Anda di halaman 1dari 100

18

Metabolisme Lipid II:

Persiapan dari Metabolisme Lipid khusus

18.1 Pendahuluan 708

18.2 Fosfolipid 708

18.3. Kolesterol 718

18.4 Sphingolipids 729

18.5 Prostaglandin dan tromboksan 737

18.6. Lipoxygenase dan Asam Oxyeicosa tetraenoic 742

KORELASI KLINIS

18.1 Pembukaan Sel Darah Merah: Peran Phosphatidylserine 710

18,2 Respiratory Distress Syndrome 711

18.3 Pengobatan Hiperkolesterolemia 727

18.4 Aterosklerosis 728

18.5 Diagnosis Penyakit Gaucher 737

Konsep Kunci

Kebanyakan sel mensintesis gliserofosfolipid utama dan sphingolipid dari komponen

makanan dan intermediet metabolisme. Keduanya merupakan komponen utama dari

membran sel.

Gliserofosfolipid memiliki fungsi lain termasuk sebagai komponen surfaktan paru.

Fosfatidilkolin memiliki peran dalam proses tanggungan HDL yang membawa kolesterol dari

jaringan perifer ke hati, dan inositol yang mengandung fosfolipid berfungsi sebagai pembawa

pesan kedua dan sebagai situs lampiran untuk protein pada permukaan sel.
Kolesterol disintesis dari asetil KoA dalam proses tahapan di mana sintesis mevalonate,

dikatalisis oleh HMG-COA reduktase, adalah tingkat terbatas, langkah diatur. Reduktase

adalah target dari kelas statin penurun obat kolesterol. Kolesterol adalah prekursor untuk

sintesis asam empedu dan hormon steroid seperti testosteron, estrogen, glukokortikoid, dan

mineralokortikoid.

Plasma lipoprotein, termasuk HDL, LDL, kilomikron, VLDL, dan berbagai protein

aksesori, transportasi kolesterol dan triasilgliserol dalam darah. Kolesterol ester transferase

memiliki peran penting dalam proses. LDL dan LDL-reseptor adalah unsur-unsur peraturan

utama yang mengontrol kadar kolesterol dalam plasma dan jaringan.

Ada beberapa kelas sphingolipids, termasuk sphingomyelin, cerebrosides, globosides,

gangliosides, dan sulfarides. Degradasi sphingolipids melibatkan enzim lisosomal:

Kekurangan genetik dari salah satu atau lebih dari hasil enzim dalam akumulasi sphingolipids

tidak lengkap dikatabolisme dan mukopolisakarida dalam jaringan.

Asam arakidonik adalah prekursor hormon lipid yang mencakup prostaglandin, leukotrien,

dan lipoxins yang memediasi fenomena berbagai inflamasi. Para enzim kunci dalam jalur

yang siklooksigenase dan lipoxygenases.

18.1 PENDAHULUAN
CH2OH karbon nomor

HO--------C ---------H 2

CH2OH 3

Gambar 18.1 penomoran stereospesifik dari gliserol

Gambar 18.2 Struktur beberapa kelompok polar yang biasa dari fosfolipid

Gambar 18.3 Strukur sama rata dari sebuah fosfolipid dimana R1 dan R2 mewakili rantai alfa dari

asam lemak dan R3 mewakili kelompok polar

Lipid adalah istilah umum yang menggambarkan zat yang relatif air yang tidak dapat

dipecahkan dan diekstrak dengan pelarut nonpolar. Lipid Kompleks manusia terbagi dalam

dua kategories: (1) netral, lipid nonpolar, seperti trigliserida dan kolesterol ester, (2) lipid

polar, seperti fosfolipid dan glikolipid. Lipid kutub amphipathic mengandung wilayah
hidrofobik dan hidrofilik dalam molekul yang sama. Daerah hidrofobik dan daerah hidrofilik

di glycerophospholipids yang dijembatani oleh gliserol dan sphingomyelin dan

glycosphingolipids oleh sphingosine. Triasilgliserol ditemukan secara utama di situs

penyimpanan di jaringan adiposa, sedangkan lipid kutub terjadi terutama di membran seluler.

Lipid yang kompleks memiliki banyak peran. Selain fungsinya dalam struktur membran,

beberapa glycerophospholipids diperlukan untuk aktivitas enzim membran dan inositol yang

mengandung fosfolipid berfungsi sebagai prekursor dari glycosphingolipids molekul sinyal

memiliki peran dalam sel-sel pengakuan, fagositosis, inhibisi kontak, dan penolakan jaringan

transpanted dan organ. Antigenik penentu golongan darah terutama glikolipid di alam.

Kolesterol adalah penting dalam artherosclerosis dan sphingolipids berbagai terakumulasi

dalam kelainan genetik yang disebut sphingolipidoses.

Tata nama dan kimia lipid disajikan dalam Lampiran.

1 8.2 Fosfolipid

Dua kelas utama acyglycerolipids adalah trigliserida dan glycerophospholipids yang memiliki

inti sebagai poliol C3, gliserol. Dua kelompok alkohol primer dari gliserol tidak identik secara

stereokimia, dan dalam kasus fosfolipid itu biasanya kelompok hidroksil sama diesterifikasi

dengan residu fosfat. Sistem penomoran stereospesifik menunjuk kelompok hidroksil yang

berbeda. Dalam sistem, ketika struktur gliserol digambarkan dalam proyeksi Fischer dengan

kelompok hidroksil C2 memproyeksikan ke kiri halaman, atom karbon diberi nomor seperti

yang ditunjukkan pada Gambar 18.1. ketika stereospesifik penomoran (sn) sistem digunakan,

awalan sn-digunakan sebelum nama senyawa. Glycerophospholipids biasanya mengandung

bagian sn-gliserol 3-fosfat. Meskipun masing-masing berisi bagian gliserol sebagai elemen
struktural yang mendasar, trigliserida dan ion fosfolipid netral dibebankan memiliki sifat fisik

yang sangat berbeda dan fungsi.

....

Fosfolipid Mengandung Asam phosphatidic Terkait dengan Induk

Fosfolipid bersifat polar, lipid ionik terdiri dari I,2-diasilgliserol dan jembatan fosfodiester

yang menghubungkan tulang punggung gliserol ke beberapa basis, biasanya satu nitrogen,

seperti kolin, serin, atau etanolamin (Gambar 18.2 dan 18.3). Yang paling berlimpah

fosfolipid di jaringan manusia adalah fosfatidilkolin (juga disebut lesitin),

fosfatidilethanolamin, dan fosfatidilserin (Gambar 18.4). Pada pH fisiologis, fosfatidilkolin

dan fosfatidilethanolamin tidak memiliki muatan bersih dan ada sebagai Zwitterions dipolar,

sedangkan fosfatidilserin memiliki muatan bersih I, menyebabkan ia menjadi asam fosfolipid.

Fosfatidilethanolamin (PE) yang berkaitan dengan fosfatidilkolin dalam:

trimetilasi PE menghasilkan lesitin. Kebanyakan fosfolipid mengandung lebih dari satu

bagian dari asam lemak per molekul, sehingga kelas tertentu dari fosfolipid dari jaringan

apapun sebenarnya mewakili keluarga dari spesies molekul. Fosfatidilkolin (PC)

mengandung banyak asam palmitat (16:0) atau asam stearik (18:0) di dalam posisi sn-I dan

terutama memenuhi 18 karbon asam lemak oleik, linoleik, atau alfa-linoleik di dalam posisi

sn-2. Fosfatidilethanolamin memiliki beberapa asam lemak yang memenuhi sebagai PC

diposisi sn-1 tetapi mengandung banyak rantai panjang asam lemak yang banyak memenuhi,

secara nama, asam linoleik [18:2(9,12)], asam arakhidonik [20:4(5,8,11,14)], dan asam

dokosahexanoik [22:6(4,7,110,13,16,19)], di posisi sn-2.


Fosfatidilinositol, sebuah keasaman fosfolipid yang terjadi di membran mamalia (Gambar

18.5) agak luar biasa karena sering mengandung hampir semata-mata asam staerik (18:0) di

dalam posisi sn-1 dan asam arakhidonik di dalam posisi sn-2.

Fosfolipid yang lain terdiri dari kelompok kepala kutub polyol adalah fosfatidilgliserol

(Gambar 18.5) yang terjadi dalam jumlah relatif besar di membran mitokondria dan

surfaktan paru-paru dan merupakan prekursor dari kardiolipin. Fosfatidilgliserol dan

fosfatidilinositol baik membawa muatan formal -1 pada pH netral dan karena itu asam

sebuah fosfolipid (muatan -2) sangat asam, terdiri dari dua molekul

hosphati & asam dihubungkan bersama kovalen melalui molekul gliserol (Gambar 18.6).

0ccurs terutama dalam membran dalam mitokondria dari jaringan aktif secara metabolik

e g otot jantung) dan dalam membran bakteri. Cardiolipin hadir dalam membran

dan merupakan antigen terdeteksi dalam tes Wasserman untuk sifilis. Barth

ndrome adalah gangguan X-linked langka mitokondria yang disebabkan oleh cacat pada gen

TAZ, yang mengkode protein taffazin yang diperlukan untuk sintesis cardiolipin. Pasien

dengan rl'is mewarisi gangguan cardiomyopathy pameran, miopati rangka, dan mitothondri

normal.

Fosfolipid disebutkan sejauh hanya berisi O-asil residu yang melekat pada gliserol. (L-

alkenil) substituen terjadi pada Cl dari gliserol sn-in phosphoglycerides dalam kombinasi

dengan residu O-asil esterifikasi ke posisi C2, senyawa dalam kelas ini adalah miliknya

sebagai plasmalogens (Gambar 18.7) atau lipid plasmenyl. Jumlah yang relatif besar

plasmalogen etanolamin (juga disebut plasmenylethanolamine) terjadi di mielin dengan

jumlah [lebih rendah dalam otot jantung di mana plasmalogen kolin berlimpah. Gugus alkenil

adalah ually 16:00, 18:00 atau 18:01 (9). Sebuah fosfolipid biasa disebut platelet activating
factor (PAF) (Gambar 18.8) adalah mediator ruajor hipersensitivitas, reaksi inflamasi akut,

respon alergi, dan shock anafilaksis. Pada individu hipersensitif, sel-sel dari keluarga (PMN)

polimorfonuklear leulcocyte (basofil, neutrofil, eosinofil dan), makrofag, dan monosit yang

dilapisi dengan molekul IgE yang FTR spesifik antigen tertentu (misalnya, serbuk sari

ragweed dan racun lebah). Setelah reexposure ke antigen dan pembentukan antigen-IgE

kompleks pada permukaan sel-sel inflamasi tersebut memprovokasi sintesis dan pelepasan

PAF. Faktor mengaktifkan trombosit berisi bagian O-alkil pada sn-i dan residu asetil bukan

dari asam lemak rantai panjang di posisi 2 dari bagian gliserol. PAF tidak disimpan,

melainkan disintesis dan dilepaskan ketika sel-sel PMN dirangsang. Agregasi platelet,

perubahan kardiovaskular dan paru, edema, hipotensi, dan kemotaksis PMN sel dipengaruhi

oleh PAY. Inaktivasi PAF melibatkan hidrolisis gugus asetil diikuti oleh reacylation dengan

asam lemak rantai panjang untuk membentuk membran fosfolipid eter-jenis.

Fosfolipid dalam Membran Melayani Berbagai Peran

Meskipun hadir dalam cairan tubuh seperti plasma dan empedu, fosfolipid yang hadir dalam

konsentrasi tertinggi di membran sel di mana mereka melayani sebagai komponen struktural

dan fungsional. Hampir satu-setengah massa dari membran eritrosit terdiri fosfolipid

berbagai (hal. 458). Mereka juga mengaktifkan enzim tertentu, sebagai dehidrogenase

exanipl-hidroksibutirat, dalam membran dalam mitokondria (hal. 698) h merupakan syarat

mutlak untuk phospharidyicholine, phosphatidylserine dan Phosphatidyl thanolarnine tidak

dapat menggantikan. Phosphatidylserine tampaknya memiliki peran dalam izin merah sel o

(Clin. Corr. 18.1). Fosfatidilkolin juga memainkan peran sentral dalam Proses transpor balik

kolesterol.
KORELASI Klinis 18.1

Pembukaan Sel Darah Merah:

Peran Phosphatidylserine
Fosfolipid dalam membran plasma sel, termasuk ceiis darah merah, didistribusikan asimetris:
The leaflet luar yang menghadap ruang ekstraselular mengandung kolin phosphatidyicholine
lipid dan sphingomyelin, sedangkan leaflet dalam menghadapi sitoplasma mengandung
fosfolipid phosphatidylethanolamine dan bermuatan negatif, termasuk phosphatidylserine .
Makrofag mengandung reseptor phosphatidylserine yang mengikat, internalisasi, dan
menurunkan phosphatidylserine-menampilkan sel. Penuaan normal sel darah merah dikaitkan
dengan paparan dari phosphatidylserine pada permukaan membran plasma, yang sinyal sel-
sel dari sistem makrofag untuk menghapusnya dari peredaran.
Ada bukti bahwa anemia dan memperpendek masa hidup sel darah merah dalam kondisi
patologis tertentu seperti keracunan timah dan uremia pada pasien dengan gagal ginjal bisa
disebabkan oleh paparan sel meningkat phosphatidylserine merah. Enzim yang disebut
semblase mengangkut phosphatidylserine dari selebaran bagian dalam membran plasma ke
leaflet luar. Semblase tidak aktif dalam sel-sel sehat, namun, enzim ini kalsium-sensitif akan
menjadi aktif ketika sel-sel yang terkena stres (misalnya, syok osmotik, ATP deplesi, paparan
spesies oksigen reaktif) yang meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler,
Kempe, S. K., Lang, PA, Eisele., K., et al. Stimulasi paparan phosphatidylserine eritrosit oleh
ion timah. Am. J. your Physiol. 288: C396, 2005.

Apakah Dipalmitoyllecithin Diperlukan untuk Fungsi Paru normal

Fungsi paru-paru normal tergantung pada pasokan konstan dipalmitoyllecithin di mana

molekul mengandung asam palmitat (16:00) residu di sn-I dan 2-sn posisi. Lebih dari 80 o

dari fosfolipid pada lapisan cairan ekstraselular yang melapisi alveoli paru-paru normal

adalah dipalmitoyllecirhin. Ini surfaktan yang diproduksi oleh sel tipe II epitel mencegah

atelectis pada akhir fase berakhirnya pernapasan (Gambar 18,9). Ini mengurangi permukaan

sepuluh. sion dari lapisan cairan dari paru-paru. Lecithin molekul yang tidak mengandung

dua residu asam palmitat ofl tidak efektif dalam penurunan tegangan permukaan. Surfaktan

juga mengandung phosphatidylglycerol, phospharidylinositol, kolesterol, dan 1 8 - dan 36-

kDa protein (protein surfaktan des. ignated.), Yang memberikan kontribusi signifikan

terhadap penurunan tegangan permukaan '. Protein surfaktan mengubah struktur molekul dari

film fosfolipid disekresi oleh pneumocytes tipe II instich cara untuk menstabilkan film dan

mempertahankan fleksibelitas yang sebagian besar kolesterol dalam surfacrant berasal dari

lipoprotein plasma, tetapi phos 'pholipids. Disintesis oleh tipe II sel. Sebelum minggu ke-28

kehamilan, paru-paru janin 'mensintesis terutama sphingomyelin. Biasanya, pada saat ini,

glikogen yang telah disimpan dalam sel-sel epitel jenis II diubah menjadi asam lemak dan

kemudian ke dipalmitoyllecithin. Selama pematangan paru-paru ada 'hubungan yang baik

antara peningkatan lamel intraseluler. lar inklusi badan yang mewakili organdies
penyimpanan fosfatidilkolin, disebut lamellac tubuh, dan penurunan kadar glikogen dari sel-

sel ini. Pada minggu ke-24 kehamilan. tipe II pneumocytes granular muncul dalam epitel

alveolar THC dan mulai diproduksi lan-lellar tubuh. Jumlah mereka meningkat sampai

minggu ke-32 ketika surfaktan muncul dalam:

paru-paru dan cairan ketuban. Dalam beberapa minggu sebelum istilah, skrining tes pada

fluidcait ketuban mendeteksi bayi yang baru lahir yang beresiko untuk sindrom gangguan

pernapasan (RDS) (Chit. Corr. L8.2) ini berguna dalam timing pengiriman elektif, dalam

menentukan apakah ibu harus receiver antenatal terapi kortikosteroid untuk mempercepat

pematangan paru-paru janin, atau applyin terapi pencegahan pada bayi baru lahir. [)

xamethasone telah digunakan pada neonatus dengan penyakit paru-paru kronis '(dvsplasia

bronkopulmonalis). Sementara terapi kortikosteroid mungkin efektif dalam beberapa kasus

dalam meningkatkan fungsi paru-paru, di lain itu menyebabkan abnormalitas periventricular-

m.ilities di otak. Surfiuctant manusia eksogen dikelola oleh berangsur-angsur ofintratrache

berarti digunakan secara luas untuk mengobati RDS.

F pernapasan, ulurc karena insufisiensi surfhctant juga terjadi pada orang dewasa yang sel

telah hancur sebagai efek samping dari obat imunosupresif bt chemotherapcutic obat

(misalnya bleornyci n).

Sifat deterjen fosfolipid. terutama fosfatidilkolin, yang irnpOt-kencang dalam empedu untuk

membantu dalam pelarut kolesterol. Produksi imp.urcd dan fosfolipid sekresi ke dalam

empedu dapat menyebabkan fi) RNS, ttion batu kolesterol dan pigmen empedu.
17 distress syndrome (RDS) adalah penyebab utama kematian neonatal dan di

banyak negara. Ini menyumbang sekitar dari seluruh kematian neonatal di

negara-negara Barat dan negara-negara yang agak loping. Penyakit affcts hanya

prematur mandi insiden bervariasi langsung dengan tingkat prematuritas. bayi e

mengembangkan RDS karena ketidakmatangan siensi paru-paru mereka

surfaktan paru. Jatuh tempo dari janin akan dinilai dari rasio lesitin / sfingomielin

(LIS) di luict. Rasio rata-rata di AS kehamilan normal meningkat dengan usia

kehamilan sampai sekitar 31 atau 32 minggu ketika lereng ily. Rasio 2,0 adalah

karakteristik lahir istilah, dan pada usia kehamilan sekitar 34 minggu. Pada paru

rasio AS kritis adalah 2,0 atau lebih besar. Risiko mengembangkan

RDS ketika rasio LIS adalah 1,5-1,9 adalah sekitar 40%, dan kurang dari 1,5

sekitar 75%. Meskipun rasio U / S masih banyak digunakan untuk memprediksi

risiko RDS, hasilnya tidak dapat diandalkan jika air ketuban telah terkontaminasi

oleh darah atau mekonium. Penentuan fosfatidilkolin palmitoil jenuh (SPC),

phosphatidylglycerol, dan phosphatidylinositol juga prediksi risiko RDS. Terapi

penggantian menggunakan surfaktan dari paru-paru manusia dan hewan efektif

dalam pencegahan dan pengobatan RDS.

