Anda di halaman 1dari 11

Latar belakang

Pada 2 uji coba, Inhibisi nukleotida polimerase dari sofosbuvir efektif pada pasien
dengan hepatitis kronik genotip 1,2 atau 3 yang belum mendapat pengobatan.

Metode

Kami melakukan dua tahap 3 studi pada pasien yang sebelumnya tidak
mendapat pengobatan dengan infeksi HCV. Dalam kelompok tunggal, studi open-
label, kita diberikan rejimen 12 minggu sofosbuvir ditambah peginterferon alfa-
2a dan ribavirin di 327 pasien dengan genotipe HCV 1, 4, 5, atau 6 (di antaranya
98% memiliki genotipe 1 atau 4). Dalam uji coba noninferiority, 499 pasien
dengan HCV genotipe 2 atau infeksi 3 secara acak ditugaskan untuk menerima
sofosbuvir plus ribavirin selama 12 minggu atau peginterferon alfa-2a plus
ribavirin untuk 24 minggu. Dalam dua studi, titik akhir primer adalah SVR pada
12 minggu setelah akhir terapi.

Kami melakukan dua tahap 3 studi pada pasien yang sebelumnya tidak
mendapat pengobatan dengan infeksi HCV. Dalam kelompok tunggal,

Hasil

Dalam studi single-kelompok, SVR dilaporkan di 90% dari pasien (interval


kepercayaan 95%, 87-93). Dalam sidang noninferiority, sebuah berkelanjutan
Tanggapan dilaporkan di 67% pasien pada kedua kelompok sofosbuvir-ribavirin
dan peginterferon- yang kelompok ribavirin. Tingkat respons dalam kelompok
sofosbuvir-ribavirinlebih rendah di antara pasien dengan infeksi genotipe 3
dibandingkan mereka dengan genotipe 2 infeksi (56% vs 97%). Efek samping
(termasuk kelelahan, sakit kepala, mual, dan neutropenia) kurang umum dengan
sofosbuvir daripada dengan peginterferon.

Kesimpulan

Dalam studi tunggal-kelompok sofosbuvir dikombinasikan dengan peginterferon-


ribavirin, pasiendengan sebagian besar genotipe infeksi 1 atau 4 HCV memiliki
tingkat SVR respon dari 90% pada 12 minggu. Dalam uji coba noninferiority,
pasien dengan genotipe 2 atau infeksi 3 yang menerima baik sofosbuvir atau
peginterferon dengan ribavirin memiliki hampir tarif identik respon (67%). Efek
samping kurang sering dengan sofosbuvir dibandingkan dengan peginterferon.
(Didanai oleh Gilead Sciences; FISSION dan neutrino

Nomor ClinicalTrials.gov, NCT01497366 dan NCT01641640, masing-masing.)

Latar belakang
Pada fase 2 uji coba, nukleotida polimerase inhibitor sofosbuvir efektif
dalampasien yang sebelumnya tidak diobati dengan virus hepatitis C kronis
(HCV) genotipe 1, 2, atau Infeksi 3.

Metode

Kami melakukan dua tahap 3 studi pada pasien yang sebelumnya tidak diobati
dengan infeksi HCV. Dalam kelompok tunggal, studi open-label, kami
memberikan rejimen 12 minggu sofosbuvir ditambah peginterferon alfa-2a dan
ribavirin di 327 pasien dengan genotipe HCV 1, 4, 5, atau 6 (di antaranya 98%
memiliki genotipe 1 atau 4). Dalam uji coba noninferiority, 499 pasien dengan
HCV genotipe 2 atau infeksi 3 secara acak ditugaskan untuk menerima
sofosbuvir plus ribavirin selama 12 minggu atau peginterferon alfa-2a plus
ribavirin untuk 24 minggu. Dalam dua studi, titik akhir primer adalah SVR pada
12 minggu setelah akhir terapi.

Hasil

Dalam studi single-kelompok, SVR dilaporkan di 90% dari pasien (interval


kepercayaan 95%, 87-93). Dalam sidang noninferiority, sebuah berkelanjutan
Tanggapan dilaporkan di 67% pasien pada kedua kelompok sofosbuvir-ribavirin
dan peginterferon- yang kelompok ribavirin. Tingkat respons dalam kelompok
sofosbuvir-ribavirin lebih rendah di antara pasien dengan infeksi genotipe 3
dibandingkan mereka dengan genotipe 2 infeksi (56% vs 97%). Efek samping
(termasuk kelelahan, sakit kepala, mual, dan neutropenia) kurang umum dengan
sofosbuvir daripada dengan peginterferon.

