prematuritas. Hal tersebut dapat mengurangi kebutuhan ventilasi mekanik dan berguna
sebelum ekstubasi. Meskipun aksi belum diketahui dengan jelas, optimalisasi respon
kemoreseptor untuk tekanan parsial karbondioksida (pCO2) meningkat, perbaikan fungsi
otot respiratori, dan sistem saraf pusat rangsangan (CNS) telah dicatat. Dua bentuk umum
tersedia dari methylxanthines adalah teofilin dan kafein. Dibandingkan dengan
sebelumnya, kafein memiliki penyerapan usus lebih khusus, Indeks terapi yang lebih luas,
dan lebih lama paruh waktunya, yang dimungkinkan diberikan setiap hari. Pencegahan
apnea dan interval hipoksia menghindari efek samping dari menggunakan oksigen,
intubasi, dan komplikasi terkait (Levitt G, Harvey D. The use of prophylactic caffeine in
the prevention of neonatal apnoeic attacks. Unpublished manuscript. 1988:235-43)
Akibatnya, beberapa penelitian telah dilakukan untuk menemukan pengobatan pada
neonatal apnea. Namun, hanya sedikit yang ditujukan menemukan agen bermanfaat untuk
mencegah apnea neonatus prematur (Levitt G, Harvey D. The use of prophylactic caffeine
in the prevention of neonatal apnoeic attacks. Unpublished manuscript. 1988:235-43).
Hipotesis dari penelitian ini adalah penggunaan kafein profilaksis akan mengurangi
kejadian apnea pada neonatus prematur yang beratnya <1200 gram. Tujuannya adalah
untuk membandingkan: frekuensi kejadian apnea, bradikardia, dan sianosis; durasi
continuous positive airway pressure (CPAP); membutuhkan ventilasi mekanik; durasi
rawat inap; dan kematian (dari yang terjadi) dalam uji coba double-blinded randomized
trial.

2. Bahan dan Metode


Pediatrics and Neonatology (2016) 57, 408-412

Penelitian ini adalah double-blind, placebo-controlled, uji klinis randomized, yang telah
disetujui oleh Institutional Review Board di Isfahan University of Medical Sciences,
Isfahan, Iran. Sampel penelitian terdiri bayi yang dirawat di unit perawatan intensif
neonatal (NICU) di rumah sakit Alzahra dan Shahid Beheshti di Isfahan- Iran, antara
September 2013 dan Januari 2014, yang lahir prematur dengan berat badan lahir dari
< 1200 gram dan memiliki pernapasan spontan pada 24 jam kelahiran. Bayi yang memiliki
anomali kongenital mayor, asfiksia, sianosis kongenital penyakit jantung, keterbelakangan
pertumbuhan intrauterine, kebutuhan untuk ventilasi wajib pada hari-1 kelahiran, dan
sepsis di 1 minggu kelahiran akan diekslusi. Dampak preventif kafein terhadap kejadian
apnea diteliti dalam dua kelompok kafein (Grup C) dan plasebo (Group P). A 1: 1
pengacakan dilakukan dengan menggunakan komputer dari tabel pengacakan disusun ahli
statistik yang tidak terlibat dalam seluruh penelitian. Pada kelompok intervensi, kafein 20
mg / kg (intravena (IV) diberikan sebagai dosis awal pada 1-hari kelahiran, dan kemudian
5 mg / kg (intravena) setiap hari digunakan sebagai dosis rumatan selama 10 hari pertama
kelahiran. Kelompok plasebo menerima volume setara dengan normal saline setiap hari
selama 10 hari pertama kelahiran. Kafein dan normal saline dipersiapkan dalam jarum
suntik yang sama oleh seorang perawat yang terlatih tadinya blind untuk penetapan
kelompok. Seorang perawat yang terlatih memberikan nomor jarum suntik, dan peneliti
yang blind untuk penomoran, nomor dialokasikan untuk bayi berdasarkan urutan masuk
penelitian.