Merritt, TA, Hailman, M., Bloom, BT, et al., Pengobatan profilaksis dari bayi yang sangat

prematur dengan surfaktan manusia. N Engi. j Med 315:785, 1986, dan Simon, NV, Williams,

GH, Fairhrother, PF, Elser, RC, dan Perkins, RP Prediksi kematangan paru-paru janin dengan
cairan ketuban polarisasi fluoresensi, L / S ratio, dan phosphatidylglycerol. Obstet. GynecoL

57:295, 1981.

Phosphatidylinositol dan fosfatidilkolin merupakan sumber asam arakidonat untuk sintesis

prostaglandin, tromboksan, leukotrien, dan senyawa terkait.

Apakah nositides Penting dalam Fungsi Membran

Inositol yang mengandung fosfolipid (inositides), terutama phosphatidylinositol 4,5-bisphos-

Phate (PIP2) (Gambar 18.10), memainkan peran sentral dalam sistem transdaction sinyal. '/

Hormon Vhen tertentu mengikat reseptor mereka (hal. 507), PIP2 dalam leaflet bagian dalam

membran plasma ishydrolysed oleh phosphoinositidase C (PLC) menjadi inositol 1 ,4,5-

trisphosphate (1P3), yang negro melepaskan Ca2 + dari retikulum endoplasma, dan 1 ,2-

diasilgliserol (DAG), yang meningkatkan aktivitas protein kerabat ase C (PKC) (Gambar

18.11). Penghapusan fosfat 5-dari 1P3 menghapuskan sinyal dan Ca2 +

intraseluler menurun konsentrasi. The 1,2-diasilgliserol diubah menjadi asam

phosphatidic oleh kinase diasilgliserol (Gambar


Gambar 18.11 Generasi 1,2-diasilgliserol dan inositol 1,4,5-trisphosphate oleh

aksi fosfolipase C pada phosphatidylinositol 4,5-bifosfat.


Gambar 18.12 Persiapan untuk sintesis dan penghapusan inositol intraseluler

Saya,4,5-trisphosphate dan diasilgliserol.

18.12). Phosphatidic asam, produk tindakan D fosfolipase pada fosfolipid, telah

terlibat sebagai utusan kedua.

Jalur-jalur metabolisme inositol fosfat melayani dalam: (1) penghapusan dan

inaktivasi 1P3, (2) konservasi inositol, dan (3) sintesis polifosfat seperti

pentakisphosphate inositol (InsP5) dan hexakisphosphate inositol (InsP6) yang

fungsinya belum ditentukan. 1P3 dimetabolisme oleh 5-phosphomonoesterase ke

1,4 inositol - bisphosphate dan oleh kinase 3-yang membentuk inositol 1,3,4,5-

tetrakisphosphate. Sebuah keluarga fosfatase mengkonversi LNS (1,4) P2 ke

myo-inositol (Gambar 18.12), yang kemudian memasuki kolam renang fosfolipid.

Selain menjadi komponen membran dan sumber asam arakidonat untuk pro.

taglandin dan leukotriene sintesis (hal. 743), phosphatidylinositol berfungsi

untuk jangkar (anchor GPI) glikoprotein tertentu ke permukaan eksternal (hal.

471). Masalah medis utama menyangkut parasit rrypanosomal (misalnya,

T9panosoma brucei, yang menyebabkan penyakit tidur) Parasit ini telah menolak
pendekatan imunologi terhadap pengobatan dengan mengubah antigen surfacse

nya. Permukaan luar membran plasma dilapisi dengan protein yang disebut

glikoprotein permukaan variabel (VSG) terkait dengan membran melalui

phosphatidylinositol anchorl C-jenis fosfolipase pada permukaan sel

memungkinkan penumpahan protein alloWl berlabuh ing trypanosomes untuk

membuang antigen permukaan, sehingga mengubah mantel mereka dan

melarikan diri antiboi ies dari sistem kekebalan inang.

Biosintesis Fosfolipid I

Asam phosphatidic Apakah disintesis dari o-Glycerophosphate I dan Fatty Asil

CoA

la-phosphatidic acid (biasa disebut asam phosphatidic) dan saya, jacylsflglyeet

adalah intermediet umum untuk jalur dari% sintesis fosfolipid dan triasilgliserol

(Gambar 18.13,. hal 713). Semua ceils mensintesis fosfolipid untuk beberapa

derajat (kecuali eritrosit rnatUc), sedangkan biosintesis triasilgliserol terjadi

hanya dalam hati, t1555 adiposa dan usus. Pada sebagian besar jaringan, jalur

untuk sintesis asam phospharidic dimulai WI a gliserol-3-fosfat (sn-gliserol 3-

fosfat). Sumber yang paling umum dari aglycts 3-fosfat, terutama di jaringan

adiposa, adalah dari 0f pengurangan intermediate glikolitik 15 dihidroksiaseton

fosfat oleh gliserol 3-phosph. Ste dehyd rogenase.

Dihidroksiaseton fosfat + NADH + H gliserol 3-fosfat + NAD


BAB 18 LIPID METABOLISME II: JALUR DARI METABOLISME lipid KHUSUS 711

distress syndrome (RDS) adalah penyebab utama kematian neonatal dan di

banyak negara. Ini menyumbang sekitar dari seluruh kematian neonatal di

negara-negara Barat dan negara-negara yang agak eloping. Penyakit ini hanya

mempengaruhi prematur mandi insiden bervariasi langsung dengan tingkat

prematuritas. bayi mengembangkan RDS karena ketidakmatangan siensi paru-

paru mereka surfaktan paru. Jatuh tempo dari janin akan dinilai dari rasio lesitin /

sfingomielin (LIS) di [uid. Rasio rata-rata di AS kehamilan normal meningkat

dengan usia kehamilan sampai sekitar 31 atau 32 minggu ketika ly kemiringan.

Rasio 2,0 adalah karakteristik lahir istilah, dan D pada usia kehamilan sekitar 34

minggu. Pada paru rasio L / S kritis adalah 2,0 atau lebih besar. Risiko

mengembangkan

RDS ketika rasio U / S adalah 1,5-1,9 adalah sekitar 40%, dan kurang dari 1,5

sekitar 75%. Meskipun rasio U / S masih banyak digunakan untuk memprediksi

risiko RDS, hasilnya tidak dapat diandalkan jika air ketuban telah terkontaminasi

oleh darah atau meconiutn. Penentuan fosfatidilkolin palmitoil jenuh (SPC),

phosphatidylglycerol, dan phosphatidylinositol juga prediksi risiko RDS. Terapi

penggantian menggunakan surfaktan dari paru-paru manusia dan hewan efektif

dalam pencegahan dan pengobatan RDS.

Merritt, TA, Hailman, M., Bloom, BT, et al., Pengobatan profilaksis dari bayi yang

sangat prematur dengan surfaktan manusia. N Engi. J. Med. 315:785, 1986, dan

Simon, NV, Williams, CH, Fairhrother, PF, Elser, RC, dan Perkins, RP Prediksi

kematangan paru-paru janin dengan cairan ketuban polarisasi fluoresensi, L / S

ratio, dan phosphatidyiglycerol. Obstet. GynecoL 57:295, 1981.


Phosphatidylinositol dan fosfatidilkolin merupakan sumber asam arakidonat

untuk sintesis prostaglandin, tromboksan, leukotrien, dan senyawa terkait.

Inositides Apakah Penting dalam Fungsi Membran

Inositol yang mengandung fosfolipid (inositides), terutama phosphatidylinositol

4,5-bisphos-Phate (PIP2) (Gambar 18.10), memainkan peran sentral dalam

sistem transduksi sinyal. Ketika hormon tertentu mengikat reseptor mereka (hal.

507), PIP2 dalam leaflet bagian dalam membran plasma dihidrolisis oleh

phosphoinositidase C (PLC) menjadi inositol 1,4,5-trisphosphate (1P3), yang

memicu pelepasan Ca2 + dari endoplasmic reticulum, dan 1,2-diasilgliserol

(DAG), yang meningkatkan aktivitas protein kinase C (PKC) (Gambar 18.11).

Penghapusan 5.phosphate dari 1P3 menghapuskan sinyal dan Ca2 + intraseluler

menurun konsentrasi. The 1,2-diasilgliserol diubah menjadi asam phosphatidic

oleh kinase diasilgliserol (Gambar


Gambar 18.11 Generasi 1,2-diasilgliserol dan inositol 1,4,5-trisphosphate oleh

aksi fosfolipase C pada phosphatidylinositol 4,5-bifosfat.


BAB 18 LIPID METABOLISME II: JALUR DARI METABOLISME lipid KHUSUS 713

Gambar 18.13 biosintesis asam phosphatidic dari gliserol 3-fosfat dan peran pliosphatase
asam phosphatidic dalam fosfolipid sintesis dan triacyiglycerols. R1 dan R2 merupakan rantai
panjang asam lemak.
Hati dan ginjal berasal gliserol 3-fosfat melalui reaksi kinase gliserol:
Gliserol + ATP - gliserol 3-fosfat + ADP
Sintesis asam phosphatidic dimulai dengan gliserol 3-fosfat: acyltransferase melampirkan
asam lemak terutama jenuh atau asam oleat gliserol 3-fosfat untuk menghasilkan l-
acylglycerol fosfat atau asam-lysophosphatidic. 1-fosfat Acylglycerol: acylrransferase
kemudian acylates yang sn-2 posisi,
...
biasanya dengan asam lemak tak jenuh untuk menghasilkan asam phosphatidic (Gambar
18.13). Para donor kelompok asil adalah turunan CoA dari asam lemak yang sesuai.
Kekhususan dari acyltransferases tidak selalu cocok dengan asymflretry asam lemak dari
membran fosfolipid dari sel tertentu. Renovasi reaksi, ri membahas bagian berikut,
memodifikasi komposisi pada Cl dan C2 dari tulang punggung gliserol fosfat. Asam fosfatase
sitosol phosphatidic menghidrolisis asam phosphatidic dihasilkan pada retikulum
endoplasma, sehingga menghasilkan 1,2-diasil-sn-gliserol yang berfungsi sebagai titik cabang
di triasilgliserol dan fosfolipid sintesis (Gambar 18.13).
Fosfolipid Apakah disintesis oleh Penambahan Asam Basis toPhosphatidic
dia jalur utama untuk sintesis fosfatidilkolin melibatkan converrioti berurutan kolin untuk
fosfokolin, CDP-choline, dan fosfatidilkolin. Tholine gratis, persyaratan diet untuk
kebanyakan mamalia, termasuk manusia, yang phosphoryated oleh kolin kinase (Gambar
18.14). Fosfokolin cytidylyltransferase mengkonversi P Sphocholjne ke CD P-kolin.
Pirofosfat anorganik (PP1) merupakan produk dari reaksi ini. Gugus fosfokolin ini kemudian
ditransfer ke C3 dari 1,2-diasilgliserol oleh

714 BAGIAN JALUR METABOLISME IV DAN PENGENDALIAN MEREKA


Gambar 18.15 Reaksi Kolin phosphotransferase.

kolin phosphotransferase (Gambar 18.15). Ini adalah jalur utama untuk sintesis

dari dipalmitoyllecithin di paru-paru.

Tingkat-membatasi langkah untuk sintesis phosphatidyicholine adalah reaksi

cytidylyltransferase (lihat Gambar 18.14). Enzim ini diatur oleh translokasi antara

retikulum endoplasma dan sitosol. Bentuk sitosol tidak aktif, pengikatan enzim

pada membran ER mengaktifkannya. Translokasi cytidyl transferase dari sitosol

ke endoplasi nic retikulum diatur oleh cAMP dan lemak asil KoA. Fosforilasi

reversibel dari enzim oleh protein kinase cAMP-dependent melepaskannya dari

membran, rendering itu tidak aktif. Defosforilasi menyebabkannya untuk

mengikat ke membran ER dan menjadi aktif. COA asil lemak mempromosikan


mengikat untuk retikulum endoplasma. Dalam hati yang paling besar

fosfatidilkolin dibentuk oleh metilasi berulang phosphatidylethanolamlht

phosphatidylethanolamine N-methyltransferase dari ER transfer metil groupi 15

urutan dari S-adenosylmethionine (AdoMet) (Gambar 18.16).

BAB 18 LIPID METABOLISME II: JALUR DARI METABOLISME lipid KHUSUS 715
Phosphatidylethanolamine sintesis dalam hati dan otak melibatkan etanolamin

phosphotransferase dari retikulum endoplasma (Gambar 18.17). CDP-etanolamin

dibentuk oleh etanolamin kinase

Mg2 + ATP Ethanolamine ==, phosphoethanolamine + ADP

and'phosphoethanolamine cytidylyltransferase Mg2 + Phosphoethanolamine CTP

== CDP-etanolamin + PP1

Hati mitokondria juga menghasilkan phosphatidylethanolamine oleh

dekarboksilasi dari phosphatidylserine, tetapi ini dianggap sebagai jalur kecil


(Gambar 18.18).

Sumber utama phosphatidylserine dalam jaringan mamalia adalah basis

pertukaran (Gambar 18.19) di mana kelompok kepala kutub

phosphatidylethanolamine dipertukarkan untuk serin. Karena tidak ada

perubahan bersih dalam jumlah atau jenis obligasi, reaksi ini reversibel dan tidak

memiliki persyaratan untuk ATP atau senyawa berenergi tinggi lainnya.

Phosphatidylinositol ismade melalui CDP-diasilgliserol dan myoinositol bebas

(Gambar 18,20) oleh sintase phosphatidylinositol dari retikulum endoplasma.


716 BAGIAN JALUR METABOLISME W DAN PENGENDALIAN MEREKA
Distribusi asimetris Asam Lemak di Fosfolipid Apakah karena Reaksi Renovasi

Fosfolipase A1 dan A2 fosfolipase terjadi di banyak jaringan dan fungsi dalam

renovasi struktur fosfolipid tertentu pada sn-i-2 dan sn posisi. Kebanyakan lemak

asil-CoA transferases dan enzim sintesis fosfolipid kekurangan kekhususan yang

diperlukan untuk memperhitungkan distribusi asam lemak yang ditemukan

dalam fosfolipid jaringan banyak. Asam lemak yang ditemukan dalam sn-I dan 2-

sn posisi fosfolipid berbagai sering tidak sama dengan yang ditransfer ke tulang

punggung gliserol dalam reaksi awal transferase asil biosintesis fosfolipid.

Phospholipases A1 dan A2 mengkatalisis reaksi ditunjukkan pada Gambar 18.21

di mana X mewakili kelompok kepala kutub fosfolipid. The fosfolipid produk arel

disebut sebagai lysophosphatides atau lysophospholipids.

Jika itu menjadi penting bagi sel untuk menghapus beberapa asam lemak yang

tidak diinginkan, seperti asam stearat dari posisi sn-2 dari phospharidylcholine,

dan menggantinya dengan yang lebih tak jenuh seperti asam arakidonat, maka

ini dapat dicapai dengan aksi phospholipas A2 diikuti oleh reaksi reacylation.

Penyisipan asam arakidonat ke positiotE 2 dari sn-lysophosphatidvlcholine 2-bisa

dia capai baik oleh asilasi langsung dari arachidonyl CoA oleh arachidonyl-CoA

transacylase (Gambar 18.22) atau dari beberapa fosfolipid arachidonyl

mengandung lain dengan pertukaran dikatalisis oleh lisolesitin: leCithm.

acyltransferase (LLAT) (Gambar 18.23). Karena tidak ada perubahan baik dalam

jumlah atau sifat dari obligasi yang terlibat dalam prodticts dan reaktan, ATP

tidak diperlukan. Reacylati04 dari lysophosphatidyicholine dari asil KoA adalah

rotire utama untuk renovasi phosj pharidylchol inc.

Lysophospholipids, parrictilarly sn-l-lysophosphatidylcholine, juga berfungsi sebagai sumber

asam lemak dalam reaksi renovasi. Mereka yang terlibat dalam sintesis dipalmitoyllth

(surfaktan) dari I-palmiroyl-oleoylphosphatidylcholine 2-disajikan dalam Figtire 18,2

Catatan sn-i = palmitoil lisolesitin adalah sumber asam palmiric dalam reaksi pertukaran
acyltransfet.

-. . 5. 1 a-h

Glycerolipids eter adalah sintesis dari I) HAI rantai panjang asam lemak 0 suatu

nform

alkohol lemak seperti diringkas dalam gambar I 8,25. Acyldihydroxyacetone

phospuate d adalah dengan asil-CoA: dihydroxyacetonc fosfat acyltransferasc

(enzim I). The hon eter:

Plasmalogens Apakah disintesis dari Alkohol Lemak

BAB 18 LIPID METABOLISME II: JALUR DARI METABOLISME lipid KHUSUS 717
Gambar 18.25 Pathway biosintesis kolin plasmalogen dari DHAP. (1) Asil

COA: dthydroxyacetonephosphare acyltransferase. (2)

Alkyldihydroxyacetone-fosfat

1Ynthase. (3) NADPH: alkyldihydrocyacetone-fosfat oksidoreduktase.

(4) Asil CoA:

kYl2-lysosn.glycero3phosphate acyltransferase. (5) l-alkil-2-asil-sn-

gliserol-3-phosphare

PlOsphohydrolsse (6) CDP-choline: 1-alkil-2-asil-sn-gliserol kolin


phosphotransferase. R2OH adalah

5g-chaj0 alkohol lemak.

Lain fosfolipid terdiri dari kelompok kepala kutub poliol adalah

phosphatidyiglycerol (Gambar 18,5), yang terjadi dalam jumlah relatif besar di

membran mitokondria dan

surfaktan paru dan merupakan prekursor cardiolipin. Phosphatidylglycerol dan

phosphatidylinositol keduanya membawa muatan formal -1 pada pH netral dan

karena itu lipid asam.

Cardiolipin, sebuah fosfolipid (muatan -2) sangat asam, terdiri dari dua molekul

asam phosphatidic dihubungkan bersama kovalen melalui molekul gliserol

(Gambar 18.6).

Hal ini terjadi terutama dalam membran dalam mitokondria dari jaringan aktif

secara metabolik

(e. g. otot jantung) dan dalam membran bakteri. Cardiolipin hadir dalam

membran

Treponema Paladium dan merupakan antigen terdeteksi dalam tes Wasserman

untuk sifilis. Barth

ndrome adalah gangguan X-linked langka mitokondria yang disebabkan oleh

cacat pada gen TAZ, yang mengkode protein taffazin yang diperlukan untuk

sintesis cardiolipin. Pasien dengan kardiomiopati pameran gangguan diwariskan,

miopati rangka, dan mitothondria abnormal.

Fosfolipid disebutkan sejauh hanya berisi O-asil residu yang melekat pada

gliserol. 0 - (1-alkenil) substituen terjadi pada Cl dari gliserol sn-in

phosphoglycerides dalam kombinasi dengan residu O-asil esterifikasi ke posisi

C2, senyawa dalam kelas ini dikenal sebagai plasmalogens (Gambar 18.7) atau

lipid plasmenyl. Jumlah yang relatif besar plasmalogen etanolamin (juga disebut
plasmenylethanolamine) terjadi di mielin dengan jumlah yang lebih kecil di otot

jantung di mana plasmalogen kolin berlimpah. Gugus alkenil adalah

biasanya 16:00, 18:00 atau 18:01 (9).