Kesimpulan

Dalam studi tunggal-kelompok sofosbuvir dikombinasikan dengan peginterferon-


ribavirin, pasien dengan sebagian besar genotipe infeksi 1 atau 4 HCV memiliki
tingkat SVR respon dari 90% pada 12 minggu. Dalam uji coba noninferiority,
pasien dengan genotipe 2 atau infeksi 3 yang menerima baik sofosbuvir atau
peginterferon dengan ribavirin memiliki hampir tarif identik respon (67%). Efek
samping kurang sering dengan sofosbuvir dibandingkan dengan peginterferon.
(Didanai oleh Gilead Sciences; FISSION dan neutrino Nomor ClinicalTrials.gov,
NCT01497366 dan NCT01641640, masing-masing.)

Sebanyak 170 juta orang yang kronis terinfeksi dengan HCV virus (HCV) di
seluruh dunia, dan lebih dari 350.000 meninggal setiap tahun akibat penyakit
hati yang disebabkan oleh. Perkiraan HCV.1,2 dari jumlah orang di Amerika
Serikat yang memiliki infeksi HCV kronis berkisar dari 2,7 juta menjadi 5,2
million.3,4 Untuk kasus sebelumnya tidak diobati dari HCV genotipe 1 infeksi
(mewakili lebih dari 70% dari semua kasus infeksi HCV kronis di Amerika
Serikat), standar saat perawatan adalah 12 sampai 32 minggu PI lisan
dikombinasikan dengan 24 untuk 48 minggu peginterferon alfa-2a plus ribavirin,
dengan durasi terapi dipandu oleh ontreatment yang respon dan tahap fibrosis
hati. 5-7 Untuk pasien yang terinfeksi dengan genotipe HCV 2 atau 3, tidak ada
obat antivirus langsung bertindak memiliki disetujui, dan pengobatan yang
dianjurkan adalah 24 minggu peginterferon- ribavirin Meskipun 60 sampai 80%
dari sebelumnya tidak diobati pasien yang menjalani pengobatan dengan
rejimen ini dalam uji klinis memiliki SVR respon, 6,7,9,10 sejumlah besar pasien
tidak diobati karena absolut dan relatif kontraindikasi atau keengganan untuk
menerima interferon. Selain itu, rejimen PI memiliki beberapa kelemahan,
termasuk rendah penghalang genetik untuk pengembangan resistensi, masalah
keamanan, potensi interaksi obat, dan rejimen yang rumit dengan pil tinggi
beban Sofosbuvir adalah HCV NS5B nukleotida analog polimerase inhibitor
dengan aktivitas in vitro yang sama terhadap semua genotypes.13 HCV Pada
fase 2 uji coba, sebuah rejimen 400 mg sofosbuvir ditambah peginterferon-
ribavirin selama 12 atau 24 minggu mengakibatkan tingkat SVR dari 87-92%
pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan genotipe HCV 1
infection.14,15 Pasien dengan genotipe 4 atau Infeksi 6 juga memiliki tingkat
tinggi virologi berkelanjutan respon dengan rejimen 24 minggu sofosbuvir
ditambah peginterferon- ribavirin.14 Di lain fase 2 sidang, semua 40 pasien yang
sebelumnya tidak diobati dengan genotipe HCV infeksi 2 atau 3 memiliki
berkelanjutan tanggapan virologi dengan 12 minggu pengobatan dengan
sofosbuvir plus ribavirin (dengan atau tanpa peginterferon). 16 Dalam studi klinis
sampai saat ini, tidak ada virologi terobosan telah diamati selama terapi dengan
sofosbuvir, yang konsisten dengan mekanisme obat dari tindakan dan tinggi
genetik penghalang untuk resistensi. Resistensi terkait dengan Mutasi HCV
S282T belum terdeteksi pada pasien yang diobati dengan sofosbuvir dan
ribavirin baik selama atau setelah pengobatan. Oleh karena itu kami dilakukan
dua tahap 3 studi untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan 12 minggu terapi
dengan rejimen yang mengandung sofosbuvir pada pasien yang sebelumnya
tidak menerima pengobatan HCV infeksi.

