DEFINICIONES

Demencia:deterioro adquirido en las capacidades cognitivas que entorpece

la realizacin satisfactoria de actividades de la vida diaria. El termino
demencia debe concebirse como un sindrome eminentemente clinico, de
evolucin crnica, caracterizado por el deterioro de las funciones
cognoscitivas, sobre todo la memoria, donde la conciencia se mantiene
preservada en el curso del padecimiento; es un proceso casi siempre
progresivo y slo en condiciones excepcionales reversible. Este
padecimiento, indistintamente de su etiologia, afecta la calidad de vida del
enfermo y de quienes lo rodean, fundamentalmente de los mas cercanos,
que comunmente son los familiares, por ello la relevancia de su estudio,
diagnstico y tratamiento oportunos, en caso que este ultimo sea posible.
Histopatologa:diagnstico de enfermedades a traves del estudio de los
tejidos.
Cambios arterioesclerticos: Se bloquean las arterias por
endurecimiento.
Herencia autosmica dominante: El patrn de herencia autosmica
dominante se da cuando el alelo alterado es dominante sobre el normal y
basta una sola copia para que se exprese la enfermedad.
Endosoma: Vesicula que transporta algo que ha sido ingerido por la celula
en la endocitosis.
Microglas: Pertenecientes al sistema inmune del cerebro, son macrofagos.
Neuritas: Cualquier extensin de una neurona. ya sea dendrita o axn.

ALZHEIMER

1. INTRODUCCIN

Qu es?

Es un trastorno neurolgico que provoca la muerte de las celulas nerviosas del

cerebro. La evidencia disponible sugiere que enfermedades neurodegenerativas
como el Alzheimer son producidas por una combinacin de eventos que impiden o
dificultan las funciones neuronales normales. Es decir, no hay un mecanismo
biolgico unico que nos explique la enfermedad en su totalidad, sino una
constelacin de defectos diversos, que involucran factores geneticos, ambientales,
fisiolgicos y patolgicos que pueden resultar en ella. Se observa una perdida de
neuronas especialmente en el hipocampo y en la corteza. En sus etapas mas
avanzadas conduce a la demencia y finalmente a la muerte. Suele durar entre 10 y
12 aos. Lo que causa mayor impacto de esta enfermedad no slo es su caracter
irreversible sino la falta de un tratamiento adecuado.

Historia
 En 1907 Alois Alzheimer describi el primer caso de alzheimer en una mujer de 51
aos, Auguste D. Las investigaciones de Alzheimer se basaron en establecer una
correlacin entre la sintomatologia clinica de pacientes con este desorden, y la
aparicin de estructuras anmalas en el cerebro de los mismos. En su trabajo
experimental a comienzos del siglo pasado, este investigador observ mediante
tinciones con plata de fragmentos de cerebro provenientes de autopsias de tales
enfermos, la presencia de ovillos neurofibrilares, atrofia cortical, placas y cambios
arterioesclerticos.

Sntomas

Por lo general, la Enfermedad de Alzheimer comienza paulatinamente y sus

primeros sintomas pueden atribuirse a la vejez o al olvido comun. A medida en que
avanza la enfermedad, se van deteriorando las capacidades cognitivas, entre ellas
la capacidad para tomar decisiones y llevar a cabo las tareas cotidianas, y pueden
surgir modificaciones de la personalidad, asi como conductas problematicas.
El paciente empeora progresivamente, mostrando problemas perceptivos, del
lenguaje y emocionales a medida que la enfermedad va avanzando.
Los sintomas mas comunes de la enfermedad son alteraciones del estado de
animo y de la conducta, perdida de memoria, dificultades de orientacin,
problemas del lenguaje y alteraciones cognitivas. La perdida de memoria llega
hasta el no reconocimiento de familiares o el olvido de habilidades normales para
el individuo. Otros sintomas son cambios en el comportamiento como arrebatos de
violencia. En las fases finales se deteriora la musculatura y la movilidad, pudiendo
presentarse incontinencia de esfinteres.