Protokol manajemen pernapasan yang sama digunakan untuk pengobatan pasien


yang diteliti. Jika bukti klinis gangguan pernapasan dan / atau pengurangan saturasi
oksigen arteri pada pulse oxymetri, nasal CPAP adalah dimulai pada suatu tekanan terus
menerus dari 5-6 cmH2O tingkat aliran 8-10 L / min. Binasal pendek diberikan pada CPAP
untuk bayi. Pengaturan pada kedua kelompok disesuaikan gas darah arteri, dan parameter
klinis dan SpO2 dipertahankan antara 88% dan 92%. Surfaktan (Survanta atau Curosurf)
diberikan jika neonatus yang diteliti membutuhkan fraksi oksigen inspirasi (FIO 2) > 30%
untuk mempertahankan SpO2 > 88-92%. Intubasi-surfaktan-ekstubasi (INSURE)
pendekatan yang digunakan dalam kedua kelompok, hanya sebagai terapi
pemulihan. Kami memberikan kedua atau ketiga dosis surfaktan jika diperlukan neonatus
FIO > 40% untuk mempertahankan saturasi yang diinginkan.

Dampak kafein untuk mencegah apnea, bradikardia, dan sianosis dalam 10 hari
pertama kelahiran adalah primary outcome dalam dua kelompok. Apnea dihitung jika jeda
di bernapas selama 20 detik, bersama dengan bradikardia dan / atau sianosis,
terjadi. Bradikardia dianggap ada jika denyut jantung melambat setidaknya 20% dari
baseline selama 20 detik. . Semua data yang berdasarkan laporan unit perawatan intensif
neonatal sehari-hari
dan pengunduhan memonitor. Hasil sekunder adalah: pengukuran durasi CPAP; wajib

menggunakan ventilasi; kejadian perdarahan intraventrikel (IVH), patent ductus


arteriosus (PDA), dan necrotizing enterocolitis (NEC); dan efek samping obat (seperti
Pediatrics and Neonatology (2016) 57, 408-412

takikardi peningkatan sinus di atas 160-180 denyut / menit), yang dipantau setiap
hari. Indikasinya untuk intubasi dan wajib penggunaan ventilasi dianggap sebagai apnea
berulang 3 kali per jam atau satu waktu apnea diperlukan ventilasi dengan bag dan mask.
Kafein profilaksis dan apnea prematur. Saat rawat inap dan kematian (jika terjadi) akan
dicatat. Durasi ketergantungan pada oksigen dan insidens yang penyakit kronis paru-paru
(CLD; ketergantungan oksigen pada 28 hari kelahiran) dicatat di follow-up salam jangka
panjang. Karena masalah etika dan keselamatan, jika apnea terjadi, kafein juga diberikan
pada bayi kelompok kontrol. Hasil primer dan sekunder di tulis oleh personil sertifikasi
yang blind untuk bayi secara acak.

1.1 Analisis Statistik

Ukuran sampel dari 52 bayi didasarkan pada ukuran sampel desain untuk review hasil
temuan utama dari penelitian sebelumnya (Levitt G, Harvey D. The use of prophylactic
caffeine in the prevention of neonatal apnoeic attacks. Unpublished manuscript 1988:235-
43). Ukuran sampel disesuaikan menurut pendapat konsultan statistik dan berdasarkan
2 p(1 p)

2
rumus berikut: ( z1 + z 2 ) , dimana z1 Adalah 95% Interval Kepercayaan (CI), yang
N=

merupakan 1,96; z2 adalah kekuasaan tes, yang merupakan 0/80 atau 0/84; P adalah
perkiraan frekuensi kejadian masing-masing faktor pada kedua kelompok, di mana 0,5
dianggap mengenai variasi setiap kelompok; dan d adalah perbedaan minimum dalam
insiden tersebut masing-masing variabel antara kedua kelompok, di mana perbedaan yang
signifikan dari 0,8 P. Data dinyatakan sebagai means dengan standar deviasi (variabel
kontinu) atau sebagai angka dengan (variabel kategori). Karakteristik penelitian peserta
dianalisis dengan uji Chi-square, uji Fisher yang tepat, Mann-Whitney test, uji t-
independent, atau analisis varians yang sesuai. Semua data dianalisis dengan perangkat
lunak SPSS, versi 20.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Semua tes untuk signifikansi statistik
dua bagian terakhir, dengan kesalahan 0,05, dengan kesalahan 0,05. Penyesuaian Resiko
Relatif (RR) (dengan 95% CI) untuk insiden apnea, bradikardia, dan sianosis;
membutuhkan ventilasi mekanik; IVH; PDA; NEC; efek samping obat (takikardia); CLD;
dan kematian yang dihitung dengan analisis regresi logistik.