Methods

Pasien dan Desain Studi

Dalam dua percobaan multicenter, kami mendaftarkan pasien setidaknya 18


tahun yang memiliki tingkat RNA HCV serum 10.000 IU per mililiter atau lebih
tinggi selama skrining dan yang belum pernah menerima pengobatan untuk
infeksi HCV. Dalam dua studi, itu ified alamiah lainnya bahwa sekitar 20% pasien
dapat memiliki bukti sirosis. Kriteria kelayakan penuh untuk dua percobaan,
termasuk rincian asesmen untuk sirosis, yang disediakan dalam Tambahan
mentary Lampiran, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.

Neutrino percobaan adalah kelompok tunggal, studi label terbuka-dari sofosbuvir


ditambah peginterferon-ribavirin pada 327 pasien yang terinfeksi dengan
genotipe HCV 1, 4, 5, atau 6. Dari Juni 2012 hingga Agustus 2012, pasien yang
terdaftar di 56 situs di Amerika Serikat. Semua pasien menerima sofosbuvir,
ribavirin, dan peginterferon alfa-2a selama 12 minggu. Sofosbuvir (Gilead
Sciences) diberikan secara oral dengan dosis 400 mg sekali sehari bersama
dengan ribavirin (Ribasphere, Kadmon), yang diberikan secara oral sebagai dosis
dibagi menurut berat badan (1000 mg sehari pada pasien dengan berat badan
<75 kg dan 1200 mg sehari pada pasien dengan berat badan 75 kg).
Peginterferon alfa-2a (Pegasys, Roche) diberikan secara subkutan sekali
seminggu dengan dosis 180 mg.

The FISI percobaan adalah acak, label terbuka-studi aktif-kontrol sofosbuvir plus
ribavirin pada pasien dengan HCV genotipe 2 atau infeksi 3; pasien dengan dua
genotipe yang terdaftar dalam sekitar 1: 3 rasio, masing-masing. Dari Desember
2011 sampai Mei 2012, pasien yang terdaftar di 97 situs di Amerika Serikat,
Australia, Selandia Baru, Italia, Swedia, dan Belanda dan secara acak dalam rasio
1: 1 dengan cara sistem terpusat untuk menerima baik 12 minggu sofosbuvir
ditambah rin ribavi- atau 24 minggu peginterferon alfa-2a plus ribavirin. Dosis
sofosbuvir dan ribavirin yang sama seperti yang diberikan dalam Studi neutrino.
Dosis ribavirin untuk pasien dalam kelompok peginterferon-ribavirin adalah 800
mg sehari dalam dua dosis terbagi, sesuai dengan labeling.17 produk
Pengacakan dikelompokkan berdasarkan genotipe HCV (2 atau 3), skrining
tingkat RNA HCV (<6 log10 IU per millili- ter atau 6 log10 IU per mililiter), dan
kehadiran atau tidak adanya sirosis.

Penilaian studi

Penilaian skrining termasuk pengujian standar klinis laboratorium, pengukuran


kadar RNA HCV serum, dan genotipe IL28B. (Kehadiran dua alel CC di IL28B
dikaitkan dengan respon ditingkatkan untuk terapi HCV berbasis interferon.)
Tingkat RNA HCV diukur dengan cara COBAS AmpliPrep / COBAS TaqMan HCV
Test, versi 2.0, untuk digunakan dengan sistem Murni Tinggi (Roche Sistem
Molekuler), dengan batas bawah quantif ication dari 25 IU per mililiter. Genotipe
HCV dan subtipe ditentukan dengan penggunaan Genotipe Siemens Versant HCV
2.0 Assay. The IL28B genotipe ditentukan dengan cara polymerase chain-reaksi
amplif tion ica- dan sequencing dari rs12979860 single nucleotide
polymorphism.18 Penilaian selama pengobatan termasuk tes-standar dard
laboratorium, pengukuran kadar serum RNA HCV, pengukuran tanda-tanda vital,
kardiografi elektro, dan gejala-diarahkan aminations mantan fisik. Semua efek
samping dicatat dan dinilai sesuai dengan skala standar (lihat protokol penelitian
neutrino, tersedia di NEJM.org).