Sebuah fosfolipid biasa disebut platelet activating factor (PAF) (Gambar 18.8)

merupakan mediator utama hipersensitivitas, reaksi inflamasi akut, respon

alergi, dan shock anafilaksis. Pada individu hipersensitif, sel-sel dari keluarga

(PMN) leukosit polimorfonuklear (basofil, neutrofil, eosinofil dan), makrofag, dan

monosit yang dilapisi dengan molekul IgE yang FTR spesifik antigen tertentu

(misalnya, serbuk sari ragweed dan racun lebah). Reexposure Setelah antigen

dan pembentukan antigen-IgE kompleks pada permukaan sel-sel inflamasi

tersebut memprovokasi sintesis dan pelepasan PAF. Faktor mengaktifkan

trombosit berisi bagian O-alkil pada sn-i dan residu asetil bukan dari asam lemak

rantai panjang di posisi 2 dari bagian gliserol. PAF tidak disimpan, melainkan

disintesis dan dilepaskan ketika sel-sel PMN dirangsang. Agregasi platelet,

perubahan kardiovaskular dan paru, edema, hipotensi, dan kemotaksis PMN sel

dipengaruhi oleh PAY. Inaktivasi PAF melibatkan hidrolisis gugus asetil diikuti oleh

reacylation dengan asam lemak rantai panjang untuk membentuk membran

fosfolipid eter-jenis.

Fosfolipid dalam Membran Melayani Berbagai Peran

Meskipun hadir dalam cairan tubuh seperti plasma dan empedu, fosfolipid yang

hadir dalam konsentrasi tertinggi di membran sel di mana mereka melayani

sebagai komponen struktural dan fungsional. Hampir satu-setengah massa dari

membran eritrosit terdiri dari fosfolipid berbagai (hal. 458). Mereka juga

mengaktifkan enzim tertentu, sebagai contoh beta-hidroksibutirat

dehidrogenase, dalam membran dalam mitokondria (hal. 698), memiliki

persyaratan mutlak untuk phospharidyicholine, phosphatidylserine dan


Phosphatidylethanolarnine tidak dapat menggantikan. Phosphatidylserine

tampaknya memiliki peran dalam pembersihan sel darah merah (Clin. Corr.

18.1). Fosfatidilkolin juga memainkan peran sentral dalam proses transpor balik

kolesterol.
KORELASI KLINIS 18.1
Pembukaan Sel Darah Merah:
Peran Phosphatidylserine
Fosfolipid dalam membran plasma sel, termasuk ceiis darah merah,
didistribusikan asimetris: The leaflet luar yang menghadap ruang ekstraselular
mengandung kolin phosphatidyicholine lipid dan sphingomyelin, sedangkan
leaflet dalam menghadapi sitoplasma mengandung fosfolipid
phosphatidylethanolamine dan bermuatan negatif, termasuk
phosphatidylserine . Makrofag mengandung reseptor phosphatidylserine yang
mengikat, internalisasi, dan menurunkan phosphatidylserine-menampilkan sel.
Penuaan normal sel darah merah dikaitkan dengan paparan dari
phosphatidylserine pada permukaan membran plasma, yang sinyal sel-sel dari
sistem makrofag untuk menghapusnya dari peredaran.
Ada bukti bahwa anemia dan memperpendek masa hidup sel darah merah dalam
kondisi patologis tertentu seperti keracunan timah dan uremia pada pasien
dengan gagal ginjal bisa disebabkan oleh paparan sel meningkat
phosphatidylserine merah. Enzim yang disebut semblase mengangkut
phosphatidylserine dari selebaran bagian dalam membran plasma ke leaflet luar.
Semblase tidak aktif dalam sel-sel sehat, namun, enzim ini kalsium-sensitif akan
menjadi aktif ketika sel-sel yang terkena stres (misalnya, syok osmotik, ATP
deplesi, paparan spesies oksigen reaktif) yang meningkatkan konsentrasi
kalsium intraseluler,
Kempe, S. K., Lang, PA, Eisele., K., et al. Stimulasi paparan phosphatidylserine
eritrosit oleh ion timah. Am. J. your Physiol. 288: C396, 2005.

Apakah Diperlukan Dipalmitoyllecithin untuk Fungsi Paru normal

Fungsi paru-paru normal tergantung pada pasokan konstan dipalmitoyllecithin di

mana molekul mengandung asam palmitat (16:00) residu di sn-I dan 2-sn posisi.
Lebih dari 80 o dari fosfolipid pada lapisan cairan ekstraselular yang melapisi

alveoli paru-paru normal adalah dipalmitoyllecirhin. Ini surfaktan yang diproduksi

oleh sel tipe II epitel mencegah atelektasis pada akhir fase berakhirnya

pernapasan (Gambar 18.9). Ini mengurangi tegangan permukaan lapisan cairan

dari paru-paru. Lecithin molekul yang tidak mengandung dua residu asam

palmitat tidak efektif dalam penurunan tegangan permukaan. Surfaktan juga

mengandung phosphatidylglycerol, phospharidylinositol, kolesterol, dan 1 8 - dan

36-kDa protein (protein surfaktan yang ditunjuk), yang memberikan kontribusi

signifikan terhadap penurunan tegangan permukaan. Protein surfaktan

mengubah struktur molekul dari film fosfolipid disekresi oleh pneumocytes tipe II

instich cara untuk menstabilkan film dan mempertahankan fleksibilitas. Sebagian

besar kolesterol dalam surfacrant berasal dari lipoprotein plasma, tetapi

fosfolipid yang disintesis oleh sel tipe II. Sebelum minggu ke-28 kehamilan, paru-

paru janin terutama mensintesis sphingomyelin. Biasanya, pada saat ini,

glikogen yang telah disimpan dalam sel-sel epitel jenis II diubah menjadi asam

lemak dan kemudian ke dipalmitoyllecithin. Selama pematangan paru-paru ada

'hubungan yang baik antara peningkatan intraseluler badan inklusi lamellar yang

mewakili organdies penyimpanan fosfatidilkolin, disebut tubuh pipih, dan

penurunan kadar glikogen dari sel-sel ini. Pada minggu ke-24 kehamilan, tipe II

pneumocytes granular muncul dalam epitel alveolar dan mulai menghasilkan

badan lamelar. Jumlah mereka meningkat sampai minggu ke-32 ketika surfaktan

muncul dalam cairan paru-paru dan ketuban. Dalam beberapa minggu sebelum

istilah, skrining tes pada cairan ketuban dapat mendeteksi bayi yang baru lahir

yang beresiko untuk sindrom gangguan pernapasan (RDS) (Chit. Corr. l8.2). Ini

berguna dalam timing pengiriman elektif, dalam menentukan apakah ibu harus

menerima terapi kortikosteroid antenatal untuk mempercepat pematangan paru-

paru janin, atau dalam menerapkan terapi pencegahan pada bayi baru lahir. [)
xamethasone telah digunakan pada neonatus dengan penyakit paru-paru kronis

(bronkopulmonalis dvsplasia). Sementara terapi kortikosteroid mungkin efektif

dalam beberapa kasus dalam meningkatkan fungsi paru-paru, di lain itu

menyebabkan abnormailities periventricular di otak. Surfiuctant manusia

eksogen dikelola dengan cara berangsur-angsur intratracheal digunakan secara

luas untuk mengobati RDS.

Kegagalan pernapasan karena kekurangan surfaktan juga terjadi pada orang

dewasa yang tipe II sel telah hancur sebagai efek samping dari obat

imunosupresif atau obat chemotherapcutic (misalnya bleornycin).

Sifat deterjen fosfolipid. terutama fosfatidilkolin, yang irnportant dalam empedu

untuk membantu dalam pelarut kolesterol. Sebuah gangguan produksi dan

sekresi fosfolipid ke dalam empedu dapat menyebabkan pembentukan batu

kolesterol dan batu empedu pigmen empedu. Fosfolipid membran adalah

reservoir untuk mediator lipid yang mengatur jalur metabolik dan proses.

Phospholipases mengkatalisis pelepasan mediator ini.


Sindrom distres pernapasan (RDS) merupakan penyebab utama morbiditas

neonatal dan di banyak negara. Ini menyumbang sekitar 15% -20% dari semua

kematian neonatal di negara-negara Barat dan agak kurang di negara

berkembang. Penyakit affcts hanya bayi prematur kejadian bervariasi secara

langsung dengan derajat prematuritas. Bayi prematur mengembangkan RDS

karena ketidakmatangan paru-paru mereka dari kekurangan surfaktan paru.

Kematangan paru-paru janin dapat dinilai dari rasio lesitin / sfingomielin (L / S)

dalam cairan ketuban. Rasio L / S berarti dalam kehamilan normal meningkat

secara bertahap dengan usia kehamilan sampai sekitar 31 atau 32 minggu ketika

lereng meningkat tajam. Rasio 2,0 adalah karakteristik lahir istilah, dan tercapai

usia kehamilan sekitar 34 minggu. Pada saat jatuh tempo paru, rasio AS kritis

adalah 2,0 atau lebih besar. Risiko mengembangkan RDS ketika rasio LIS adalah

1,5-1,9 adalah sekitar 40%, dan kurang dari 1,5 sekitar 75%. Meskipun rasio U /

S masih banyak digunakan untuk memprediksi risiko RDS, hasilnya tidak dapat

diandalkan jika air ketuban telah terkontaminasi oleh darah atau mekonium.

Penentuan fosfatidilkolin palmitoil jenuh (SPC), phosphatidylglycerol, dan

phosphatidylinositol juga prediksi risiko RDS. Terapi penggantian menggunakan

surfaktan dari paru-paru manusia dan hewan efektif dalam pencegahan dan

pengobatan RDS. Merritt, TA, Hailman, M., Bloom, BT, et al., Pengobatan

profilaksis dari bayi yang sangat prematur dengan surfaktan manusia. N Engi. j

Med 315:785, 1986, dan Simon, NV, Williams, GH, Fairhrother, PF, Elser, RC, dan

Perkins, RP Prediksi kematangan paru-paru janin dengan cairan ketuban

polarisasi fluoresensi, L / S ratio, dan phosphatidylglycerol. Obstet. GynecoL

57:295, 1981.

Phosphatidylinositol dan fosfatidilkolin merupakan sumber asam arakidonat

untuk sintesis prostaglandin, tromboksan, leukotrien, dan senyawa terkait.


Apakah Inositides Penting dalam Fungsi Membran

Inositol yang mengandung fosfolipid (inositides), terutama phosphatidylinositol

4,5-bifosfat (PIP2) (Gambar 18.10), memainkan peran sentral dalam sistem

transdaction sinyal. Ketika hormon tertentu mengikat reseptor mereka (hal. 507),

PIP2 dalam leaflet bagian dalam membran plasma dihidrolisis oleh

phosphoinositidase C (PLC) menjadi inositol 1,4,5-trisphosphate (1P3), yang

memicu pelepasan Ca2 + dari endoplasmic reticulum, dan 1,2-diasilgliserol

(DAG), yang meningkatkan aktivitas protein kinase C (PKC) (Gambar 18.11).

Penghapusan fosfat 5-dari 1P3 menghapuskan sinyal dan Ca2 + intraseluler

menurun konsentrasi. The 1,2-diasilgliserol diubah menjadi asam phosphatidic

oleh kinase diasilgliserol (Gambar 18.12). Phosphatidic asam, produk tindakan D

fosfolipase pada fosfolipid, telah terlibat sebagai utusan kedua.

Jalur-jalur metabolisme inositol fosfat melayani dalam: (1) penghapusan dan

inaktivasi 1P3, (2) konservasi inositol, dan (3) sintesis polifosfat seperti

pentakisphosphate inositol (InsP5) dan hexakisphosphate inositol (InsP6) yang

fungsinya belum ditentukan. 1P3 dimetabolisme oleh 5-phosphomonoesterase ke

1,4 inositol - bisphosphate dan oleh kinase 3-yang membentuk inositol 1,3,4,5-

tetrakisphosphate. Sebuah keluarga fosfatase mengkonversi LNS (1,4) P2 ke

myo-inositol (Gambar 18.12), yang kemudian memasuki kolam renang fosfolipid.

Selain menjadi komponen membran dan sumber asam arakidonat untuk

prostaglandin dan leukotriene sintesis (hal. 743), phosphatidylinositol berfungsi

untuk jangkar (anchor GPI) glikoprotein tertentu ke permukaan eksternal (hal.

471). Masalah medis utama menyangkut parasit rrypanosomal (misalnya,

T9panosoma brucei, yang menyebabkan penyakit tidur). Parasit ini telah

menolak pendekatan imunologi terhadap pengobatan dengan mengubah antigen

permukaannya. Permukaan luar membran plasma dilapisi dengan protein yang


disebut glikoprotein permukaan variabel (VSG) terkait dengan membran melalui

jangkar phosphatidylinositol. C-jenis fosfolipase pada permukaan sel

memungkinkan penumpahan protein berlabuh memungkinkan trypanosomes

untuk membuang antigen permukaan, sehingga mengubah mantel mereka dan

melarikan diri antibodi dari sistem kekebalan tubuh inang.

Gambar 18.11 Generasi 1,2-diasilgliserol dan inositol 1,4,5-trisphosphate oleh

aksi fosfolipase C pada phosphatidylinositol 4,5-bifosfat.


Gambar 18.12 Persiapan untuk sintesis dan penghapusan inositol intraseluler
1,4,5-trisphosphate dan diasilgliserol.

Biosintesis Fosfolipid I
Apakah Asam phosphatidic disintesis dari o-Glycerophosphate I dan Fatty
Asil CoA
la-phosphatidic acid (biasa disebut asam phosphatidic) dan 1,2-diasil-sn-
gliserol merupakan intermediet umum untuk jalur sintesis fosfolipid dan
triasilgliserol (Gambar 18.13,. hal 713). Semua ceils mensintesis fosfolipid
untuk beberapa derajat (kecuali eritrosit dewasa), sedangkan biosintesis
triasilgliserol terjadi hanya dalam hati, jaringan adiposa, dan usus. Pada
sebagian besar jaringan, jalur untuk sintesis asam phospharidic dimulai
dengan gliserol-3-fosfat (sn-gliserol 3-fosfat). Sumber yang paling umum
dari gliserol-3-fosfat, terutama di jaringan adiposa, adalah dari 0f
pengurangan antara glikolitik, fosfat dihidroksiaseton oleh gliserol 3-
phosph. Dehidrogenase ste.
Dihidroksiaseton fosfat + NADH + H gliserol 3-fosfat + NAD +
Gambar 18.13 biosintesis asam phosphatidic dari gliserol 3-fosfat dan peran pliosphatase

asam phosphatidic dalam fosfolipid sintesis dan triacyiglycerols. R1 dan R2 merupakan rantai

panjang asam lemak.

Hati dan ginjal berasal gliserol 3-fosfat melalui reaksi kinase gliserol:

Gliserol + ATP - gliserol 3-fosfat + ADP

Sintesis asam phosphatidic dimulai dengan gliserol 3-fosfat: acyltransferase

melampirkan asam lemak terutama jenuh atau asam oleat gliserol 3-fosfat untuk

menghasilkan l-acylglycerol fosfat atau asam-lysophosphatidic. 1-fosfat

Acylglycerol: acyltransferase kemudian acylates yang sn-2 posisi, biasanya

dengan asam lemak tak jenuh untuk menghasilkan asam phosphatidic (Gambar
18.13). Para donor kelompok asil adalah turunan CoA dari asam lemak yang

sesuai.

Kekhususan dari acyltransferases tidak selalu cocok dengan asymetry asam

lemak dari membran fosfolipid dari sel tertentu. Renovasi reaksi, dibahas dalam

bagian berikut, memodifikasi komposisi pada Cl dan C2 dari tulang punggung

gliserol fosfat. Asam fosfatase sitosol phosphatidic menghidrolisis asam

phosphatidic dihasilkan pada retikulum endoplasma, sehingga menghasilkan 1,2-

diasil-sn-gliserol yang berfungsi sebagai titik cabang di triasilgliserol dan

fosfolipid sintesis (Gambar 18.13).

Apakah Fosfolipid disintesis oleh Penambahan Base untuk Asam phosphatidic

Jalur utama untuk sintesis fosfatidilkolin melibatkan konversi berurutan kolin

untuk fosfokolin, CDP-choline, dan fosfatidilkolin. Kolin bebas, persyaratan diet

untuk kebanyakan mamalia, termasuk manusia, difosforilasi oleh kinase kolin

(Gambar 18.14). Fosfokolin cytidylyltransferase mengkonversi fosfokolin ke CDP-

choline. Pirofosfat anorganik (PP1) merupakan produk dari reaksi ini. Gugus

fosfokolin ini kemudian ditransfer ke C3 dari 1,2-diasilgliserol oleh kolin

phosphotransferase (Gambar 18.15). Ini adalah jalur utama untuk sintesis

dipalmitoyllecithin di paru-paru.

Tingkat-membatasi langkah untuk sintesis phosphatidyicholine adalah reaksi

cytidylyltransferase (lihat Gambar 18.14). Enzim ini diatur oleh translokasi antara

retikulum endoplasma dan sitosol. Bentuk sitosol tidak aktif, pengikatan enzim

pada membran ER mengaktifkannya. Translokasi cytidyl transferase dari sitosol

ke retikulum endoplasimic diatur oleh cAMP dan lemak asil KoA. Fosforilasi

reversibel dari enzim oleh protein kinase cAMP-dependent melepaskannya dari

membran, rendering itu tidak aktif. Defosforilasi menyebabkannya untuk


mengikat ke membran ER dan menjadi aktif. COA asil lemak mempromosikan

mengikat untuk retikulum endoplasma. Aku n hati yang paling dari fosfatidilkolin

dibentuk oleh metilasi berulang phosphatidylethanolamine.

Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase dari ER transfer metil kelompok

secara berurutan dari S-adenosylmethionine (AdoMet) (Gambar 18.16).

Gambar 18.15 Reaksi Kolin phosphotransferase.


Phosphatidylethanolamine sintesis dalam hati dan otak melibatkan etanolamin
phosphotransferase dari retikulum endoplasma (Gambar 18.17). CDP-etanolamin
dibentuk oleh etanolamin kinase
Mg2
Etanolamin + ATP ==, phosphoethanolamine + ADP dan phosphoethanolamine
cytidylyltransferase
Mg2
Phosphoethanolamine + CTP == CDP-etanolamin + PP1

Hati mitokondria juga menghasilkan phosphatidylethanolamine oleh


dekarboksilasi dari phosphatidylserine, tetapi ini dianggap sebagai jalur kecil
(Gambar 18.18).
Sumber utama phosphatidylserine dalam jaringan mamalia adalah basis
pertukaran (Gambar 18.19) di mana kelompok kepala kutub
phosphatidylethanolamine dipertukarkan untuk serin. Karena tidak ada
perubahan bersih dalam jumlah atau jenis obligasi, reaksi ini reversibel dan tidak
memiliki persyaratan untuk ATP atau senyawa berenergi tinggi lainnya.
Phosphatidylinositol dilakukan melalui CDP-diasilgliserol dan myoinositol bebas
(Gambar 18,20) oleh sintase phosphatidylinositol dari retikulum endoplasma.