2.2. Pernyataan etika

Sebelum pendaftaran, orangtua dari peserta penelitian dalam bentuk informed consent
tertulis. Kertas ini berasal dari tesis residensi No. 292152 di Isfahan University of Medical
Sciences. Percobaan ini Terdaftar di IRCT.ir (nomor referensi IRCT2013110610026N3)
Pediatrics and Neonatology (2016) 57, 408-412

3. Hasil

Sepanjang percobaan, total 114 bayi prematur dengan berat lahir 1200 gram dinilai untuk
studi kelayakan. Lima puluh enam bayi dikeluarkan karena tidak memenuhi kriteria
inklusi, penolakan orang tua untuk berpartisipasi, anomali kongenitalmayor, dan terjadinya
apnea pada hari 1 kelahiran. Lima puluh delapan neonatus random, dan akhirnya 52 bayi
menyelesaikan penelitian ( Gambar 1 ) karakteristik demografik antara kedua kelompok
sangat mirip ( Tabel 1 ). Pada kelompok kafein, ada 15 (57,7%) laki-laki dan 11 (42,3%)
perempuan. Kelompok plasebo terdiri dari 13 (50,0%) laki-laki dan 13 (50,0%)
perempuan. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok
dengan uji Chi-square (p = 0.57; Tabel 1 ).
Hasil utama yang jelas berbeda antara kedua kelompok. Hanya empat bayi (15,4%)
di kafein kelompok menjadi apnea, dibandingkan dengan 16 (61,5%) kelompok plasebo (p
= 0,001). Pada kelompok kafein, dua (7,7%) dan lima (19,2%) dari neonatus mengalami
bradikardia dan sianosis, masing-masing, dibandingkan dengan 16 (61,5%) yang tidak
menerima kafein (p <0,05). RR (95% CI) dinilai perkembangan apnea, bradikardia, dan
sianosis yang 0.250 (0.097-0.647), 0.125 (0.032-0.490), dan 0,313 (0.134-0.727),
berurutan (Tabel 2). Tiga bayi dalam kelompok kafein berkembang menjadi apnea parah
dan membutuhkan ventilasi mekanik (p = 0,118). Insiden IVH, PDA, dan NEC serupa
pada dua kelompok: p = 0,233, p = 0,760, dan p = 0,245, berurutan. Tidak ada efek
samping obat (takikardia) dilaporkan dalam neonatus (p> 0.99; Tabel 2 ). Insiden CLD
menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok. Hanya
empat bayi (15,4%) pada kelompok kafein maju CLD, dibandingkan dengan 11 (44,0%)
pada kelompok plasebo (p = 0,025). RR dan 95% nilai CI menjadi CLD 0,350 dan 0.128-
0.954, berurutan. Hanya satu bayi meninggal pada kelompok kafein, sementara tidak ada
kematian dilaporkan pada kelompok plasebo (p = 0,510; Tabel 2).