Tes resistansi dilakukan pada pasien yang menerima sofosbuvir yang tidak
memiliki respon virologi (kegagalan virologi) (untuk rincian, lihat Lampiran
Tambahan). Kami melakukan analisi ses perubahan nukleotida dalam gen NS5B
HCV (yang dapat memberikan resistensi terhadap terapi) dalam sampel yang
dikumpulkan pada awal dan pada saat kegagalan virologi. DDL Diagnostik
Laboratorium dilakukan amplifikasi NS5B dan sequencing populasi, dan Wuxi
AppTec dilakukan deep-sequencing as-kata untuk menggambarkan perlawanan
virologi.

Primer End Point

Dalam dua studi, titik akhir kemanjuran primer adalah SVR, yang def ined
sebagai tingkat RNA HCV di bawah batas bawah ication quantif, pada 12 minggu
setelah akhir pengobatan.

Penelitian Pengawasan

Setiap penelitian disetujui oleh re- papan tampilan kelembagaan atau komite
etika independen di situs yang berpartisipasi dan dilakukan di kepatuhan dengan
Deklarasi Helsinki, Baik pedoman Clinical Practice, dan persyaratan peraturan
lokal. Kedua studi yang dirancang dan dilakukan sesuai dengan protokol mereka
dengan sponsor (Gilead) bekerjasama dengan para peneliti sobat-prinsip.
Sponsor mengumpulkan data, memantau pelaksanaan penelitian, dan per-
membentuk analisis statistik; semua penulis memiliki akses ke data. Sebuah
data independen dan komite pemantauan ty aman-Ulasan data keamanan dari
dua studi. Para peneliti, yang berpartisipasi lembaga, dan sponsor sepakat untuk
menjaga kerahasiaan data. Semua penulis bertanggung jawab atas integritas
dan kelengkapan data yang dilaporkan dan menjamin untuk f idelity laporan ini
kepada protokol studi, tersedia di NEJM.org. Naskah disusun oleh au- thors
dipekerjakan oleh Gilead, dengan masukan dari semua penulis dan bantuan dari
er tertulis profesional yang juga dipekerjakan oleh Gilead.

Analisis statistik

Dalam studi neutrino, kami memutuskan bahwa pendaftaran 300 pasien dengan
HCV genotipe 1,4, 5, atau 6 infeksi akan memberikan kekuatan 90% untuk
menunjukkan tingkat SVR dengan regimen sofosbuvir yang lebih tinggi dari 60%,
tingkat kontrol yang dihitung berdasarkan pra icacy eff vious setelah
penyesuaian untuk kehadiran sirosis dan keselamatan diharapkan benef itu
(untuk perinciannya, lihat Lampiran Tambahan). The harapan tersebut mantan
tingkat tinggi respon, peningkatan ty aman-dan durasi pengobatan yang lebih
pendek menyebabkan keputusan bersama dengan pihak berwenang untuk tidak
menyertakan saat ini tersedia rejimen protease inhibitor sebagai kontrol aktif.

Dalam studi FISSION, kami memutuskan bahwa sampel 250 pasien dengan HCV
genotipe 2 atau 3 dalam setiap kelompok studi akan memberikan kekuatan lebih
dari 95% untuk mendirikan noninferiority dari sofosbuvir dan ribavirin,
dibandingkan dengan peginterferon dan ribavirin. Noninferiority akan
ditampilkan jika batas bawah dari dua sisi conf selang idence untuk perbedaan
itu lebih dari -15%.

Kami menggunakan pengujian dua sisi pada tingkat 0,05 dalam kedua studi.
Multivariabel regresi logistik analisis karakteristik hubungan antara SVR dan
berbagai acteristics pra ditentukan demografi dan baseline klinis char- dilakukan.
Sebuah prosedur seleksi bertahap yang digunakan untuk mengidentifikasi dictors
pra independen dari SVR.

Hasil

Penelitian Pasien

Dalam studi neutrino, dari 456 pasien dengan HCV genotipe 1, 4, 5, atau 6 yang
awalnya disaring, 328 yang terdaftar, dan 327 mulai perlakuan (Gambar. S1 di
Lampiran Tambahan). Sebagian besar pasien yang dilibatkan dalam studi ini
memiliki HCV genotipe 1 (89%); 9% memiliki genotipe tipe 4, dan 2% memiliki
genotipe 5 atau 6 (Tabel 1), distribusi yang konsisten dengan prevalensi genotipe
HCV di Amerika Serikat. Sebanyak 17% pasien berkulit hitam, 71% memiliki non-
CC IL28B genotipe, dan 17% memiliki sirosis.