Distribusi asimetris Asam Lemak di Fosfolipid Apakah karena Reaksi Renovasi


Fosfolipase A1 dan A2 fosfolipase terjadi di banyak jaringan dan fungsi dalam
renovasi struktur fosfolipid tertentu pada sn-i-2 dan sn posisi. Kebanyakan lemak
asil-CoA transferases dan enzim sintesis fosfolipid kekurangan kekhususan yang
diperlukan untuk memperhitungkan distribusi asam lemak yang ditemukan
dalam fosfolipid jaringan banyak. Asam lemak yang ditemukan dalam sn-I dan 2-
sn posisi fosfolipid berbagai sering tidak sama dengan yang ditransfer ke tulang
punggung gliserol dalam reaksi awal transferase asil biosintesis fosfolipid.
Phospholipases A1 dan A2 mengkatalisis reaksi ditunjukkan pada Gambar 18.21
di mana X mewakili kelompok kepala kutub fosfolipid. Produk fosfolipid disebut
sebagai lysophosphatides atau lysophospholipids.
Jika itu menjadi penting bagi sel untuk menghapus beberapa asam lemak yang
tidak diinginkan, seperti asam stearat dari posisi sn-2 dari phospharidylcholine,
dan menggantinya dengan yang lebih tak jenuh seperti asam arakidonat, maka
ini dapat dicapai dengan aksi fosfolipase A2 diikuti oleh reaksi reacylation.
Penyisipan asam arakidonat ke posisi 2 dari sn-lysophosphatidvlcholine 2-bisa
dia capai baik oleh asilasi langsung dari arachidonyl CoA oleh arachidonyl-CoA
transacylase (Gambar 18.22) atau dari beberapa fosfolipid arachidonyl
mengandung lain dengan pertukaran dikatalisis oleh lisolesitin:
lecithinacyltransferase (LLAT) (Gambar 18.23). Karena tidak ada perubahan baik
dalam jumlah atau sifat dari obligasi yang terlibat dalam produk dan reaktan,
ATP tidak diperlukan. Reacylation dari lysophosphatidyicholine dari asil KoA
adalah rotire utama untuk renovasi phosphartidylcholine.

Lysophospholipids, parrictilarly sn-l-lysophosphatidylcholine, juga berfungsi


sebagai sumber asam lemak dalam reaksi renovasi. Mereka yang terlibat dalam
sintesis dipalmitoyllechitin (surfaktan) dari I-palmiroyl-oleoylphosphatidylcholine
2-disajikan dalam Figtire 18.24
Catatan sn-i = palmitoil lisolesitin adalah sumber asam palmitat dalam reaksi
pertukaran acyltransferase.

Plasmalogens Apakah disintesis dari Alkohol Lemak


Glycerolipids eter adalah sintesis dari DHAP, rantai panjang asam lemak dan
alkohol lemak rantai panjang seperti yang dirangkum dalam gambar I 8,25.
Fosfat Acyldihydroxyacetone dibentuk oleh asil-CoA: dihidroksiaseton fosfat
acyltransferasc (enzim I). Ikatan eter adalah
diperkenalkan oleh sintase fosfat alkyldihydroxyacetone (Gambar 18.25, enzim
2) oleh pertukaran 1 - group O-asil fosfat acyldihydroxyacetone dengan alkohol
lemak rantai panjang. Sintase terjadi di peroksisom. Sintesis Plasmalogen selesai
melalui transfer dari asam lemak rantai panjang dari donor KoA irs ke posisi-2 sn
dari 1-alkil-2-lyso-sn-glisero-3-fosfat (Gambar 18.25, Reaksi 4). Pasien dengan
penyakit peroksisom kurangnya Zeliweger dan tidak dapat mensintesis jumlah
yang cukup plasmalogen (lihat Clin. Kor 1,7, p.2l).
Gambar 1.825 Pathway biosintesis kolin plasmalogen dari DHAP. (1) Asil
COA: dihidroksiaseton-fosfat acyltransferase. (2) Alkyldihydroxyacetone-fosfat
synthase. (3) NADPH: alkyldihydrocyacetone-fosfat oksidoreduktase. (4) Asil CoA:
1-alkil-2-lyso-sn-glisero-3-fosfat acyltransferase. (5) l-alkil-2-asil-sn-gliserol-3-fosfat
phosphohydrolase (6) CDP-choline: 1-alkil-2-asil-sn-gliserol kolin phosphotransferase.
R2OH adalah rantai alkohol lemak yang panjang.
18,3 KOLESTEROL
Apakah Choesterol Luas Tersebar di Formulir Gratis dan diesterifikasi
Kolesterol merupakan senyawa alisiklik yang strukturnya meliputi (1) inti
perhydrocyclopentenophenanthrene dengan empat cincin menyatu, (2)
kelompok hydroxvl tunggal pada C3, (3) pusat Linsaturated antara C5 dan
C6, (4) suatu hidrokarbon delapan beranggota bercabang rantai melekat
pada saya) cincin di C17, dan (5) kelompok metil (ditunjuk C19)
menempel di posisi C-l3, dan kelompok lain metil (ditunjuk C-l8) terpasang
pada posisi C-l3 (Angka 18,26 dan 18,27) .
Kolesterol memiliki sotubility sangat rendah dalam air, pada 25 C,
dengan batas ofsolubility adalah sekitar 0,2 mg/l00 dL, atau 4,7 TIM.
Konsentrasi kolesterol aktual dalam plasma orang sehat biasanya 150
sampai 200 mg / dL. Nilai ini hampir dua kali lipat konsentrasi normal
glukosa darah. Seperti konsentrasi tinggi kolesterol dalam darah
dimungkinkan karena lipoprotein plasma (terutama LDL dan VLDL) yang
mengandung sejumlah besar kolesterol (hal. 111). Hanya sekitar 305o
dari kolesterol total plasma adalah gratis (tanpa esterifikasi), sisanya
adalah ester kolesterol di mana asam lemak rantai panjang, asam linoleat
biasanya, adalah esterifikasi dengan C3 hidroksil dari cincin A. Ini residu
asam lemak meningkatkan hidrofobisitas kolesterol (Gambar 18.28).
Kolesterol, komponen mana-mana dan penting dari membran sel
mamalia, berlimpah dalam empedu (konsentrasi normal adalah 390 mg /
dL, hanya 4% dari yang diesterifikasi). Bebas kolesterol yang dilarutkan
sebagian oleh properti deterjen dari fosfolipid dalam empedu yang
diproduksi di hati (hal. 1058). Gangguan kronis dalam metabolisme
fosfolipid dalam hati dapat menyebabkan pengendapan kolesterol kaya
batu empedu pada saluran empedu. Garam empedu, yang merupakan
metabolit kolesterol, juga membantu dalam pelarut kolesterol. Kolesterol
dalam empedu melindungi kantong empedu membran dari efek
berpotensi menimbulkan iritasi atau berbahaya dari garam empedu.
Kolesterol juga merupakan prekursor vitamin D (hal. 1067).
Kolesterol total diperkirakan dalam laboratorium klinis oleh Lieberman-
Burchard
reaksi. Rasio kolesterol bebas dan teresterifikasi ditentukan dengan
kromatografi gas cair atau fase kromatografi tekanan tinggi terbalik cair
(HPLC).

Kolesterol Adalah Komponen Membran dan Prekursor dari Garam empedu


dan Hormon steroid
Kolesterol berasal dari makanan atau disintesis de novo dalam semua sel-
sel tubuh. Ini adalah sterol utama pada manusia dan komponen dari
semua membran. Hal ini terutama berlimpah dalam struktur myelinated
dari sistem saraf otak dan pusat tetapi hadir dalam jumlah kecil di
membran luar mitokondria (hal. 464). Berbeda dengan plasma di mana
sebagian besar kolesterol yang esterifed, kolesterol dalam rnembranes
selular adalah dalam bentuk bebas. Struktur cincin kolesterol tidak dapat
dimetabolisme menjadi CO2 dan air pada manusia. Ekskresi kolesterol
adalah dengan cara hati dan kantong empedu ke dalam usus dalam
bentuk asam empedu. Kolesterol adalah prekursor langsung dari asam
empedu disintesis dalam hati, mereka memfasilitasi penyerapan
trigliserida diet dan vitamin larut lemak (hal. 1058).
Kolesterol adalah prekursor hormon steroid berbagai (hal. 916), termasuk
kortikosteroid progesteron (corticosterone, kortisol, dan kortison),
aldosteron, dan hormon seks, estrogen dan testosteron. Meskipun semua
hormon steroid secara struktural terkait dan biokimia berasal dari
kolesterol, mereka memiliki sifat fisiologis yang sangat berbeda. Kerangka
hidrokarbon kolesterol juga terjadi pada sterol, misalnya di ergosterol
(Gambar 18.29), prekursor vitamin D, yang diubah pada kulit dengan
penyinaran ultraviolet untuk vitamin D2 (hal. 1067).

Apakah Kolesterol disintesis dari CoA Asetil

Meskipun sintesis kolesterol terjadi di hampir semua sel, kapasitas paling besar

dalam hati, usus, korteks adrenal, dan jaringan reproduksi, termasuk ovarium,

testis, dan plasenta. Semua atom karbon dari kolesterol yang berasal dari asetat.

Mengurangi daya dalam bentuk NADPH disediakan terutama oleh glukosa 6-

fosfat dehidrogenase dan 6-phosphogluconate dehidrogenase dari jalur shunt

monofosfat heksosa (hal. 648). Sintesis kolesterol terjadi dalam retikulum

endoplasma dan sitosol dan umumnya didorong oleh hidrolisis ikatan berenergi

tinggi thioester asetil KoA dan obligasi phosphoanhydride ATP.

Asam mevalonat Adalah Intermediate Key

Senyawa pertama unik untuk sintesis kolesterol adalah asam mevalonat berasal

dari asetil KoA. Ada beberapa sumber asetil KoA: (1) n-oksidasi asam lemak (hal.

692), (2) oksidasi asam amino ketogenic seperti leusin dan isoleusin (hal. 779),

dan (3) reaksi dehidrogenase piruvat . Asetat dikonversi menjadi asetil KoA

dengan mengorbankan ATP oleh acetokinase atau thiokinase asetat.


ATP + + CH3COO CoASH CH3-C-SCoA + AMP + PP

Seperti di jalur yang menghasilkan badan keton (hal. 698), dua molekul asetil

KoA yang kental untuk CoA acetoacetyl oleh acetoacetyl-CoA thiolase (asetil-

CoA: asetil-CoA asetiltransferase):

Pembentukan ikatan karbon-karbon di CoA acetoacetyl disukai penuh semangat

dengan pemutusan ikatan thioester dan generasi koenzim A.

Sebuah molekul ketiga asetil KoA digunakan untuk membentuk rantai bercabang

3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG CoA) (Gambar 18.30) oleh HMG-

CoAsynthase (3-hydroxy-3-methylutarylyl CoA: acetoacetyl-CoA lyase) . Hati

parenkim sel mengandung bentuk sitosol dari HMG-CoA sintase, yang terlibat

dalam sintesis kolesterol, dan bentuk mitokondria yang berfungsi dalam sintesis

badan keton (hal. 698). Enzim mengkatalisis suatu kondensasi aldol antara

karbon metil asetil KoA dan kelompok karbonil-KoA acetoacetyl dengan hidrolisis

ikatan thioester asetil KoA. Ikatan thioester asli CoA acetoacetyl tetap utuh. HMG

CoA juga terbentuk dari degradasi oksidatif dari leusin asam amino rantai

cabang, melalui intermediet 3-methylcrotonyl CoA dan 3-methylglutaconyl CoA

(hal. 777).
Squalene

Gambar 18.33 Formasi dari squalene dari dua molekul famesyl pyrophosphate.
Peran sentral dari HMG KoA reduktase dalam homeostasis kolesterol dibuktikan

dengan efektivitas keluarga obat yang disebut statin yang digunakan untuk

menurunkan kadar kolesterol plasma. Statin (misalnya, lovastatin, pravastatin,

fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, simvastatin) menghambat HMG-CoA

aktivitas reduktase, terutama di hati, dan umumnya menurunkan kolesterol

plasma total dan LDL-.cholesterol sebanyak 50%.

Asam mevalonat Apakah Prekursor dari pirofosfat farnesyl

Reaksi yang mengkonversi mevalotiate ke pirofosfat farncsyl dirangkum dalam

Gambar 18.32. Pengalihan bertahap dari kelompok fosfat terminal dari dua

molekul ATP untuk mevalonate (A) untuk membentuk 5-pyrophosphomevalonate

(B) dikatalisis oleh kinase mevalonate (enzim I) dan kinase phosphomevalonate

(enzim II). Dekarboksilasi dari 5-pyrophosphomevalonate oleh dekarboksilase

pyrophosphomevalonate menghasilkan 3-isopentenil pirofosfat (D). Dalam reaksi

ATP-dependent, ADP, P, dan CO2 yang dihasilkan. Diperkirakan bahwa

dekarboksilasi-dehidrasi hasil dengan cara yang pirofosfat 5-3

phosphomevalonate-intermediate (C). Pirofosfat isopentenil diubah menjadi

isomer alilik nya 3,3-dimethylallyl pirofosfat (E) oleh isomerase pirofosfat

isopentenil dalam reaksi reversibel. Kondensasi dari 3,3-dimethylallyl pirofosfat

(E) dan 3-isopentenil pirofosfat (D) menghasilkan pirofosfat geranyl (F).

Kondensasi bertahap dari tiga unit C5 isopentenil untuk membentuk pirofosfat

farnesyl C15 (G) dikatalisis oleh prenyl sitosol transferase disebut

geranyltransferase
Apakah Kolesterol Dibentuk dari pirofosfat farnesyl melalui Squalene

Langkah-langkah terakhir dalam sintesis kolesterol melibatkan "head-to-head"

perpaduan dari dua molekul pirofosfat farnesyl untuk membentuk squalene dan

akhirnya siklisasi squalene untuk menghasilkan kolesterol. Pembentukan molekul

karbon C30 dari squalene (Gambar 18.33) oleh sintase squalene dari retikulum

endoplasma melepaskan dua kelompok pirofosfat dan membutuhkan NADPH.

Intermediet beberapa mungkin terjadi. Dengan rotasi ikatan karbon-karbon,

konformasi squalene ditunjukkan pada Gambar 18.34 dapat diperoleh.

Perhatikan bahwa bentuk keseluruhan squalene menyerupai kolesterol dan

squalene yang tanpa atom oksigen.

Kolesterol sintesis dari squalene oleh hasil adenilat squalene melalui perantara

lanosterol, yang berisi cincin sistem tetracyclic menyatu dan karbon delapan-

sisi rantai:

Squalene - squalene 2,3-epoksida - * lanosterol

Enzim ER yang mengkatalisis reaksi ini bifunctional dan berisi epoxidase

squalene atau monooxygenase dan cyclase (lanosterol adenilat) aktivitas.

Karbon-karbon ikatan banyak terbentuk selama siklisasi squalene dihasilkan

secara terpadu seperti yang ditunjukkan pada Gambar 18.35. Kelompok OH

proyek lanosterol atas bidang dari cincin A, yaitu, itu adalah dalam orientasi B-.

Dalam urutan reaksi, sebuah kelompok OH ditambahkan ke C3, dua kelompok

metil mengalami pergeseran dan proton dihilangkan.

Siklisasi diawali dengan pembentukan epoksida C2 antara masa depan dan C3

kolesterol, epoksida yang dibentuk dengan mengorbankan NADPH.

Squalene + 02 + NADPH + H - squalene 2,3-epoksida + H20 + NADP

hidroksilasi pada C3 memicu siklisasi squalene untuk lanosterol (Gambar 18.35).


Transformasi lanosterol kolesterol melibatkan langkah-langkah kurang dipahami
banyak dan
beberapa enzim. Reaksi-reaksi ini meliputi (1) penghapusan kelompok metil pada
C14, (2) penghapusan dua kelompok metil pada C4. (3) migrasi ikatan ganda
dari C8 ke C5, dan (4) pengurangan ikatan rangkap antara C24 dan C25 dalam
rantai samping (Gambar 18.36).

Plasma Lipoprotens
Darah mengandung trigliserida, kolesterol, dan ester cholesreryl pada
konsentrasi yang jauh melebihi solubiliries mereka dalam air. Lipid darah
disimpan dalam larutan, atau setidaknya secara menyeluruh tersebar, dengan
dimasukkan ke dalam struktur makromolekul yang disebut lipoprotein. Para
lipoprotein plasma memfasilitasi metabolisme lemak dan lipid transfer antar
jaringan. Ada lima kelas lipoprotein utama: high-density lipoprotein (HDL), low-
density lipoprotein (LDL), intermediate-density lipoproteins (IDLs), sangat
rendah-density lipoprotein (VLDL), dan kilomikron. Karakteristik fisik mereka
disajikan pada Tabel 3,13 p. 108, dan komposisi lipid pada Tabel 3.15, p. 111.
Semuanya mengandung fosfolipid dan satu atau lebih protein yang disebut
apoproteins, ada 10 apoproteins umum (Tabel 18.1).
Lipoprotein adalah partikel bola dengan lipid yang paling hidrofobik seperti ester
kolesterol dan triacyiglycerols terletak di inti, diasingkan jauh dari air, sedangkan
bebas (nonesterified) cholesterl, fosfolipid, dan protein (s) tersusun pada
permukaan (lihat Gambar 3.47, p. 110). Fosfolipid dan protein amphipatic
menjaga lipid dinyatakan sangat larut dalam larutan. Para apoproreins pada
permukaan partikel juga berfungsi sebagai ligan untuk reseptor sel, dan kofaktor
untuk enzim yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein.