2. Diskusi

Random, double-blind, plasebo terkontrol, terjadinya apnea pada kelompok kafein lebih
sedikit dibandingkan dengan kelompok kontrol. Beberapa percobaan tentang pengujian
obat untuk mencegah apnea neonatus prematur. Bucher dan Duc dan Levitt and Harvey
(Levitt G, Harvey D. The use of prophylactic caffeine in the prevention of neonatal
apnoeic attacks. Unpublished manuscript. 1988:235-43) bayi prematur yang diteliti
diberikan kafein sitrat pada dosis awal 20 mg / kg. Dosis rumatan digunakan dalam
penelitian Levitt et al dan penelitian Bucher dan Duc adalah 5 mg/kg/d dan 10 mg/kg/d,
berurutan Levitt and Harvey (Levitt G, Harvey D. The use of prophylactic caffeine in the
prevention of neonatal apnoeic attacks. Unpublished manuscript. 1988:235-43). Levitt et al
percobaan dilakukan sampai usia postmenstrual 32 minggu, sementara Bucher dan Duc
menghentikan percobaan setelah 96 jam. Bucher dan Duc mencatat bradikardia dan
interval hipoksia sebagai primary outcome, tapi apnea tidak langsung pertimbangkan.
Levitt melaporkan apnea sebagai hasil awal dan menggambarkannya sebagai periode non
Pediatrics and Neonatology (2016) 57, 408-412

inspirasi berlangsung setidaknya selama 20 detik, bersama dengan sianosis atau

bradikardia. Dalam uji coba ini, tidak ada perubahan yang dicatat dalam primary outcome
antara kelompok kafein dan plasebo. Terjadinya efek samping dan wajib membutuhkan
ventilasi juga hampir serupa (Levitt G, Harvey D. The use of prophylactic
caffeine in the prevention of neonatal apnoeic attacks. Unpublished manuscript. 1988:235-
43). Efek profilaksis kafein dalam penelitian ini mungkin karena terjadinya apneu diteliti
bukan bradikardia dan hipoksia, seperti halnya pada penelitian Butcher dan Duc's. Hal itu
mungkin menyatakan bahwa insiden ini meningkat pada kelompok kasus karena kafein
mungkin meningkatkan kesadaran, motion, dan tingkat metabolisme. Selain itu, uji klinis
ini dilakukan pada bayi berisiko sangat tinggi (bayi prematur dengan berat lahir <1200 g).
Pediatrics and Neonatology (2016) 57, 408-412

Davis et al, hasil penelitian dari bayi prematur yang telah diobati dengan baik
menggunakan kafein atau plasebo pada usia 18-21 bulan menunjukkan perbaikan. Tingkat
terjadinya apnea tidak ditulis dalam penelitian ini, namun keperluan untuk PDA dan
ventilator wajib, lebih rendah pada kelompok yang menerima kafein profilaksis.
Henderson-Smart dan De Paoli et al, setelah mengkaji peneliti ini, melaporkan bahwa
methylxanthines tidak memiliki efek pencegahan terhadap apnea neonatus prematur, tapi
dapat disimpulkan dengan rekomendasi bahwa uji coba yang akan datang sebaiknya
menilai apnea-efek pencegahan methylxanthines pada neonatus prematur dengan risiko
sangat tinggi. Penelitian ini dirancang untuk neonatus berisiko lebih tinggi dan juga untuk
penyelidikan efek kafein dalam mencegah apnea neonatal. Insidensi terlihat ketika
neonatal berisiko tinggi yang telah diteliti, menunjukkan efek kafein dalam mencegah
apnea neonatal menjadi jelas.

Populasi pada penelitian ini sedikit sehingga sangat terbatas meskipun hasilnya
signifikan. Hasil menunjukkan bahwa bayi yang lebih immatur, maka semakin besar
manfaat kafein profilaksis pada insidensi dan keparahan apnea. Lima puluh dua bayi
prematur yang termasuk dalam penelitian ini; oleh karena itu, penelitian kami dapat
dianggap sebagai contoh studi, dan studi lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi
keterkaitan ini.
Pediatrics and Neonatology (2016) 57, 408-412

5. Kesimpulan

Studi kami dirancang untuk menyelidiki efek kafein dalam mencegah apnea neonatal yang
berisiko tinggi. Tampak efek kafein dalam mencegah apnea pada neonatal menjadi jelas
melalui menggunakan obat pada neonatal prematur. Namun, perlu dilakukan penelitian
lebih lanjut dengan menggunakan ukuran sampel yang lebih besar dan dianjurkan untuk
menyelidiki keterkaitan ini.