Dalam studi FISSION, dari 666 pasien dengan genotipe 2 atau infeksi 3 yang
awalnya disaring, 527 mengalami pengacakan, dan 499 mulai pengobatan
(Gambar. S2 dalam Lampiran Tambahan). Karakteristik demografi dan baseline
clini- cal dari pasien skor antara kedua kelompok belajar dalam studi FISSION
(Tabel 1). Sebanyak 20% dari pasien dalam kelompok sofosbuvir dan 21% dari
mereka dalam kelompok peginterferon memiliki sirosis.

Kemanjuran

Semua pasien yang menerima sofosbuvir dalam dua studi memiliki penurunan
yang cepat dan substansial dalam tingkat RNA HCV serum. Tidak ada perbedaan-
perbedaan substansial dalam besarnya penurunan tingkat HCV RNA selama
pengobatan atas dasar genotipe HCV, ras, genotipe IL28B, atau ada tidaknya
sirosis. Pada minggu 2 pengobatan, 91% pasien dengan genotipe 1, 4, 5, atau
infeksi 6 dan 92% dari mereka dengan genotipe 2 atau 3 infeksi pada kelompok
sofosbuvir memiliki tingkat HCV RNA kurang dari 25 IU per mililiter. Pada minggu
4, proporsi pasien dengan ini penurunan tingkat HCV RNA yang 99% dan hanya
di bawah 100% (99,6%), masing-masing - Harga yang memperta- hankan
sepanjang masa pengobatan (Tabel 2). Tingkat respons selama minggu irst f dari
Perlakuan lebih rendah di antara pasien yang menerima pegin- terferon-ribavirin
tanpa sofosbuvir.

Di antara 580 pasien yang menerima sofosbuvir dalam dua studi, 1 pasien dalam
studi FISSION memiliki terobosan virus selama minggu 8 dari perlakuan. Kadar
plasma dari sofosbuvir pada pasien ini tidak terdeteksi pada waktu itu,
menunjukkan kepatuhan non.

Neutrino Studi

Sebanyak 295 dari 327 pasien (90%; 95% con f idence interval [CI], 87-93)
dengan genotipe HCV

tipe 1, 4, 5, atau 6 memiliki SVR ulang tanggapan 12 minggu setelah pengobatan


(Tabel 2). Dua sisi satu-sampel uji yang tepat didirikan titik akhir kemanjuran
utama keunggulan sofosbuvir ditambah peginterferon-ribavirin, sebagai com-
dikupas dengan tingkat respon sejarah disesuaikan

60% (P <0,001).

Tanggapan pasien sesuai dengan karakteristik dasar yang ditunjukkan pada


Gambar 1. Tingkat respon virologi yang terjadi saat tidak berbeda jauh menurut
genotipe HCV: 89% untuk pasien dengan genotipe HCV 1 (92% untuk genotipe

1a dan 82% untuk genotipe 1b) dan 96% (27 dari 28 pasien) untuk mereka
dengan HCV genotipe 4. Pasien tunggal dengan genotipe 5 dan semua enam
pasien dengan genotipe 6 di sidang ini memiliki respon logika viro-
berkelanjutan.

Pemodelan regresi logistik multivariat untuk menyelidiki efek kovariat predef


ined menunjukkan bahwa sirosis dan non-CC IL28B genotipe yang sangat terkait
dengan respon berkurang (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Tingkat
berkelanjutan tanggapan virologi adalah 92% (95% CI, 89-95) di antara pasien
tanpa sirosis dan 80% (95% CI, 67-89) di antara mereka dengan sirosis. Sebuah
SVR terjadi di 93 dari 95 pasien (98%) dengan genotipe CC dari IL28B,
dibandingkan dengan 202 dari 232 pasien (87%) dengan non-CC IL28B genotipe.
Respon tidak berbeda secara substansial menurut ras atau kelompok etnis,
dengan tingkat berkelanjutan respon rologic vi- dari 87% di antara pasien hitam
dan 91% di antara pasien Hispanik atau Latino (Gbr. 1).