Lipoprotein adalah kendaraan dimana kolesterol dan ester dan trigliserida


diangkut dalam tubuh. Sebagai contoh, salah satu fungsi dari LDL adalah untuk
memberikan kolesterol untuk jaringan perifer yang membutuhkan kolesterol
untuk pembentukan membran atau sintesis hormon steroid. Kolesterol dibawa ke
hati dari jaringan perifer dan kolesterol dalam hati kilomikron mengatur sintesis
kolesterol (Gambar 18.37, p. 724). Sebaliknya, HDL, yang kaya kolesterol tetapi
miskin triasilgliserol, membawa kolesterol dari pinggiran ke hati dimana akan
diekskresikan dalam empedu sebagai kolesterol atau setelah konversi ke garam
empedu. VLDL dan trigliserida kilomikron transportasi yang akan digunakan
untuk energi (misalnya, otot) atau disimpan (misalnya, sel-sel lemak).
Lipoprotein plasma adalah substrat untuk beberapa enzim dalam darah.
Lipoprotein lipase yang melekat pada permukaan lurninal dari endotelium
pembuluh darah dengan cara mengikat proteoglikan heparan sulfat dan
trigliserida hidrolisis dari VLDL dan kilomikron. Hal ini diaktifkan oleh
apolipoprotein C-II (APOC-Il) dan oleh heparin dilepaskan dari sel mast dan sel
dari sistem makrofag / retikuloendotelial. Asam lemak yang dikeluarkan oleh
lipoprotein lipase kemudian dapat diambil oleh sel dan teroksidasi oleh / oksidasi
3-, dimasukkan ke dalam fosfolipid membran untuk perakitan atau, di
adipocytes, disimpan sebagai rniacylglycerols. Asam lemak ini dimasukkan ke
dalam lemak susu di kelenjar susu. Hidrolisis trigliserida juga mengakibatkan
pelepasan fosfolipid, bebas kolesterol, dan apolipoproteins tukar pada shell
permukaan dan pemindahan mereka ke lipoprotein beredar lainnya, terutama
HDL. Sebagai kilomikron kehilangan inti triasilgliserol mereka mereka menjadi
sisa-sisa chylomicron kecil yang kaya ester kolesterol, mengikat reseptor spesifik
pada membran hati, dan, yang dikatabolisme dalam endositosis hati mengikuti
(Gambar 18.37). Jelas, lipoprotein yang dinamis dalam struktur dan komposisi.

Situs utama sintesis komponen Apoprotein adalah hati dan usus kecil. Misalnya,
apoB-48 diproduksi dalam usus sedangkan apoB-l00 disintesis terutama dalam
hepatosit. ApoB-48 adalah 48% asalkan apoB-l00 dan terbentuk dari pesan yang
sama dengan apoB-100. Sebuah kodon stop diperkenalkan ke dalam mRNA apoB
dalam usus berakhir terjemahan 48% dari jalan di sepanjang molekul mRNA.
ApoB-48 disintesis selama pencernaan lemak dan digunakan dalam produksi
kilomikron. ApoB-100 digunakan dalam produksi VLDL. Asam lemak dari
trigliserida partikel VLDL baru diproduksi disintesis dari gula, glukosa pada
khususnya, setelah mereka telah dioksidasi menjadi asetil KoA, atau dari asetat
yang berasal dari oksidasi etanol. VLDL memperoleh ester kolesterol baru
disintesis dalam hati, serta dari lipoprotein lain, selama transportasi dalam
sirkulasi th. Dalam sirkulasi, transfer bersih kolesterol ester dan trigliserida
antara HDL dan VLDL dan LDL yang difasilitasi oleh protein transfer kolesterol
ester (CETP). CETP dikaitkan dengan HDL dalam plasma. CETP disintesis dan
disekresikan oleh hepatosit yang adipocytes, dan ekspresinya dirangsang oleh
diet-diinduksi hiperkolesterolemia. Lipoprotein lipase (LPL) mengkonversi VLDL
ke density lipoprotein menengah (LDL), dan kemudian, sebagai triasilgliserol
tambahan dikenakan lipolisis, menjadi LDL, (Gambar 18.37).
Gambar 18.37 Organ dan jalur yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein plasma. FA asam

lemak, TG, triasilgliserol (trigliserida), HDL, high density lipoprotein, LDL, low density

lipoprotein,. IDL, density lipoprotein menengah; VLDL, lipoprotein sangat rendah-density,

LPL, lipoprotein lipase,. Apo-, Apoprotein.


HDL disintesis terutama dalam hati dan pada tingkat lebih rendah di usus dan memiliki

fungsi unik sebagai reservoir untuk apoE dan APOC-II, yang merupakan aktivator lipoprotein

lipase. Hal ini disekresikan sebagai Apoprotein Ai tanpa fosfolipid atau triasilgliserol. HDL

mengatur pertukaran apoproteins dan lipid antara berbagai lipoprotein dalam darah. HDL

partikel menyumbangkan apoE dan APOC-Il untuk kilomikron dan VLDL. Setelah

trigliserida dalam kilomikron dan VLDL dihidrolisis secara luas dan ini lipoprotein berubah

menjadi LDL dan sisa-sisa chylomicron, masing-masing, apoE dan APOC-Il dikembalikan ke

HDL (Gambar 18.37).

Gambar 18.38 Balik kolesterol transportasi menunjukkan protein dan enzim yang terlibat. PL,

fosfolipid, FC, bebas kolesterol, ABCA1, ATP-binding cassette 1, VLDL, lipoprorein sangat

rendah-density, HDL, high-density lipoprotein, LDL-low-density lipoprotein, IDL, ipoprotein

kepadatan menengah; PC, fosfatidilkolin; lyso -PC, lysophosphatidyicholine, LCAT, lesitin

kolesterol acyltransferase, CE, kolesterol ester, CETP, ester protein pemindahan kolesterol,

PLTP, fosfolipid protein transfer;

CE

LPL, lipoprotein lipase, apoA-1, apolipoproteinA-1, FFA, asam lemak bebas, SR-BI,

pemulung reseptor kelas B tipe I, TG, triasilgliserol, HL, hati lipase. FA, asam lemak, TG,

triacyiglycerol (trigliserida), HDL, high-density lipoprorein, LDL, low-density lipoprotein,

IDL, menengah-density lipoprotein, VLDL, lipoprotein sangat rendah-density, LPL,

lipoprotein lipase, apo-, Apoprotein , Y, LDL reseptor. Kilomikron mengandung B-48, VLDL

dan LDL mengandung B-100.

HDL juga berpartisipasi dalam penghapusan kelebihan kolesterol dari sel dan transportasi ke

hati untuk penghapusan sebagai kolesterol dan garam empedu. Fenomena ini disebut

kolesterol transportasi terbalik (Gambar 18.38). It is free (nonesterified) kolesterol yang


mudah pertukaran antara lipoprotein dan membran plasma sel. Pemindahan bebas kolesterol

dari membran plasma apoA-I atau lipid-miskin spesies HDL untuk menghasilkan apa yang

disebut pre-13 HDL atau HDL baru lahir dimediasi oleh transporter membran ditunjuk ALP-

binding cassette transporter (ABCA1). ABCA1 juga transfer fosfolipid, bersama dengan

bebas kolesterol, dari membran untuk HDL yang baru lahir untuk menghasilkan HDL3. Tidak

adanya hasil transporter decal dalam penyakit HDL-defisiensi disebut penyakit Tangier.

Selain itu lanjut kolesterol teresterifikasi ke HDL3 menghasilkan HDL2.

Kolesterol adalah esterifikasi dengan lesitin: asil transferase kolesterol (LCAT)

terkait

Dengan HDL. Reaksi ini reversibel bebas (Gambar 18.39) mentransfer asam

lemak dalam

sn-2 posisi phosphatidyicholine ke 3-hidroksil kolesterol. LCAT i5 Diproduksi

terutama oleh hati, terikat HDL dalam plasma, dan diaktifkan oleh HDL-1 apoA

compofleflf. Kolesterol ester yang dihasilkan dalam reaksi LCAT ditransfer ke

VLDL dan LDL oleh CETP terkait dengan partikel HDL, dan akhirnya diambil oleh

hati.

Sebuah transfer fosfolipid protein (PLTP) mengkatalisis transfer lipid, Terutama

pho5 pholipids, antara lipoprotein. Sebagai LPL-katalis hidrolisis triasilgliserol

Terjadi dan VLDL dan kilomikron keduanya mendapatkan lebih kecil, PLTP

menghilangkan fosfolipid berlebih dari permukaan partikel-partikel ini dan

transfer ke HDL. Hal ini menyediakan substrat untuk reaksi LCAT dalam
transportasi kolesterol terbalik.

Degradasi HDL terjadi di hati setelah penyerapan selektif ester kolesterol

dimediasi oleh protein membran plasma disebut scavengei receptorBf (Sp, BJ)

SR-BI adalah reseptor yang mengikat multiligand tidak HDL saja, tetapi VLDL dan

LDL serta penyerapan dan degradasi HDL oleh hati melibatkan sel lipase

permukaan hati yang menghidrolisis para trigliserida partikel HDL. The apoAl dari

degradasi HDI. didaur ulang untuk pembentukan HDL baru. Hubungan terbalik

ada antara konsentrasi plasma HDL dan insiden penyakit arteri koroner, dan

hubungan positif ada antara kadar kolesterol plasma dan penyakit jantung

koroner.

Sel-sel hati memetabolisme sisa-sisa chylomicron oleh mekanisme serupa,

namun, makrofag dan sel-sel lain memiliki reseptor khusus yang mengenali sisa-

sisa chylomicton dan internalisasi mereka. Reseptor ini mengakui apoE dari sisa-

sisa chylomicron.

LDL Beberapa diambil melalui reseptor spesifik pada sel pemulung tertentu,

makrofag pada khususnya.

Sintesis Kolesterol Apakah Diatur

Kolesterol plasma meningkat menjadi predisposisi penyakit pembuluh darah

aterosklerotik. Pada orang sehat, kadar kolesterol plasma dipertahankan dalam

kisaran konsentrasi yang relatif sempit terutama oleh hati yang (I)

mengungkapkan sebagian besar reseptor LDL tubuh, (2) adalah situs utama

untuk konversi kolesterol menjadi asam empedu, dan (3 ) memiliki tingkat

aktivitas reduktase tertinggi ofHMGCoA. The pooI kolesterol tubuh berasal dari

diet kolesterol dan sintesis kolesterol terutama di hati dan usus. Sintesis

kolesterol meningkatkan inliver dan usus saat dietat asupan kolesterol)

'berkurang. Kolesterol ini kemudian mengangkut dari hati dan usus ke jaringan
perifer dengan VLDL dan chylornicrons, masing-masing.

Langkah comnsitted dan tingkat-membatasi reaksi dalam sintesis kolesterol

(Gambar 18.40) adalah bahwa dari reduktase HMC-CoA yang mengkatalisis

langkah yang menghasilkan asam mevalonat. Kolesterol diberikannya umpan

balik penghambatan pada HMG-CoA reduktase dan mempromosikan degradasi

enzim dengan mekanisme yang tetap ia dijelaskan.

Gambar ringkasan sintesis kolesterol menunjukkan penghambatan umpan balik

dari HMG-CoA reduktase oleh kolesterol.

orang dewasa yang sehat normal pada diet rendah kolesterol, sekitar 1300 mg

kolesterol disampaikan kepada hati setiap hari untuk pembuangan. Kolesterol ini

berasal dari diet dan jaringan riph & al dan dibuang oleh (1) ekskresi dalam

empedu dari sekitar 250 garam mg empedu dan sekitar 550 mg kolesterol, (2)

penyimpanan sebagai ester kolesterol, dan (3) penggabungan ke yLDI dan

sekresi ke dalam sirkulasi. Pada orang dewasa yang sama, hati mensintesis

sekitar 800 mg kolesterol per hari untuk menggantikan garam empedu dan

kolesterol.

LDL bertanggung jawab untuk pengiriman kolesterol dan transportasi ke jaringan

perifer yang requi kolesterol untuk sintesis dan pemeliharaan membran atau
oleh sel khusus sintesis hormon forster0l. Penghapusan LDL dari peredaran

melibatkan reseptor LDL pada permukaan hepatosit dan sel di pinggiran.

Sekitar 75% dari katabolisme LDL terjadi di hati melalui reseptor-dimediasi pross

LDL. The pengikatan LDL ke hepatosit dan sel-sel di pinggiran ditandai dengan

50urability, afinitas tinggi, dan tingkat tinggi spesifisitas. Reseptor mengakui

apolipoprotein E (apoE) dan apolipoprotein B-100 (apoB-100) pada LDL dan

VLDL. Binding terjadi pada membran plasma pada lubang dilapisi dengan

clathrin dan mengarah ke ligan-receptot kompleks diinternalisasikan sebagai

clathrin berlapis vesikel. Ini disebut reseptor-dimediasi endocyt055. Intraseluler,

vesikula kehilangan clathrin mereka dan menjadi endosomes sekering yang

dengan lisosom yang mengandung protease dan esterase kolesterol. Dalam

lingkungan (sekitar pH 5.0) relatif asam reseptor LDL memisahkan dari an1

kembali ke permukaan sel sementara ester kolesterol yang dihidrolisis oleh

esterase kolesterol kolesterol dan asam lemak rantai panjang dan protein yang

terdegradasi menjadi asam amino yang masuk sel asam amino kolam renang.

Para berdifusi bebas kolesterol ke dalam sitosol mana menghambat HMG-CoA

reduktase dan menekan sintesis dari enzim. Pada saat yang sama, lemak asil

CoA: kolesterol acyltransferase (ACAT) dari retikulum endoplasma diaktifkan oleh

kolesterol, mempromosikan pembentukan ester kolesterol, terutama oleat

cholestetyl.

oleat.

Kolesterol + oleoil CoA - * kolesterol oleat + KoA

Akumulasi kolesterol intraselular menghambat sintesis dan penambahan

reseptor LDL oleh down-regulasi ekspresi mereka, sehingga menghalangi

penyerapan lebih lanjut dan akumulasi kolesterol dan meningkatkan konsentrasi

kolesterol plasma. Mekanisme regulasi kolesterol HMG-CoA reduktase melibatkan

faktor transkripsi, yang disebut elemen sterol protein peraturan yang mengikat
(SREBP), dan dua protein lainnya, ditunjuk Buruk Bagus COPII dan Insig.

Sebagian besar kolesterol LDL-diinternalisasi oleh hepatosit dimetabolisme

menjadi asam empedu dan disekresikan ke dalam empedu atau dirilis langsung

sebagai kolesterol ke dalam empedu.

Reseptor LDL adalah glikoprotein rantai tunggal, mutasi pada gen yang banyak

berhubungan dengan hiperkolesterolemia familial. Reseptor ini mencakup

membran plasma sekali dengan terminus karboksil pada wajah sitoplasma dan

ujung amino, yang mengikat apoB-100 dan apoE-100, memperluas ke dalam

ruang ekstraselular.

Korelasi antara kolesterol plasma tingkat tinggi, kolesterol LDL khususnya, dan

serangan jantung dan stroke telah menyebabkan pendekatan diet dan terapi

untuk menurunkan kolesterol darah (Clin. Corr. 18,3). Pasien dengan familial

(genetik) hiperkolesterolemia menderita aterosklerosis dipercepat (Clin. Corr.

18,4). Dalam kebanyakan kasus, yang disebut reseptor negatif, ada kekurangan

reseptor LDL fungsional karena alel mutan memproduksi protein reseptor LDL

sedikit atau tidak ada. Dalam kasus lain, reseptor disintesis dan diangkut secara

normal ke permukaan sel, tetapi substitusi asam amino atau perubahan lain

dalam Struktur utama merugikan mempengaruhi LDL mengikat. Akibatnya, ada

sedikit atau tidak ada pengikatan LDL ke sel, sintesis kolesterol tidak dihambat,

dan peningkatan kolesterol darah tingkat. 1ome LDL-kekurangan pasien

mensintesis reseptor LDL, tetapi memiliki cacat dalam mekanisme transportasi

yang memberikan glikoprotein ke membran plasma. Kelompok lain memiliki

reseptor LOL yang memiliki cacat di ujung karboksil sitoplasma dan tidak dapat

mternalize kompleks reseptor LDL-LDL.

Dalam jaringan khusus seperti korteks adrenal dan ovarium, kolesterol yang

berasal dari LDL adalah prekursor untuk hormon steroid, seperti kortisol dan
estradiol, masing-masing. Dalam hati, kolesterol diekstrak dari LDL dan HDL

diubah menjadi garam empedu yang berfungsi pencernaan lemak usus.

KLINIS KORELASI
Pengobatan Hiperkolesterolemia
Banyak pihak berwenang merekomendasikan skrining individu asimtomatik
dengan mengukur kolesterol plasma. A level kurang dari 200 mg% dianggap
diinginkan, lebih dari 240 mg% memerlukan analisis lipoprotein, terutama
penentuan kolesterol LDL. Pengurangan kolesterol LDL tergantung pada
pembatasan diet kolesterol kurang dari 300 mg / hari, kalori untuk mencapai
berat badan ideal, dan asupan ft total kurang dari 30% dari total kalori. Sekitar
dua pertiga dari lemak harus mono-atau poli-tak jenuh. Baris kedua dari terapi
dengan obat-obatan. Cholestyramine dan colestipol adalah empedu garam
mengikat obat yang mempromosikan ekskresi garam empedu, meningkatkan
sintesis garam empedu hati, dan serapan LDL oleh hati. Lovastatin menghambat
HMG-CoA reduktase, mengurangi sintesis kolesterol endogen dan merangsang
penyerapan LDL melalui reseptor LDL. Kombinasi lovastatin dan cholestyramine
kadang-kadang digunakan untuk hiperlipidemia parah.
Panel Ahli: Evaluasi dan pengobatan yang tinggi kolesterol darah pada orang
dewasa. Arch. Intern. Med. 148: 36, 1988.

KLINIS KORELASI

aterosklerosis

Aterosklerosis adalah penyebab utama kematian di 'negara-negara industri

Barat. Risiko mengembangkan secara langsung berhubungan dengan kolesterol

LDL plasma dan berbanding terbalik dengan tingkat kolesterol HDL. Hal ini

menjelaskan mengapa mantan sering disebut kolesterol "buruk" dan yang

terakhir kolesterol "baik", meskipun kimia tidak ada perbedaan. Dalam

aterosklerosis dinding arteri mengandung akumulasi ester kolesterol dalam sel

berasal dari garis monosit-makrofag, ada juga proliferasi sel otot halus dan

fibrosis. Kelainan yang paling awal adalah migrasi monosit darah ke

subendothelium arteri. Sel-sel ini kemudian berdiferensiasi menjadi makrofag

dan mengumpulkan ester kolesterol yang berasal dari plasma LDL. Beberapa LDL

dapat diambil melalui jalur yang tidak memerlukan reseptor LDL. Misalnya,

terdapat reseptor yang mengambil LDL asetat atau LDL 0) plexed dengan sulfat

dekstran, namun jalur ini tidak peraturan oleh kadar kolesterol selular. Distorsi

dari leacj subendothelium untuk agregasi platelet pada permukaan endotel dan
pelepasan mitogens platelej diturunkan seperti platelet-derived growth factor

(PDGF) yang merangsang pertumbuhan sel otot halus. Kematian sel-sel busa

menyebabkan pengendapan lipid seluler dan fibrosis. Plak aterosklerotik yang

dihasilkan mempersempit pembuluh darah dan menyebabkan thrombu5 formasi,

yang mengendapkan infark miokard (serangan jantung),

Wick, G., Knoflach, M., dan Xu, QB rnecha autoimun dan inflamasi. nal di

aterosklerosis. Annu. Rev Immunol 22:361, 2004.