Cuadro clinico
Inicial sintomatologia ligera o leve, el enfermo mantiene su autonomia y slo
necesita supervisin cuando se trata de tareas complejas.
Intermedia --> sintomas de gravedad moderada, el enfermo depende de un
cuidador para realizar las tareas cotidianas. Hasta aqui el paciente se mantiene
lucido y las funciones motoras y sensoriales se mantienen intactas. Finalizando
esta etapa desaceleran las funciones motoras como el modo de andar y la
coordinacin. (Esto puede llevar al desarrollo del parkinson).
Terminal> estado avanzado y terminal de la enfermedad, el enfermo es
completamente dependiente. Conduce a la demencia y finalmente a la muerte.

Alteraciones neuropsicolgicas
Memoria: deterioro en la memoria reciente, remota, inmediata, verbal, visual,
episdica y semantica.
Afasia: (es el trastorno del lenguaje) . Deterioro en funciones de comprensin,
denominacin, fluencia y lectoescritura.
Apraxia:(perdida de la capacidad de llevar a cabo movimientos de propsito). Tipo
constructiva, apraxia del vestirse, apraxia ideomotora e ideacional.
Agnosia:(Dificultad para reconocer estimulos previamente aprendidos) alteracin
perceptiva y espacial.
Este perfil neuropsicolgico recibe el nombre de Triple A.

Epidemiologa

La EA es la cuarta causa de muerte en paises desarrollados. Es la demencia mas

frecuente en la poblacin anciana, representando un 50 al 60 % de las demencias.
Hoy
en el mundo existen mas de 24 millones de personas con demencia y se estiman
4.6 millones de casos nuevos cada ao.Segun la Asociacin de Alzheimer
Internacional, la enfermedad puede comenzar a una edad tan temprana como los
50 aos, no tiene cura conocida aun. La posibilidad de cada individuo de padecer
de Alzheimer aumenta con la edad. 10% de los casos es hereditaria con una
transmisin autosmica dominante.

2. GENTICA Y TIPOS

Se presenta de forma familiar o esporadica. Las formas familiares son

relativamente infrecuentes, menos de 1% y tiene un patrn autosmico dominante
(AD).
En las formas esporadicas existen antecedentes de demencia en mas de 80% por
lo que se sugiere un fuerte componente genetico como factor de riesgo.

Los hallazgos geneticos comenzaron con el descubrimiento de la proteina

precursora amiloide (APP) en el cerebro de portadores de Sindrome de Down con
deterioro cognitivo. ste se encontraba en el cromosoma 21 y tenia un patrn de
herencia Autosmico Dominante con inicio temprano. Este hecho reviste enorme
interes porque desde hace aos se sabia que los pacientes con trisomia 21
(sindrome de Down) desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad.
En familias con Alzheimer presenil, se presenta un ligamiento al brazo largo del
cromosoma 14 (aparece a los 50). La mutacin del cromosoma 14 parece implicar
un fenotipo mas grave que la del cromosoma 21.

Mutaciones en 3 genes son los que presentan una relacin con la EA familiar . Los
genes afectados son los que codifican para el APP, la presenilina 1 (PS1) y la PS2.
Adicional a esto, el genoma apoproteina E4 (apoE4) es un factor de riesgo alto
que presenta una relacin estrecha con el desarrollo de la enfermedad. ApoE4
aparentemente influye en la formacin tanto de depsito de beta-amiloide como en
la formacin de ovillos neurofibrilares.

3. HIPTESIS

Hiptesis colinergica: Disminucin de la acetilcolina.

Hiptesis excitotxica: Aumento desmesurado de las concentraciones de
calcio intraneuronal que inducen la activacin de gran variedad de
 compuestos neurotxicos y se alteran y disminuyen la viabilidad
neuronal,conduciendo en definitiva a la muerte neuronal.
Dao oxidativo y procesos neuro-inflamatorios: Estes oxidativo