FISI Studi

Sofosbuvir-ribavirin terbukti menjadi non kalah dengan peginterferon-ribavirin


sehubungan dengan titik akhir primer. Pada 12 minggu, tingkat tanggapan
virologi terkandung sus- untuk pasien yang menerima 12 minggu sofosbuvir-
ribavirin dan mereka ceiving ulang 24 minggu peginterferon-ribavirin masing-
masing 67% (Tabel 2). Perbedaan mutlak antara keduanya kelompok setelah
penyesuaian untuk faktor ication f strati- adalah 0,3 poin persentase (95% CI,
-7,5 menjadi 8,0) mendukung sofosbuvir-ribavirin. Dianalisis tambahan, kami
menghitung bahwa nilai P satu sisi terkait dengan tes formal noninferiority
adalah P <0,001. Ada konkordansi tinggi (> 99%) antara tingkat respon pada 12
dan 24 minggu setelah pengobatan antara pasien yang menerima sofosbuvir-
ribavirin; hanya 1 dari 166 pasien yang bisa dievaluasi memiliki kambuh virologi
setelah pasca perawatan minggu 12. Tingkat respon dalam subkelompok
prespecified pasien ditunjukkan pada Gambar 1. Logistic-regresif analisis sion
menunjukkan bahwa di antara pasien receiver ing sofosbuvir, infeksi genotipe 2
dan tiadanya sirosis yang sangat terkait dengan tingginya tingkat SVR ( Tabel S8
dalam Lampiran Tambahan). Sebuah SVR terjadi pada 97% pasien dengan
genotipe 2 dan di 56% dari mereka dengan genotipe tipe 3 pada kelompok yang
menerima sofosbuvir-ribavirin, dibandingkan dengan tingkat respon dari 78%
dan Masing-masing 63%,, pada kelompok yang menerima pegin- terferon-
ribavirin. Di antara pasien dengan sirosis pada awal, 47% dari mereka yang
menerima ribavirin sofosbuvir- memiliki SVR, dibandingkan dengan 38% dari
mereka yang menerima peginter- Feron-ribavirin

Pengujian untuk Perlawanan Viral

Di antara 28 pasien dalam penelitian neutrino dan 74 pasien dalam penelitian


FISSION yang menerima sofosbuvir dan memiliki kambuh setelah respon rologic
vi- pada akhir pengobatan, analisis sekuensing deep- sampel yang col- lected di
pos- kunjungan pengobatan ketika HCV RNA terdeteksi tidak menunjukkan
perlawanan terkait varian (lihat Lampiran Tambahan).

Keselamatan

Penghentian pengobatan karena efek samping adalah jarang di antara pasien


yang menerima rejimen sofosbuvir, dengan tingkat 2% di antara pasien yang
menerima 12 minggu sofosbuvir ditambah pegin- terferon-ribavirin dan 1% di
antara mereka yang menerima 12 minggu sofosbuvir-ribavirin, dibandingkan
dengan 11% di antara pasien yang menerima 24 minggu peginterferon-ribavirin
(Tabel 3). Tingkat rious se dan efek samping yang parah rendah di semua
kelompok studi (Tabel S12 dan S14 dan Gambar. S4 dan S5 dalam Lampiran
Tambahan).

Dalam sidang FISSION, kejadian efek samping terkait dengan berbagai sistem
organ secara konsisten lebih rendah di antara pasien yang menerima sofosbuvir-
ribavirin dibandingkan mereka yang menerima peginterferon-ribavirin tanpa
sofosbuvir (Gambar. S5 dalam Lampiran Tambahan). Efek samping yang paling
umum di semua kelompok studi adalah kelelahan, sakit kepala, mual, dan
insomnia (Tabel 3). Dengan pengecualian pusing dan anemia, semua peristiwa
yang terjadi di setidaknya 10% dari pasien yang lebih umum di antara pasien
yang menerima peginterferon dari antara mereka yang menerima sofosbuvir.
The luenza-gejala seperti inf dan demam yang merupakan ciri khas dari
pengobatan interferon yang kembali porting di 16% dan 18% dari pasien yang
menerima peginterferon, masing-masing, namun hanya 3% dari pasien yang
menerima sofosbuvir. Depresi, an- efek samping umum lainnya terapi interferon,
terjadi pada 14% pasien yang menerima peginterfer- pada, dibandingkan dengan
5% dari pasien yang menerima sofosbuvir (Tabel S10 di pendix Tambahan Ap-).
Kelainan hematologi yang lebih umum di antara pasien di peginterferon-ribavirin
kelompok dibandingkan mereka dalam kelompok Virin sofosbuvir-riba- (Tabel 3).
Di antara pasien yang menerima sofosbuvir-ribavirin, 9% dari pasien memiliki
tingkat globin hemo- kurang dari 10 g per desiliter dan di bawah 1% dari pasien
memiliki tingkat kurang dari 8,5 g per desiliter, dibandingkan dengan 14% dan
2% dari pasien, masing-masing, yang menerima ribavirin peginterferon- selama
24 minggu. Demikian antara pasien yang menerima peginterferon-ribavirin, 12%
dari pasien memiliki jumlah neutrofil 500 sampai 750 per milimeter kubik dan 2%
memiliki jumlah kurang dari 500 per milimeter kubik, sedangkan tidak ada
pasien di sofosbuvir-ribavirin memiliki pengurangan tersebut. Serupa, tingkat
penurunan limfosit, trombosit, dan jumlah sel putih berkisar dari 1 sampai 7% di
antara pasien yang menerima peginterferon-ribavirin, mana- karena tidak ada
pasien yang menerima sofosbuvir-ribavirin memiliki penurunan tindakan ini
(Tabel 3).