Kolesterol diekskresikan Terutama sebagai Asam Empedu

Asam empedu adalah produk dari metabolisme kolesterol. Asam empedu primer

disintesis dalam hepatosit dari kolesterol. Asam empedu adalah turunan dari

asam cholanic (Gambar 18.41). Asam kolat dan asam chenodeoxycholic (Gambar

18.42) adalah senyawa yang mengandung C24 tiga dan dua OH kelompok,

masing-masing, dan C-5 rantai samping yang berakhir dengan gugus karboksil

saya yang terionisasi pada pH 7.0 (maka garam empedu nama). Kelompok

karboksil sering terkonjugasi melalui ikatan amida untuk glisin (NH2-CH2 ---

COOH) (Gambar 18.43) atau taurin (NH2-CH2-CH2-SO3H) untuk membentuk

asam glycocholic atau taurocholic, masing-masing.

Mikroorganisme dalam usus mengubah asam empedu utama untuk asam

empedu sekunder. Asam Deoxycholic dan asam lithocholic berasal dari asam

kolat dan asam chenodeoxycholic, terutama oleh penghapusan satu gugus OH

(lihat Gambar 18.42). Transformasi chol ter0l untuk asam empedu membutuhkan

(I) epimerization kelompok 3/3-OH, (2) pengurangan ikatan c5 ganda, (3)

pengenalan kelompok OH pada C7 (chenodeoxycholic asam) atau di C7 d CI2

(asam kolat), dan (4) konversi rantai samping C27 menjadi byelimmatbon asam

karboksilat C24 dari setara propil.

Asam empedu disekresikan ke dalam empedu, disimpan di kantong empedu, dan

kemudian disekresi ke dalam usus kecil. Hati produksi asam empedu tidak cukup
untuk memenuhi kebutuhan fisiologis, tubuh bergantung pada sirkulasi

enterohepatik yang membawa asam empedu dari usus kembali ke hati beberapa

kali setiap hari.

Asam empedu dan fosfolipid melarutkan kolesterol dalam empedu, sehingga

mencegah pengendapan kolesterol dari dalam kantung empedu. Asam empedu

dalam usus bertindak sebagai agen untuk emulsifving trigliserida diet,

memfasilitasi mereka dengan hidrolisis lipase pankreas. Asam empedu

memainkan peran langsung dalam mengaktifkan lipase pankreas (hal. 1051) dan

penyerapan vitamin, terutama vitamin D (hal. 1067), dari usus.

18.4 Sphingolipids

Sintesis Sphingosine

Sphirigolipids adalah lipid yang kompleks yang inti struktur disediakan oleh

rantai panjang amino

alkohol sphingosine (Gambar 18.44) (4-sphingenine atau trans-1,3-dihidroksi-2-

amino-4-
octadecene). Sphingosine memiliki dua atom karbon asimetrik (C2 dan C3), dari

empat pos-

isomer optik jawab, alami sphingosine adalah bentuk D-erythro

Ikatan rangkap memiliki konfigurasi trans. Kelompok alkohol primer di Cl


adalah pusat nukleofilik yang terkait dengan gula dalam
glycosphingolipids. Kelompok amino di C2 selalu dikenakan rantai panjang
asam lemak (biasanya C20-C26) dalam hubungan amida dalam
ceramides. Alkohol sekunder di C3 selalu gratis. Perhatikan kesamaan
struktur ini bagian dari molekul sphingosine ke gugus gliserol dari
acylglycerols (Gambar 18.44).
Sphingolipids terjadi pada darah dan membran plasma dari hampir semua
sel. High-
konsentrasi est ditemukan dalam materi putih dari sistem saraf pusat.
Sphingosine disintesis dengan cara sphinganine (dihydrosphingosine) dari
serin dan palmitoil KoA. Serin menyediakan Cl, C2, dan kelompok amino
dari sphmgosine dan palm- kantung asam menyediakan atom karbon
yang tersisa. Kondensasi serin dan palmitoil CoA dikatalisis oleh serin
palmitoyltransferase, enzim fosfat tergantung pyridoxal. Kekuatan
pendorong untuk reaksi disediakan oleh kedua pembelahan ikatan, reaktif
energi tinggi, thioester dari palmitoil CoA dan pelepasan CO2 dari serin
(Gambar 18,45). Pengurangan dari kelompok karbonil dalam 3-
ketodihydrosphingosine oleh 3-ketosphinganine reduktase untuk
memproduksi sphinganine (Gambar 18.46) terjadi dengan mengorbankan
NADPH. Penyisipan ikatan ganda ke sphinganine menghasilkan
sphingosine.
Ceramide
Gambar 18.48 Pembentukan ceramide dari dihydrosphingosine.
Ceramides Apakah Derivatif Amide Asam Lemak dari Sphingosine
Sphingosine adalah prekursor dari ceramide, suatu rantai panjang asam lemak
amida turunan dari sphingosine, yang menyediakan struktur inti sphingolipids.
Asam lemak yang terikat pada gugus 2-amino dari sphingosine melalui ikatan
amida (Gambar 18.47). Paling sering gugus asil adalah asam behenic, asam 22-
carbon lemak jenuh, tapi rantai panjang gugus asil dapat digunakan. Kedua
domain hidrokarbon rantai panjang di daerah molekul ceramide yang
bertanggung jawab fof karakter lipid sphingolipids.
Ceramide disintesis dari dihydrosphingosine (sphinganine) dan lemak rantai
panjang asil KoA oleh enzim retikulum endoplasma. Dihydroceramide merupakan
perantara yang kemudian desaturated di C4 dan C5 (Gambar 18.48). Ceramide
bukanlah komponen Lipid membran melainkan merupakan perantara dalam
sintesis dan katabolisme glycosphingolipids dan sphingomyelin. Struktur
sphingolipids menonjol dari manusia disajikan pada Gambar 18,49 dalam bentuk
diagram.
Sphingomyelin Adalah sphingolipid Fosfor-Mengandung
Sphingomyelin, komponen utama dari membran jaringan saraf, adalah sebuah
phosphohPid Karena ini fosfokolin ceramide berisi satu muatan positif negatif dan
satu, penyakit netral pada pH fisiologis (Gambar 18.50). Asam lemak yang paling
umum di sphingomY yang palmitat (16:00), stearat (18:00), lignoceric (24:0),
dan asam nervonic (24:1). The myelin sphing0 myelin mengandung asam
didominasi lignoceric dan asam nervonic, sedangkan tharo materi abu-abu
mengandung asam stearat sebagian besar. Berlebihan akumulasi sphingomyelifl
OC5 di Niemann- Pilih penyakit. Konversi ke ceramide sphingomyelin oleh sintase
sphingomyelin melibatkan transfer dari bagian phosphocholirse dari
phosphatidyicholine (Gambar 18,51).
Gambar 18.49 Struktur dari beberapa sphingolipids umum dalam bentuk

diagram. Cer = ceramide, Clii glukosa, Gal = galaktosa, NAcGaI = N-

asetilgalaktosamin, dan NANA N-acetylneuraminic asam.


sphingomyelin

Gambar 18,51 Sphingomyelin sintesis dari ceramide dan fosfatidilkolin.

Gambar 18.54 Sintesis galaktosa-dan glucocerebrosidase.


sphingomyelin
Gambar 18,51 Sphingomyelin sintesis dari ceramide dan phosphatidylcholine.
Glycosphingolipids Biasanya Mengandung Galaktosa atau Glukosa
Kelas glycosphingolipid utama adalah cerebrosides, sulfatides, globosides, dan Gangli
sisi. Dalam glikolipid kelompok kepala kutub melekat sphingosine adalah molekul gula.
Cerebrosides Apakah GIycosyceramides
Cerebrosides adalah monohexosides ceramide, yang paling umum adalah galautocerebroside
dan glucocerebroside. Kecuali ditentukan lain, yang cerebroside istilah biasanya mengacu
pada galactocerebroside. Pada Gambar 18.52 dicatat bahwa CI dari unit monosakarida yang
melekat pada Cl dari ceramide dan Konfigurasi anomeric dari gugus gula dalam both4
galactocerebroside dan glucocerebroside adalah / 3. Galactocerebroside Sebagian besar
individua1s sehat ditemukan di otak. Sedang jumlah ofgalactocerebroside terakumulasi dalam
maetee4 putih pada penyakit Krabbe, atau leukodysrrophy Globoid, kekurangan dalam
galactocerebrosidase lisosomal.
Gambar 18.59 Ringkasan jalur untuk katabolisme sphingolipids oleh enzim

lisosomal.

Penyakit enzim ditentukan secara genetik kekurangan ditunjukkan dalam tanda

kurung.

phosphodiesterase (sphingomyelinase), sebuah esterase sulfat (sulfatase), dan

amidase cerarnide-spesifik (ceramidase). Fitur penting dari jalur katabolik adalah

(1) semua reaksi Terjadi dalam lisosom, (2) enzim adalah hidrolisis, (3) pH optima

dari enzim sm kisaran asam, pH 3,5-5,5, (4) sebagian besar enzim yang relatif

stabil dan terjadi sebagai isoenzim misalnya, hexosaminidase A (Hexa) dan

hexosaminidase B (HexB); (5) enzim adalah glikoprotein dan sering terjadi tegas

terikat pada membran lisosomal, dan (6) yang berdekatan intermediet dalam

jalur berbeda dengan satu molekul gula, sebuah kelompok sulfat, atau residu

asam lemak dan dibentuk oleh penghapusan satu konstituen pada satu waktu,

seperti gula dan sulfat, dengan reaksi irreversible.

Katabolisme sphingolipid biasanya berfungsi lancar, semua glycosphingolipids

dan sphingomyelin yang terdegradasi kepada konstituen mereka. Namun, ketika

aktivitas

enzim PHK di jalur ini nyata berkurang karena kesalahan genetik, maka

substrat

05 bahwa enzim terakumulasi dan disimpan dalam lisosom dari jaringan di mana

katabolisme sphingolipid yang biasanya terjadi. Sebuah kekurangan enzim telah

dijelaskan Ot reaksi bertengger pada Gambar 18.59. Gangguan ini, disebut

sphingolipidoses, adalah summa5 terwujud dalam Tabel 18.3.

Fitur umum dari penyakit penyimpanan lipid (1) biasanya hanya sphingolipid

tunggal

terakumulasi dalam organ yang terlibat. (2) bagian ceramidc dibagi oleh

berbagai.
Disorder Kepala Tanda dan Gejala Penyimpanan Enzim Zat Principal

1. Tay-Sachs penyakit keterbelakangan kebutaan, Mental, cherry merah

Ganglioside GM2 Hexosaminiclase A

tempat di makula, kematian antara kedua

dan tahun ketiga

2. Gaucher Penyakit hati dan pembesaran limpa, erosi Glucocerebroside

Clucocerehi-osidase

panjang tulang dan panggul, mental

keterbelakangan dalam bentuk kekanak-kanakan hanya

3. Fabry Penyakit kulit ruam, gagal ginjal, nyeri di bawah Ceramide trihexoside

cx-CalacrosidascA

kaki dan tangan

4. Niemann-Pick Penyakit hati dan pembesaran limpa, mental Sphingomyelin

Splungomvelinase

penghambatan

5. Leukodystrophy Mental Globoid keterbelakangan, tidak adanya mielin

Galactocerebroside Cilacroccrchrosjdase

(Krabbe Penyakit)

6. Keterbelakangan mental Metachromatic, saraf noda Sulfatide AryIsiil [arase A

leukodystrophy coklat kekuningan dengan pewarna ungu cresyl

(metachromasia)

7. Generalized Mental retardasi, pembesaran hati, Ganglioside GMI g.iiiglioside:

gangliosidosis Keterlibatan actosidase f3-ga skeletal

8. Sandhoff-Jatzkewitz Sama seperti 1, penyakit memiliki lebih cepat GM2

ganglioside, globoside H exosam n idase A dan

Penyakit maju saja

9. Fucosidosis Cerebral degenerasi, kekejangan otot, Pentahexosylfucoglycolipid


II ucosidase

tebal kulit

lipid storage, (3) tingkat sintesis lipid terakumulasi adalah normal, (4) a catabo}

il

enzim yang hilang, dan (5) kekurangan enzim terjadi pada semua jaringan.

Diagnostik Tes untuk Sphingolipidoses

Diagnosis sphingolipidosis dibuat dari biopsi dari organ yang terlibat, biasanya

boi. sumsum, hati, atau otak, atas dasar morfologi didasarkan pada Ance appea

sangat karakteristik lipid penyimpanan dalam lisosom. Pengujian aktivitas enzim

conhrms leukosit Peripheral diagnosi, fibroblast kulit berbudaya, dan chorionic

villus yang biasanya expq enzim yang relevan digunakan untuk tujuan diagnostik

menentukan aktivitas sphingomyelinase. Ekstrak sel darah putih dari kontrol


yang sehat menghasilkan fosfokolin, yang larut dalam air. Ekstraksi media
inkubasi akhir dengan pelarut organik seperti kloroform akan menunjukkan
radioaktivitas dalam fase, atas air. Sel darah putih dari pasien dengan penyakit
Niemann-Pick menunjukkan sedikit urn0 radioaktivitas (yaitu, fosfokolin) dalam
fase berair.
Tay-Sachs penyakit, bentuk paling umum dari GM2 gangliosidosis, didiagnosis
dengan menggunakan substrat buatan. Ganglion sel-sel dari korteks serebral
dalam gangguan yang fatal menjadi bengkak dan lisosom banyak membesar
dengan lipid asam, GM2 ganglioside. Ada hilangnya sel ganglion, proliferations
sel glial, dan demielinasi saraf perifer. Temuan patognomonik adalah titik merah
ceri pada makula yang disebabkan oleh pembengkakan dan nekrosis sel
ganglion di mata. Substrat 4-methylumbelliferyl-13-N-asetilglukosamin
digunakan untuk mengkonfirmasikan diagnosis. Hidrolisis substrat oleh A
hexosaminidase, yang kurang dalam penyakit ini, menghasilkan intens neon 4-
methylumbelliferone (Gambar 18.61). Sayangnya, diagnosis dapat bingung
dengan kehadiran B hexosaminidase, yang tidak kekurangan penyakit ini.
Masalahnya biasanya diselesaikan dengan mengambil keuntungan dari lability
panas relatif hexosaminidase A dan stabilitas panas Pertama B. hexosaminidase,
aktivitas total diuji dan kemudian alikuot dari ekstrak jaringan atau spesimen
serum dipanaskan pada 55 C selama 1 jam dan diuji. Perbedaan antara kedua
tes adalah ukuran aktivitas hexosaminidase A dan digunakan dalam membuat
diagnosis.
Begitu pembawa penyakit penyimpanan lipid telah diidentifikasi atau jika telah
ada seorang anak yang sebelumnya terkena dampak dalam keluarga, kehamilan
berisiko untuk penyakit ini dapat dipantau. Semua kelainan lipid storage
ditransmisikan sebagai autosom resesif kelainan genetik. Fabry penyakit X-
kromosom terkait. Dalam kondisi autosomal, statistik salah satu dari empat janin
akan menjadi homozigot (atau hemizigot pada penyakit Fabry), dua janin akan
menjadi pembawa, dan satu akan benar-benar normal. Tes enzim yang
digunakan untuk mendeteksi janin yang terkena dampak dan operator dalam
rahim, dengan menggunakan fibroblast berbudaya diperoleh amniosentesis
sebagai sumber enzim. Terapi penggantian enzim yang tersedia untuk penyakit
Gaucher dan penyakit Fabry dan sedang dikembangkan untuk sphingolipidoses
lainnya. Pencegahan sphingolipidoses melalui konseling genetik berdasarkan tes
enzim dan analisis DNA tersedia. Sebuah diskusi tentang diagnosis dan terapi
penyakit Gaucher disajikan di Clin. Corr. 18,5.

185. PROSTAGLANDIN DAN tromboksan


Prostaglandin dan tromboksan Apakah Derivatif Asam Monocarboxylic
sel mamalia, dua jalur utama metabolisme asam arakidonat menghasilkan
mediator penting dari fungsi seluler dan tubuh: siklooksigenase dan Persiapan
lipoxygenase. Substrat untuk kedua jalur bebas asam arakidonat. The Pathway
siklooksigenase menyebabkan serangkaian senyawa termasuk prostaglandin dan
tromboksan. Prostaglandin ditemukan melalui kemampuan mereka untuk
mempromosikan kontraksi otot usus dan aterine dan menurunkan tekanan
darah. Meskipun kompleksitas struktur dan

KLINIS KORELASI 18,5


Diagnosis Penyakit Gaucher di Adult suatu
Gaucher Penyakit (OMIM 230.800) adalah penyakit warisan katabolisme lipid
yang glucocerebroside terakumulasi dalam makrofag dari sistem
retikuloendotelial. Karena sejumlah besar makrofag di limpa, sumsum tulang,
dan, hati, hepatomegali, splenomegali dan gejala sisa (trombositopenia atau
anemia), dan nyeri tulang adalah tanda-tanda yang paling umum dan gejala
penyakit.
Gaucher penyakit hasil dari kekurangan glucocerebrosidase. Beberapa pasien
mengalami defisit neurologis yang parah seperti bayi, sementara yang lain tidak
menunjukkan gejala sampai dewasa. Diagnosis dapat dibuat dengan leukocyres
pengujian atau fibroblast untuk kemampuan mereka untuk menghidrolisis
tersebut / 3-glikosidik ikatan substrat buatan (/ 3-glukosidase aktivitas) atau
glucocerebroside (aktivitas glucocerebrosidase). Gaucher penyakit telah diobati
dengan infus teratur glucocerebrosidase dimurnikan dan kemanjuran jangka
panjang terapi muncul baik.
Brady, R. 0, Kanfer., JN, Bradley, RM, dan Shapiro, D. Demonstrasi kekurangan
glucocerebroside-membelah enzim dalam Gaucher'a disease.j / C di. Invest.
45:1112, 1966.

keragaman fungsi mereka kadang-kadang bertentangan sering membuat rasa

frustrasi, efek farmakologis ampuh dari prosraglandins telah membuat mereka

penting dalam biologi manusia dan obat-obatan. Dengan pengecualian dari sel

darah merah, proscaglandins diproduksi dan dirilis oleh hampir semua sel

mamalia. Prostaglandin tidak disimpan dalam sel tetapi dibebaskan segera


setelah mereka disintesis.

Struktur dari prostaglandin lebih umum Sebuah E, dan F yang ditunjukkan pada

Gambar 18.62. Semua secara struktural terkait dengan asam prostanoic

(Gambar 18.63). Perhatikan bahwa prostaglandin berisi ragam kelompok

fungsional, misalnya, PGF2 mengandung gugus karboksil, a / 3-hydroxy-keton

cincin, alkohol alkylic sekunder dan dua karbon-karbon ikatan ganda. Tiga kelas

dibedakan oleh kelompok fungsional dari cincin siklopentana: seri E mengandung

cincin / 3-hydroxy-keton, seri F adalah 1,3-diol, dan seri A adalah, / 3-keton tak

jenuh. Subscript angka 1. 2, dan .3 mengacu pada jumlah ikatan rangkap pada

rantai samping. The subscript mengacu pada konfigurasi kelompok-9 C OH.

Sebuah proyek kelompok-hidroksil turun dari pesawat dari cincin.

Prekursor diet yang paling penting dari prostaglandin adalah asam linoleat

[18:02 (9,12)], asam lemak esensial. Sekitar 10 g asam linoleat yang tertelan

setiap hari pada orang dewasa. Sebuah bagian kecil dari asupan ini diubah oleh

perpanjangan dan desaturation di hati menjadi asam arakidonat (eicosatetra

enoik) dan sampai batas tertentu untuk Dihomo-y-luloleic asam. Karena ekskresi

harian total prostaglandin dan metabolitnya hanya sekitar 1 mg. pembentukan

prostaglandin adalah jalur kuantitatif penting dalam meabolism keseluruhan

asam lemak. Hosvev, metabolisme prostaglandin sangat tergantung pada

pasokan reguler dan konstan asam linoleat.

Sintesis Prostaglandin Melibatkan Siklooksigenase suatu

Prekursor langsung dari prostaglandin yang polyunsaturated fatty acid yang

mengandung tiga, empat, atau lima karbon-karbon ikatan ganda. Karena asam

arakidonat dan sebagian besar

metabolitnya mengandung karbon 20, mereka dirujuk sebagai eikosanoid. Asam

lemak

yang cyclized dan mengambil oksigen selama transformasi mereka menjadi


prostaglandin. angka tersebut karbon-karbon ikatan ganda dalam rantai sisi

prostaglandin tertentu tergantung pada prekursor asam lemak. Dihomo-y-

linolenat [20:3 (8,11 .14) 1 adalah prekursor dari PGE dan PGFIa, asam

arakidonat [20:4 (5,8,11,14)] dari PGE2 dan PGF2a, dan asam eicosapentaenoic

[20:4 (5,8,11,14,17)] ofPGE3 dan PGF3a (Gambar 18.64).

Gambar 18.64 Sintesis prostaglandin E dan F dari prekursor asam lemak.

The 2-series prostaglandin yang berasal dari asam arakidonat adalah


prostaglandin utama pada manusia dan yang paling signifikan secara biologis.
Asam arakidonat dilepaskan dari fosfolipid membran oleh aksi fosfolipase A2. Ini
adalah tingkat-membatasi langkah dalam sintesis prostaglandin, dan beberapa
agen yang merangsang produksi prostaglandin melakukannya dengan
merangsang A2 fosfolipase. Ester kolesterol yang mengandung asam arakidonat
juga berfungsi sebagai sumber asam arakidonat. Enzim kunci biosintesis
prostaglandin adalah prostaglandin sintase G / H bifunctional (PGS), yang
mengkatalisis siklisasi oksidatif dari asam lemak tak jenuh ganda.
The siklooksigenase (COX) komponen PGS mengkatalisis siklisasi C8-C12 asam
arakidonat untuk membentuk 9,11-endoperoxide 15-hidroperoksida, PGG2.
Reaksi ini membutuhkan dua molekul dari molekul oksigen (Gambar 18.65) dan
melibatkan penghapusan stereospesifik dari 13-pro-hidrogen S-asam arakidonat.
PGG2 kemudian dikonversi menjadi

prostaglandin H2 (PGH2) oleh peroksidase glutathionedependent berkurang (PG


hydroperoxidase) komponen PGS (Gambar 18.66). Reaksi cyclizing asam lemak
tak jenuh ganda terjadi pada membran retikulum endoplasma. Jalur utama dari
biosintesis prostaglandin dirangkum dalam Gambar 18.67. Tergantung pada jenis
sel, enzim berbeda memediasi pembentukan prosraglandins dari 1), F, dan seri F
dan tromboksan dan prostasiklin (PGI2). Hal ini menghasilkan beberapa
spesifisitas jaringan untuk jenis dan kuantitas prostaglandin diproduksi. Dalam
ginjal dan limpa, PGE, dan PGF adalah prostaglandin utama terbentuk.
Sebaliknya, pembuluh darah menghasilkan sebagiajhn besar PGI dan PGF. Dalam
hati PGE2, PGF2, dan PGI2 terbentuk di sekitar jumlah yang sama. Sebuah
tromboksan, (TXA2) adalah prostaglandin utama endoperoxide terbentuk dalam
trombosit.

Sintesis Prostaglandin Melibatkan Siklooksigenase suatu prekursor langsung dari

prostaglandin yang polyunsaturated fatty acid yang mengandung tiga, empat,

atau lima karbon-karbon ikatan ganda. Karena asam arakidonat dan sebagian

besar

metabolitnya mengandung karbon 20, mereka dirujuk sebagai eikosanoid. Asam


lemak

yang cyclized dan mengambil oksigen selama transformasi mereka menjadi

prostaglandin. angka tersebut

karbon-karbon ikatan ganda dalam rantai sisi prostaglandin tertentu tergantung

pada prekursor asam lemak. Dihomo-y-linolenat [20:3 (8,11 .14) 1 adalah

prekursor dari PGE dan PGFIa, asam arakidonat [20:4 (5,8,11,14)] dari PGE2 dan

PGF2a, dan asam eicosapentaenoic [20:4 (5,8,11,14,17)] ofPGE3 dan PGF3a

(Gambar 18.64).

dan PGF5a, asam arakidonat [20:4 (5,8,11,14)] PGE2 dan PGF2a, dan asam

eicosapentaenoic [20:4 (5,8,11,14,17)] ofPGE3 dan PGF30 (Gambar 18.64) .

The 2-series prostaglandin yang berasal dari asam arakidonat adalah

prostaglands utama 35 pada manusia dan yang paling signifikan secara biologis.

Asam arakidonat dilepaskan dari fosfolipid membran oleh aksi fosfolipase A2. Ini

adalah tingkat-membatasi langkah dalam sintesis prostaglandin, dan beberapa


agen yang merangsang produksi prostaglandin

sehingga dengan merangsang A2 fosfolipase. Ester kolesterol yang mengandung

asam arakidonat juga berfungsi sebagai sumber asam arakidonat. Enzim kunci

biosintesis prostaglandin adalah prostaglandin bsftanctionai GIH sintase (PGS),

yang mengkatalisis siklisasi oksidatif dari asam lemak.

The siklooksigenase (CCX) komponen PGS. Mengkatalisis siklisasi C8-C12 asam

arakidonat untuk membentuk 9,11-endoperoxide 15-hidroperoksida, PGG2. Ini 0

reactrn membutuhkan dua molekul dari molekul oksigen (Gambar 18.65) dan

melibatkan penghapusan stereospecilk dari 13-pro-hidrogen S-asam arakidonat.

PGG2 kemudian dikonversi menjadi PGE3 Gambar 18.64 Sintesis prostaglandin E

dan F dari prekursor asam lemak.

Ada dua bentuk siklooksigenase (COX) atau prostaglandin-G / H sintase (PGS).

COX-1, atau PGS-1, merupakan enzim konstitutif dari mukosa lambung,

trombosit, pembuluh darah endhotelium, dan ginjal. COX-2, atau PGS-2, adalah

diinduksi dan diproduksi dalam menanggapi

masing-masing memiliki hydroperoxidase PG dan domain siklooksigenase dan ini

katalitik dua

Pusat terletak dekat bersama-sama. Kedua synthases prostaglandin yang

homodimers. Kedua subunit. Ada juga domain ketiga, domain membran-

mengikat, di mana enzim melekat ke retikulum endoplasma. COX-2 terutama

dinyatakan dalam makrofag aktif dan monosit yang distimulasi oleh faktor

tivating platelet (PAF), interieukin-1, atau lipopolisakarida bakteri (LPS), d dalam

sel otot polos, sel-sel epitel dan endotel, dan neuron. PGS-2 inducton dihambat

oleh glukokortikoid.

Prostaglandin memiliki sangat pendek setengah-hidup. Mereka dengan cepat

diambil oleh sel segera

setelah rilis melalui proses reseptor-mediated, dan tidak aktif oleh oksidasi
15hydroxy kelompok atau oleh B-oksidasi dari ujung karboksi. Paru-paru memiliki

penting

peran dalam menonaktifkan prostaglandin.

Tromboksan adalah metabolit yang sangat aktif dari prostaglandin PGG2-dan

PGH2-jenis endoperoxide di mana cincin siklopentana digantikan oleh oksigen

beranggota enam yang mengandung (oxane) cincin. The tromboksan merujuk

pada trombus-formin potensi mereka. A2 synthase tromboksan dari retikulum

endoplasma berlimpah di paru-paru dan piring-

memungkinkan dan mengkonversi endoperoxide PGH2 untuk TXA2. The paruh

TXA2 sangat singkat di dalam air (t1 / 2 = 1 menit) seperti yang berubah dengan

cepat menjadi tromboksan B2 aktif (TxB2) dengan reaksi yang ditunjukkan pada

Gambar 18.68.

Produksi Prostaglandin Apakah Penghambatan oleh steroid dan nonsteroid anti-

inflamasi Agen

The anti-inflamasi nonsteroid (NSAID), seperti aspirin (asam asetilsalisilat),

indometasin, dan fenilbutazon, blok produksi prostaglandin siklooksigenase

menghambat. Aspirin menghambat enzim dengan acetylating. NSAID lainnya

menghambat siklooksigenase dengan mengikat noncovalently bukan dengan

acetylating itu, mereka disebut OAINS nonaspirin. Aspirin lebih ampuh melawan

COX-I dari COX-2. Kebanyakan NSAID menghambat COX-2 lebih dari COX-1. Obat

ini memiliki efek samping yang tidak diinginkan, misalnya, anemia plastik dapat

hasil dari terapi fenilbutazon. Steroid anti-inflamasi obat seperti hidrokortison,

prednison, dan pelepasan prostaglandin betametason blok oleh aktivitas

fosfolipase A2 menghambat dan mengganggu pelepasan asam arakidonat I

(Gambar 18.69). Sebuah keluarga protein yang disebut anexins menengahi

penghambatan kortikosteroid dari CQX-2.

Pengendalian sintesis prostaglandin yang kurang dipahami. Secara umum, rilis


prostaglandin tampaknya dipicu oleh eksitasi hormonal atau saraf atau dengan

otot aktivitas. Misalnya, histamin peningkatan prostaglandin konsentrasi dalam

perfusates lambung.

Selain itu, prostaglandin dilepaskan selama persalinan dan setelah cedera selular

(misalnya, trombosit terkena trombin dan paru-paru terganggu oleh debu).

Prostaglandin Bukti Efek Fisiologis Banyak

Prostaglandin merupakan mediator alami peradangan. Reaksi peradangan paling

sering melibatkan sendi (misalnya, rheumatoid arthritis), kulit (misalnya,

psoriasis), dan mata dan diperlakukan sering dengan kortikosteroid yang

menghambat sintesis prostaglandin. administrasi

PGE2 dan PGE1 menginduksi kemerahan dan panas (karena vasodilatasi

arteriol), dan pembengkakan dan edema akibat meningkatnya permeabilitas

kapiler karakteristik peradangan. PGE2 dihasilkan dalam jaringan kekebalan

tubuh (misalnya, makrofag, sel mast, sel B) membangkitkan chemotancis Tcells,

PGE2 dalam jumlah yang tidak menyebabkan rasa sakit, sebelum pemberian

histamin dan bradikinin meningkatkan intensitas dan durasi nyeri yang

disebabkan oleh dua agen. Pyro-gens (demam-inducing agen) mengaktifkan jalur

prostaglandin sintesis dengan rilis PGE2 di hipotalamus di mana suhu tubuh

diatur. Pirin adalah antipiretik

obat yang bertindak dengan menghambat siklooksigenase.

Prostaglandin disintesis dalam rahim di mana mereka melunakkan jaringan dan

merangsang

Kontraksi untuk mengusir janin. Peningkatan produksi PGE2 dalam folikel

ovarium adalah
penting untuk ovulasi. The misoprostol agonis PGE telah digunakan untuk
menginduksi persalinan dan untuk mengakhiri kehamilan yang tidak diinginkan.
Ada juga bukti bahwa seri PGE prostaglandin mungkin efektif dalam mengobati
infertilitas pada pria.
Prostaglandin sintetik sangat efektif dalam menghambat sekresi asam lambung
pasien dengan ulkus peptikum. Mereka muncul untuk menghambat
pembentukan cAMP dalam sel mukosa lambung dan mempercepat
penyembuhan tukak lambung. PGE, PGA, dan PCI, merupakan vasodilator yang
menurunkan tekanan arteri sistemik, sehingga meningkatkan aliran darah lokal
dan menurunkan resistensi perifer. TXA2 menyebabkan kontraksi otot polos
pembuluh darah dan mesangium glomerulus. Pada janin, PCE2 mempertahankan
patensi duktus arteriosus sebelum kelahiran. Jika ductus tetap terbuka setelah
lahir, penutupan dapat dipercepat oleh indometasin inhibitor siklooksigenase.
Pada bayi lahir dengan kelainan bawaan di mana cacat dapat diperbaiki melalui
pembedahan, infus prostaglandin mempertahankan aliran darah melalui ductus
sampai operasi dilakukan.
PGI2 menghambat agregasi platelet, sedangkan PCE, TXA gersang,
mempromosikan proses pembekuan. TXA2 diproduksi oleh platelet dan agregasi
account untuk mereka ketika kontak dengan beberapa permukaan asing,
kolagen, atau trombin. Sel endotel yang melapisi pembuluh darah melepaskan
PCI2 yang dapat menjelaskan kurangnya kepatuhan trombosit ke dinding
pembuluh darah yang sehat. PCE2 dan PGD2 melebarkan pembuluh darah ginjal
dan meningkatkan aliran darah melalui ginjal. Mereka juga mengatur ekskresi
natrium dan laju filtrasi glomerulus.

18,6 lipoxygenase DAN OXY-EICOSATETRAENOIC ASAM

Siklooksigenase mengarahkan asam lemak tak jenuh ganda ke jalur


prostaglandin yang memiliki asam arakidonat sebagai substrat. L.ipoxygenase
adalah dioksigenase yang juga bertindak pada asam arakidonat. Lipoxygenases
berbeda khusus untuk ikatan ganda 'asam arakidonat di mana serangan oksigen
awalnya terjadi (misalnya, posisi 5, 11, atau 15). Pada manusia, leukotrien yang
paling penting adalah 5-lipoxygenase produk yang menengahi gangguan
inflamasi. Lipoxygenases terjadi secara luas pada tumbuhan dan jamur serta
pada hewan, tetapi absen dari ragi dan prokariota kebanyakan. Mereka
mengandung zat besi nonheme anti aktif ketika besi ini berada di negara besi.

Asam Monohydroperoxyeicosatetraenoic Apakah Produk Aksi lipoxygenase


Lipoxygenase menambahkan kelompok hydroperoxy menjadi asam arakidonat
untuk menghasilkan asam monohydroperoxyeieosatetraenoic (HPETEs) (Gambar
18,70). Berbeda dengan siklooksigenase sintase prostaglandin endoperoxide,
yang mengkatalisis bis-dioxygenation asam lemak tak jenuh untuk endoperoxide,
lipoxygenases mengkatalisis monodioxygenation dari asam lemak tak jenuh
untuk hidroperoksida alilik. Substitusi Hydroperoxy asam arakidonat oleh
lipoxygenases dapat terjadi pada posisi 5, 12, atau 15. A 15-lipoxygenase (15-
LOX) oxygenates asam arakidonat pada karbon-15. 5-HPETE adalah produk
utama dalam basofil, polimorfonuklear (PMN) leukosit, makrofag, sel mast, dan
setiap organ menjalani dan respon inflamasi, 12-HPETE menonjol dalam
trombosit, sel-sel pankreas islet, otot polos pembuluh darah, dan sel-sel
glomerulus, dan 15 -HPETE adalah utama produk dalam retikulosit, eosinofil, T-
limfosit. dan trakea epitel sel. The 5 -, 12 -, dan 15-lipoxygenases terjadi
terutama di sitosol. Karena atom karbon oxygenatted di HPETEs asimetris, t di
sini adalah dua stereoisomer kemungkinan asam hydroperoxy, (R) atau (S).
Sebagai contoh, konfigurasi stereo specifled 12R-LOX atau 12S-LOX. Tiga HPETEs
utama dari konfigurasi (S). 5-LOX memiliki aktivitas dioksigenase yang
mengkonversi asam arakidonat ke-5 HPETE dan aktivitas dehydrase yang
mengubah 5-HPETE untuk LTA4,. 5-LOX activitv dibatasi pada beberapa jenis sel,
termasuk B-limfosit, tetapi tidak T-limfosit. Hal ini diaktifkan oleh protein yang
disebut aksesori 5-lipoxygenase activating protein (flap). Dalam leukosit
manusia, FLAP adalah asam arakidonat transfer protein yang menyajikan
substrat asam lemak ke LOX 5-terletak pada membran nuklir.
Gambar 18.70 Reaksi lipoxygenase dan peran dari 5-

hydroperoxyeicosatetraenoic asam (HPETEs) sebagai prekursor asam

hydroxyeicosatetraenoic (HETE5).

Leukotrien, Asam Hydroxyeicosatetraenoic, dan Lipoxins

Apakah Hormon Berasal dari HPETEs

HPETE-hidroperoksida yang sangat reaktif, intermediet tidak stabil yang

dikonversi baik dengan alkohol analog (hidroksi asam lemak) dengan reduksi dari

gugus peroksida atau leukotrien. Para HPETEs berkurang baik secara spontan

atau dengan tindakan peroksidase terhadap asam hydroxyeicosatetraenoic yang

sesuai (HETEs) (Gambar 18,70). Leukotrien berisi minimal tiga ikatan rangkap

terkonjugasi. Gambar 18.71 menunjukkan bagaimana 5-HPETE yang disusun

kembali oleh LTA4 sintase ke A4 epoksida leukotriene (LTA4), yang kemudian

diubah oleh LTB4 sintase (hydratase) untuk LTB4 atau LTC4, menekankan bahwa

5-HPETE merupakan titik cabang penting dalam jalur lipoxygenase . Perhatikan


bahwa subskrip menunjukkan jumlah ikatan ganda. Jadi, sementara ikatan ganda

penataan ulang dapat terjadi, jumlah ikatan rangkap dalam produk leukotriene

adalah sama seperti dalam asam arakidonat asli.

Konversi LTA4 ke leukotriene LTC4,, LTD4 dan LTE4 memerlukan partisipasi dari

glutathione mengurangi yang membuka cincin epoksida pada LTA4 untuk

menghasilkan LTC4 (Gambar 18.71). Penghapusan berurutan asam glutamat dan

residu glisin oleh dipeptidases tertentu menghasilkan leukotrien LTD4 dan LTE4

(Gambar 18,72).

Gambar 18.71 Konversi dari 5-HPETE untuk LTB4 dan LTC4 melalui LTA4 sebagai
perantara.

Lipoxins lain adalah kelas eicosanoids linear yang berasal dari asam arakidonat.
Mereka berbeda secara struktural dari leukotrien dan HETEs dalam bahwa
mereka mengandung tiga kelompok hidroksil dan sistem tetraene terkonjugasi
(Gambar 18.73).