Diskusi infeksi 4, 90% dari pasien yang menerima


pengobatan memiliki virologi berkelanjutan
Dalam open-label kami, studi kelompokre- tanggapan pada 12 minggu (titik akhir
tunggal sofosbuvir, peginterferon, danprimer). Dalam open-label kami, percobaan
ribavirin pada pasien yang tidak diobatiacak dari pasien yang sebelumnya un-
sebelumnya dengan infeksi HCV, yang diobati dengan genotipe 2 atau infeksi 3,
kebanyakan memiliki genotipe 1 atautingkat SVR pada 12 minggu adalah sama
antara pasien yang ditugaskan untuk dibandingkan peginterferon-ribavirin.
menerima 12 minggu sofosbuvir-ribavirin Gejala luenza seperti inf konstitusi
dan mereka yang ditugaskan untuk nasional dan acara neuropsikiatri
menerima 24 minggu peginterferon- kurang umum di antara pasien yang
ribavirin (67% dalam setiap kelompok). menerima ribavirin sofosbuvir-
dibandingkan mereka yang
Dalam studi FISSION, di antara pasien menerima peginterferon-ribavirin.
receiver ing sofosbuvir-ribavirin, tingkat Meskipun tingkat anemia di antara
respons yang er rendah di antara pasien pasien yang menerima sofosbuvir-
dengan genotipe infeksi 3 dibandingkan ribavirin dan mereka yang menerima
mereka dengan genotipe 2 infeksi (56% vs peginterferon-ribavirin yang Serupa
97%) dan lebih rendah untuk pasien lar, neutropenia dan trombositopenia
dengan sirosis daripada mereka yang tidak tidak diamati pada kelompok
sirosis (47% vs 72%). Tingkat respon 67% sofosbuvir-ribavirin. Lebih jauh lagi,
yang kami amati dalam fase ini 3 pasien dengan genotipe 1, 4, 5, atau
percobaan itu lebih rendah dari tingkat infeksi 6 yang menerima 12 minggu
100% yang diamati dalam fase yang lebih sofosbuvir dan ribavirin
kecil 2 percobaan yang melibatkan pasien dikombinasikan dengan
dengan genotipe 2 atau infeksi 3 yang peginterferon memiliki tingkat yang
menerima rejimen obat yang sama. sangat rendah penghentian
Tingginya tingkat berkelanjutan tanggapan pengobatan (2%), dibandingkan
virologi yang diamati antara pasien yang dengan kurs historis antara pasien
secara historis kurang cenderung memiliki yang menerima interferon
respon terkandung sus-, termasuk pasien mengandung rejimen untuk
kulit hitam dan orang-orang dengan IL28B period.9,20 lagi Dalam subkelompok
CT / TT jenis genotipe tidak pasien dengan sirosis, 1 dari 54
menguntungkan. menghentikan pengobatan.
Pengamatan ini sangat penting untuk
Dalam studi neutrino, tingkat respon 81%
pasien dengan infeksi genotipe 1 dan
untuk pasien dengan genotipe 1 infeksi
sirosis, yang dari- sepuluh memiliki
yang memiliki sirosis lebih rendah daripada
efek samping yang tidak dapat
yang diamati untuk pasien tanpa sirosis,
diterima dengan regimen yang
tetapi untuk pengetahuan kita, masih
direkomendasikan dari 48 minggu
tingkat tertinggi yang telah dilaporkan
peginter- Feron-ribavirin dalam
sampai saat ini untuk populasi ini. 19
kombinasi dengan f asi irst-gener- PI
Tingginya tingkat tanggapan virologi
oral. Meskipun tidak ada data dari
terkandung sus- diamati antara pasien
perbandingan acak yang tersedia,
dengan infeksi genotipe 1a dan mereka
temuan dari studi tunggal-kelompok
dengan infeksi genotipe 1b. Studi tions
kami sofosbuvir ditambah
populasi dalam percobaan ini termasuk
peginterferon-ribavirin menunjukkan
tions proporsional besar pasien dengan
bahwa efek samping terkait dengan
karakteristik yang secara historis telah
regimen ini mirip dengan yang
dikaitkan dengan tingkat yang lebih rendah
terkait dengan peginterferon-
dari respon terhadap pengobatan,
ribavirin saja.
termasuk sirosis, viral load awal yang
tinggi, ras kulit hitam, dan non-CC IL28B Kami tidak mendeteksi mutasi S282T
genotipe. Sejak penekanan virologi dicapai (satu-satunya varian diketahui terkait
oleh minggu 4 di hampir semua pasien dan dengan resistensi terhadap
dipertahankan sampai akhir pengobatan, sofosbuvir) pada tes deep-
response- pengobatan dipandu tidak sequencing dalam sofosbuvir
diperlukan. menerima pasien. Tidak adanya de-
resistensi tectable untuk sofosbuvir
Dalam uji coba secara acak,
dalam con- trast tajam untuk
sofosbuvir-ribavirin dikaitkan dengan
munculnya cepat resistensi virus
efek samping yang lebih sedikit
yang telah diamati dengan kelas- Infeksi yang lebih rendah dari tarif
kelas lain dari agen anti-HCV antara mereka dengan infeksi
langsung bertindak pada pasien genotipe 2. Ada kemungkinan bahwa
yang memiliki virologi terobosan tingkat respon pada pasien dengan
selama perawatan atau kambuh infeksi genotipe 3 dapat ditingkatkan
setelah selesai dari therapy.12 Untuk dengan menambahkan peginterferon
pasien yang tidak memiliki SVR dan ribavirin terlalu sofosbuvir atau
untuk sofosbuvir, alasan yang tepat dengan memperluas durasi
untuk kambuh meskipun tingkat pengobatan dengan sofosbuvir dan
yang sangat tinggi dari pression virus ribavirin.
dukungan di awal pengobatan
dengan sofosbuvir tetap tidak jelas. Didukung oleh Gilead Sciences.
Namun, kurangnya
Disajikan di bagian pada Pertemuan
didokumentasikan perlawanan
Tahunan Eropa Asosiasi untuk Studi
terhadap sofosbuvir menyediakan
Hati, Amsterdam, April 24-28, 2013.
alasan untuk belajar penafsiran
Pengungkapan bentuk yang
dengan sofosbuvir- rejimen yang
disediakan oleh penulis yang
mengandung pada pasien tersebut di
tersedia dengan teks lengkap artikel
masa depan.
ini di NEJM.org.
Dalam open-label, studi tunggal-kelompok,
Kami berterima kasih kepada pasien
12 minggu pengobatan dengan sofosbuvir
dan keluarga mereka, serta
plus ribavirin peginterferon- memiliki khasiat
karyawan berikut ini dari Gilead
yang tinggi pada pasien yang sebelumnya
Sciences: Juan Betular dan Kitty Yale
tidak diobati dengan genotipe 1 atau infeksi
untuk melakukan studi, Hongmei Mo
4, dengan pengurangan orangtua ap di efek
dan Evguenia Svarovskaia untuk
samping. Dalam sidang domized berlari-
analisis resistensi, Neby Bekele dan
pasien yang sebelumnya tidak diobati
Julie Ma untuk analisi statistik, Brian
dengan genotipe 2 atau infeksi 3, icacy eff
Kearney untuk kepemimpinan studi-
dari rejimen semua-oral sofosbuvir plus
tim, dan David McNeel untuk
ribavirin adalah mirip dengan peginterferon-
dukungan tertulis medis
ribavirin, namun tingkat respon antara
pasien dengan genotipe 3