Leukotrien dan HETEs Mempengaruhi Beberapa


fisiologis Proses
Leukotrien bertahan sampai 4 jam dalam tubuh. Omega-oksidasi akhir metil
diikuti oleh 13-oksidasi dari akhir ini inactivates LTB4 dan LTE4. Reaksi ini terjadi
dalam mitokondria dan peroksisom. Peptida tionil LTC4, LID4, dan merupakan
LTE4

substansi bereaksi lambat dari anafilaksis (SRS-A). Mereka menyebabkan

perlahan berkembang tetapi kontraksi berkepanjangan otot polos di saluran

udara dan saluran pencernaan. LTC4 adalah

cepat dikonversi ke LTD4 dan kemudian perlahan-lahan dikonversi ke LTE4. Enzim

dalam plasma mengkatalisis konversi. LTB4 dan peptida tionil LTC4, LTD4, dan

mengerahkan mereka LTE4

tindakan melalui spesifik ligan-reseptor interaksi. Pada manusia, aktivasi 5-LOX

dari

leukosit merangsang produksi leukotrien yang memprovokasi dan

bronkokonstriksi

peradangan. Obat saat ini untuk asma termasuk 5-LOX inhibitor dan antagonis

reseptor leukotrien.

Secara umum, HETEs (terutama 5-HETE) dan LTB4 mengatur fungsi neutrofil dan

eosinofil: mereka memediasi chemotaxis, merangsang siklase adenilat, dan

menginduksi polimorfonuklear (PMN) sel leukosit untuk degranulate dan

melepaskan enzim hidrolitik lisosomal. Sebaliknya, LTC4 dan LTD4 adalah agen

humoral yang mempromosikan kontraksi otot polos, contriction dari saluran


udara paru, trakea, dan usus, dan peningkatan permeabilitas kapiler (edema).

Para HETEs muncul untuk mengerahkan efek mereka dengan yang dimasukkan

ke dalam fosfolipid membran sel target dimana keberadaan rantai asil lemak

mengandung gugus OH kutub dapat mengganggu kemasan lipid dan dengan

demikian struktur dan fungsi membran. LTB4 adalah imunosupresif melalui

penghambatan CD4 + sel dan proliferasi sel CD8 + penekan. LTB4 juga

mempromosikan neutrofil-endotel adhesi sel.

Monohydroxy eicosatetraenoic asam dari jalur lipoxygenase adalah mediator

ampuh proses yang terlibat dalam alergi (hipersensitivitas) dan peradangan,

sekresi (misalnya, insulin), gerakan sel, pertumbuhan sel, dan flwes kalsium.

Acara alergi awal, yaitu pengikatan antibodi IgE pada reseptor pada permukaan

sel mast, menyebabkan pelepasan zat, termasuk leukotrien, disebut sebagai

mediator hipersensitif. Produk lipoxygenase biasanya diproduksi dalam beberapa

menit setelah stimulus. The leukotrien LTC4, LTD4, dan LTE4 jauh lebih kuat dari

histamin dalam kontrak otot polos nonvascular saluran pernapasan dan usus.

LTD4 meningkatkan permeabilitas microvasculature tersebut. LTB4 merangsang

migrasi (kemotaksis) dari eosinofil dan neutrofil, membuat mereka mediator

utama PMN-leukosit infiltrasi dalam reaksi inflamasi.

Lipoxin A4 (LXA4) dan lipoxin B4 (LXB4) memiliki fungsi fisiologis, termasuk

penghambatan angiogenesis, promosi clearance edema paru dan perlindungan

terhadap cedera reperfusi.

Asam Eicosatrienoic (misalnya, Dihomo-y-linolenic acid) dan asam

eicosapentaenoic (lihat Gambar 18.64, p. 739) juga berfungsi sebagai substrat

lipoxygenase. Jumlah tersebut 20 asam lemak tak jenuh ganda karbon dengan

tiga dan lima ikatan ganda dalam jaringan yang lebih kecil dari asam arakidonat,

namun diet khusus dapat meningkatkan tingkat mereka. Produk lipoxygenase ini

dari tri-dan pentaeicosanoids biasanya kurang aktif dibandingkan LTA4 atau


LTB4. Karena diet Barat sebagian besar mengandung sekitar 10 kali lipat lebih

omega-6 asam lemak omega-3 dibandingkan asam lemak, secara massal

prostaglandin inflamasi, tromboksan, leukotrien, asam lemak hidroksil, dan

lipoxins diproduksi dalam jumlah lebih besar dari produk yang kurang inflamasi

terbentuk dari omega-3 asam lemak seperti asam eicosapentaenoic. Jadi, diet

kaya omega-6 asam lemak bergeser individu menjadi negara yang proinflamasi.

Hal ini masih harus ditentukan jika diet minyak ikan yang kaya akan asam

eicosapentaenoic makan berguna dalam pengobatan alergi dan penyakit

autoimun. Penelitian farmasi dalam penggunaan terapi inhibitor siklooksigenase

dan lipoksigenase dan inhibitor dan agonis dari leukotrienes dalam pengobatan

penyakit inflamasi seperti asma, psoriasis, rheumatoid arthritis, dan kolitis

ulserativa sangat aktif.

Istilah Kunci
fosfolipid fosfatase asam phosphatidic
cardiolipin phosphatidylinositol sintase
kolin plasmalogen kolesterol
platelet-activating factor acetoacetyl-CoA thiolase
phosphatidylserine dekarboksilase HMG-CoA
reduktase
phosphatidylinositol HMG-CoA sintase
phosphatidylinositol farnesyl pirofosfat
4, 5-bisphosphate geranyltransferase
CDP-kolin lanosterol adenilat
cytidyltransferase kilomikron
gliserol 3-fosfat: high-density lipoprotein
acyltransferase low-density lipoprotein (LDL)
plasma lipoprotein kinase gliserol
sangat rendah-density lipoprotein gangliosides
kolesterol ester transfer protein globosides
lesitin: Asam kolesterol neuraminic asil transferase
LDL reseptor prostaglandin
CoA: tromboksan acyltransferase kolesterol
asam empedu siklooksigenase
sphingosine nonsteroidal anti-inflammatory
ceramide obat
serin lipoxygenase transferase palmitoil
sphingomyelin leukotrien
galactocerebroside zat-lambat bereaksi
glucocerebroside
sulfatide
Pertanyaan CAROL N. ANGSTADT

Multiple-Choice Questions

1. Peran fosfolipid berbagai mencakup semua hal berikut kecuali

A. sel-sel pengakuan.

B. fungsi surfaktan dalam paru-paru.

C. aktivasi enzim membran tertentu.

D. transduksi sinyal.

E. mediator hipersensitivitas dan reaksi inflamasi akut.

2. CDP-X (di mana X adalah alkohol yang sesuai) bereaksi dengan 1,2-gliserol

diasil-dalam jalur sintetik utama untuk

A. phosphatidyicholine.

B. phosphatidylinositol.

C. phosphatidylserine.

D. semua hal di atas.

E. tidak ada di atas.

3. Plasmalogens berbeda dari lipid membran lain dalam bahwa mereka

A. tidak mengandung fosfor.

B. makan ditemukan terutama dalam membran mitokondria bagian dalam.

C. memiliki alkena dalam hubungan eter pada posisi sn-i daripada gugus asil

lemak.

D. selalu mengandung serin terikat.

E. mengandung molekul gula diesterifikasi dengan fosfat.

4. Asam empedu berbeda dari prekursor kolesterol mereka dalam bahwa mereka

A. tidak amphipathic.

B. mengandung gugus karboksil terionisasi.

C. es mengandung oksigen
disintesis terutama dalam usus.

E. mengandung lebih banyak obligasi ganda.

5. Ganglioside dapat berisi semua hal berikut kecuali

A. struktur ceramide.

B. glukosa atau galaktosa.

C. fosfat.

D. satu atau lebih asam sialat.

E. sphingosine.

6. phosphatidylinositols

A. adalah fosfolipid netral.

B. ditemukan terutama di membran mitochondriai.

C. rilis Ca2 + dari retikulum endoplasma.

D. dapat berfungsi untuk jangkar glikoprotein pada permukaan sel.

E. adalah surfaktan utama menjaga fungsi paru-paru normal.

Pertanyaan 7 dan 8: Prostaglandin dan leukotrien secara fisiologis senyawa yang

sangat reaktif yang dihasilkan dari polyunsaturated C20 asam seperti asam

arakidonat. Keduanya memainkan beberapa peran dalam proses inflamasi.

NSAID (non-steroid anti-inflammatory drugs) seperti aspirin yang efektif dalam

menghambat produksi prostaglandin tetapi tidak leukotrien.

7. Prostaglandin synthase, enzim bifunctional,

A. mengkatalisis tingkat-membatasi langkah sintesis prostaglandin.

B. dihambat oleh anti-inflamasi steroid.

C. mengandung baik siklooksigenase dan komponen peroksidase.

D. menghasilkan PGG2 sebagai produk akhir.

E. menggunakan sebagai substrat pooI asam arakidonat bebas dalam sel.

8. Leukotrien

Sintesis A. dimulai dengan penambahan kelompok hydroperoxy menjadi asam


arakidonat.

B. tidak aktif oleh konversi ke HPETEs.

C. memiliki struktur cincin internal.

D. sangat tidak stabil, hanya berlangsung beberapa menit.

E. diubah menjadi lipoxins.

Pertanyaan 9 dan 10: Hiperkolesterolemia merupakan salah satu faktor risiko

untuk penyakit kardiovaskular. Kolesterol total dalam darah tidak begitu penting

dalam mempertimbangkan risiko sebagai distribusi kolesterol antara LDL

("buruk") dan HDL ("baik") partikel. Upaya untuk mengurangi kolesterol serum

yang bercabang dua: diet dan obat jika mengurangi diet kolesterol dan lemak

jenuh tidak cukup. Obat-obatan pilihan yang starins, inhibitor dari enzim

membatasi laju biosintesis kolesterol. Jika perlu, asam empedu-mengikat resin

dapat ditambahkan.

9. Dalam biosintesis kolesterol

A. 3-hydroxy-3-metil glutaryl CoA (HMG CoA) yang disintesis oleh mitokondria

sintase KoA HMG.

B. HMG CoA reduktase mengkatalisis tingkat-membatasi langkah.

C. konversi asam mevalonat dengan hasil pirofosfat farnesyl melalui kondensasi

dari tiga molekul asam mevalonat.

Kondensasi D. dua pirofosfat farnesyl untuk membentuk squalene secara bebas

reversibel.

E. konversi squalene untuk lanosterol diprakarsai oleh pembentukan sistem

cincin gabungan, diikuti dengan penambahan oksigen.

10. Kolesterol hadir dalam LDL (low-density lipoprotein)

A. mengikat ke reseptor sel dan berdifusi melintasi membran sel.

B. ketika memasuki sel, menekan aktivitas ACAT (asil asil transferase

CoAcholesterol).
C. sekali dalam sel, diubah menjadi ester cholesreryl oleh LCAT (lesitin-kolesterol

asil transferase).

D. setelah sudah menumpuk dalam sel, menghambat penambahan reseptor LDL.

E. mewakili terutama kolesterol yang sedang dihapus dari sel perifer.

Pertanyaan 11 dan 12: Sphingolipidoses (lipid penyakit penyimpanan) adalah

sekelompok penyakit yang ditandai oleh cacat pada enzim lisosomal. Tingkat

sintesis sphingolipids adalah normal, tetapi un-terdegradasi matetial

terakumulasi dalam lisosom. Tingkat keparahan penyakit tertentu tergantung,

sebagian, pada apa jaringan yang paling terpengaruh. Mereka mempengaruhi

jaringan terutama otak dan saraf, seperti penyakit Tay-Sachs, yang mematikan

dalam beberapa tahun kelahiran. Karena tingkat kekurangan enzim adalah sama

di semua sel, jaringan mudah diakses seperti fibroblast kulit dapat digunakan

untuk uji untuk kekurangan enzim. Tidak ada pengobatan untuk sebagian besar

penyakit sehingga konseling genetik tampaknya menjadi pendekatan membantu

saja. Namun, untuk Gaucher, penyakit enzim (glucocerebrosidase) terapi

penggantian efektif.

11. Semua hal berikut ini benar tentang degradasi sphingolipids kecuali

A. terjadi oleh enzim hydtolytic terkandung dalam lisosom.

B. berakhir pada tingkat ceramides.

C. adalah penghapusan, sekuensial srepwise konstituen.

D. mungkin melibatkan sulfatase atau neuraminidase.

E. dikatalisis oleh enzim yang spesifik untuk jenis linkage daripada senyawa

khusus.

12. Dalam Niemann-Pick penyakit, kekurangan enzim adalah sphingomyelinase.

Sphingomyelins berbeda dari sphingolipids lainnya dalam bahwa mereka makan

A. tidak didasarkan pada inti ceramide.


B. asam ketimbang netral pada pH fisiologis.

C. hanya jenis yang mengandung N-acetylneuraminic asam.

D. hanya jenis yang fosfolipid.

E. maupun amphipathic.

Masalah

13. Sel-sel dari pasien dengan hiperkolesterolemia familial (PH) dan sel-sel dari

individu tanpa penyakit yang diinkubasi dengan partikel LDL mengandung

kolesterol berlabel radioaktif. Setelah inkubasi, media inkubasi telah dihapus dan

radioaktivitas sel diukur, Sel-sel diperlakukan untuk menghapus materi terikat

dan segaris, dan kadar kolesterol internal diukur. Hasil yang diberikan di bawah

ini. Apa mutasi gen untuk protein reseptor LDL dapat menjelaskan hasilnya?

Jenis sel Radioaktivitas Konten your Kolesterol

Yang normal cpmlmg sel 3000 Rendah

FH 3000 cpm mg sel! Tinggi

14. Distribusi asam lemak dalam fosfolipid jaringan yang berbeda dibandingkan

dengan fosfolipid awalnya disintesis. Bagaimana redistribusi ini terjadi?

Jawaban:

1. A. Fungsi ini tampaknya terkait dengan glycosphingolipids kompleks. B:

Terutama dipalmitoyllecithin. C: Misalnya, B-hidroksibutirat dehidrogenase. D:

Terutama phosphatidylinositoIs. E: aktivitas faktor trombosit (PAF) melakukan hal

ini.

2. A. Ini adalah jalur utama untuk kolin. B: Phosphatidylinositol dibentuk dari CDP

diglyceride bereaksi dengan myoinositol. C: ini dibentuk oleh basis pertukaran.

3. C. Hubungan ini dibentuk oleh reaksi dengan alkohol rantai panjang. J: Mereka

adalah fosfolipid. B: Ini adalah cardiolipin, plasmalogens ditemukan dalam

jumlah besar di mielin. D: plasmalogen Kolin adalah yang paling melimpah. E:


Mereka juga mengandung gula, cerebrosides dan gangliosides mengandung

gula, tetapi lakukan juga mengandung fosfat.

4. B. Kelompok karboksil sering konjugasi glisin atau taurin. A: Peran mereka

menjadi tergantung pada amphipathic. C: Hidroksilasi adalah bagian utama dari

sintesis. D: Hati adalah tempat terjadinya sintesis. E: asam empedu primer tak

jenuh.

5. Glycosphingolipids C. tidak mengandung fosfat. A dan E: Ceramide, yang

terbentuk dari sphingosine, adalah struktur dasar dari yang glycosphingolipids

terbentuk. B: Glukosa biasanya gula pertama melekat ceramide tersebut. 1):

Menurut definisi, gangliosides mengandung asam sialat.

6. D. Gliseril-phosphatidylinositols jangkar memiliki fitur struktural tertentu. J: Ini

adalah asam, bahkan lebih sehingga inositol difosforilasi B: fungsi mereka berada

di membran pIasma. C: PIP2 harus dihidrolisis menjadi LP3 yang melepaskan Ca2

+. E: Ini adalah dipalmitoyllecithin.

7. C. Siklooksigenase mengoksidasi asam arakidonat, dan peroksidase

mengkonversi ke PGG2 ke PGH2. A dan B: Pelepasan asam lemak ban prekursor

oleh fosfolipase A2 adalah langkah tingkat-membatasi dan satu dihambat oleh

steroid anti inflamasi. D: Komponen peroksidase mengkonversi PGG2 untuk

PGH2. E: asam arakidonat tidak bebas dalam sel, tetapi merupakan bagian dari

fosfolipid membran atau kadang-kadang kolesterol ester.

8. A. Hal ini dikatalisis oleh lipoxygenase a. B: HPETEs merupakan intermediet

dalam sintesis. C: Mereka adalah turunan rantai terbuka asam arakidonat. D:

Mereka dapat bertahan hingga 4 jam. E: Lipoxins berasal dari intermediet yang

sama (HPETEs) tetapi kelas yang berbeda dari turunan asam arakidonat.

9. B. Enzim ini dihambat oleh kolesterol. J: Ingatlah bahwa biosintesis kolesterol

sitosol, biosintesis mitokondria dari HMG KoA mengarah pada pembentukan

keton tubuh. C: asam mevalonat yang dekarboksilasi (antara lain) untuk


menghasilkan isoprena pirofosfat yang merupakan unit kondensasi. D: Pirofosfat

dihidrolisis yang mencegah pembalikan. E: Proses ini diprakarsai oleh

pembentukan epoksida.

10. D. Ini adalah salah satu cara untuk mencegah overload dalam sel. A: LDL

berikatan dengan reseptor sel dan itu endocytosed dan kemudian terdegradasi

dalam lisosom untuk melepaskan kolesterol. B: ACAT diaktifkan untuk

memfasilitasi penyimpanan. C: LCAT adalah enzim plasma. E: Peran utama dari

LDL adalah untuk memberikan kolesterol ke jaringan perifer, HDL memindahkan

kolesterol dari jaringan perifer.

11. Ceramides B. yang dihidrolisis menjadi asam lemak dan sphingosine. D:

Sulfogalactocerebroside mengandung sulfat dan gangliosides mengandung satu

atau lebih asam N-acetylneuraminic. E: sphingolipids Banyak berbagi jenis yang

sama dari obligasi, misalnya, galactosidic-ikatan, dan satu enzim, misalnya, 13-

galaktosidase, akan menghidrolisis kapanpun itu terjadi.

12. Sphingomyelins D. tidak glycosphingolipids tapi phosphosphingolipids. A, B,

dan E: Mereka terbentuk dari ceramides, yang amphipathic dan netral. C adalah

definisi gangliosides.

13. FH sel memiliki reseptor LDL dengan sifat mengikat yang normal seperti yang

ditunjukkan oleh radioaktivitas terikat menjadi sama dengan sel normal. Mereka

tidak dapat internalisasi kompleks reseptor LDL-kolesterol sehingga sintesis tidak

terhambat karena dengan sel normal. Mutasi adalah kemungkinan besar pada

ujung karboksi dari protein yang terlibat dalam internalisasi. Pastikan Anda

memahami mengapa mutasi di daerah lain tidak akan mengarah pada hasil yang

diamati.

14. Para acyltransferases dalam sintesis asam phosphatidic biasanya

menempatkan asam lemak jenuh pada sn-i dan satu tak jenuh di sn-2.

Phospholipases A1 dan A2 menghidrolisis asam lemak dari posisi masing-masing,


baik menghasilkan 2-asil-atau 1-asil-lysophosphatide. lysophosphatides

kemudian dapat reacylared dengan CoA asil lemak yang diinginkan.