4. PLACAS SENILES Y OVILLOS NEUROFIBRILARES

La atencin se ha centrado en las lesiones tipicas y en sus componentes

primarios: el peptido Beta Amiloide de las Placas Seniles (hiptesis de cascada
amiloide) y la proteina tau de los Ovillos NeuroFibrilares (hiptesis de
fosforilacin Tau). Los ovillos se localizan en el interior de la neurona y las
placas seniles en el espacio extracelular.
Las PS y los ONF no tienen exactamente la misma distribucin ni correlacionan
igual con la clinica. Ambas lesiones se encuentran bien distribuidas en regiones
fronto temporales y respetan las areas sensoriomotoras primarias.Las placas y
los ovillos aparecen en el cerebro del enfermo con Alzheimer de una manera
selectiva en zonas preferentes muy concretas. Al inicio de todo estas lesiones
aparecen en la regin que se llama corteza entorrinal (esta ubicada en la parte
superior y anterior del lbulo temporal de la corteza del cerebro). Estas
estructuras son las responsables del aprendizaje de nueva informacin. En esos
circuitos es donde se codifica y consolida el recuerdo.

Placas B - amiloide

La APP (Amyloid Precursor Protein) es una proteina de membrana con una

regin extracelular de gran tamao, un dominio transmembrana y una regin
citoplasmatica pequea. Dicha proteina se encuentra en las membranas
citoplasmaticas, endosomal y del aparato de Golgi tanto del sistema nervioso
como de las celulas sanguineas. Aunque se desconoce su funcin con certeza,
se piensa que podria tener funcin como un factor de crecimiento.
Una vez sintetizada en el reticulo endoplasmico rugoso, la PPA, pasa por el
aparato de Golgi donde se glicosila y empaqueta en vesiculas de transporte,
atraviesa el citoplasma y, por ultimo, se inserta en la membrana celular.
El peptido A se origina de la degradacin del APP por un sistema de proteasas
denominadas secretasas. Es decir, es un fragmento de esta proteina.

Tres enzimas son responsables del proceso de ruptura. APP puede fragmentarse
por accin de la alfa- secretasa (Cada 16 aminoacidos - degradable), seguida de la
accin de la gama-secretasa. De manera que se generan fragmentos solubles de
APP. Sin embargo, cuando sobre APP actua en primer lugar las beta-secretasa
seguido de la accin de gama-secretasa se liberan los fragmentos de beta
amiloide (1-40) y beta amiloide (1-42),poniendose en marcha la ruta
amiloidogenica.
 La acumulacin de fragmentos BA 1-42 o 1-40, insoluble en el intersticio sufre
varias transformaciones: la primera es la perdida de la conformacin helicoidal
(alfa helice) para pasar a la unin de varios peptidos en conformacin de hoja
plegada, de dificil degradacin y de facil agregacin.
Sin embargo, sorprendentemente participa en varias funciones celulares normales:
Ejerce una funcin autocrina y estimula la proliferacin celular.

Promueve la adhesin celular13 y protege a las neuronas contra el dao oxidativo.

El peptido sA puede interferir en procesos de sealizacin, via proteinas G, e
incrementar la actividad de la MAP cinasa.
En concentraciones fisiolgicas puede actuar como factor neurotrfico y
neuroprotector.
Se ha planteado que es un regulador fisiolgico de la funcin de canales inicos (K+,
Ca2+) en neuronas y que lo secretan algunas de estas celulas en respuesta a la
acti- vidad neuronal para regular negativamente la trasmisin sinaptica excitatoria.
La asociacin de varios peptidos Beta amiloide con otras con otras proteinas (como
alfa 1 antiquimotripsina, alfa 2 macroglobulina, la apolipoproteina E, ubiquitina y
las presenilinas) estabilizadoras forman las placas seniles. Son estructuras
esfericas que se observan en el intersticio, entre neuronas. Miden entre 20 y 100
micras y estan constituidas por un nucleo cuyo principal componente es el beta
amiloide (BA). Segun su morfologia, pueden ser:
Difusas. Formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de
amiloide, sin neuritas degeneradas. Su centro y sus limites no estan bien
definidos.
Primitivas. Son las mas frecuentes. Se caracterizan por depsitos
extracelulares desordenados de A no fibrilar o escasamente fibrilar. No
presentan centro definido pero sus limites son mas precisos.
Clasicas. Tambien llamadas placas neuriticas, presentan un centro amiloide
y una corona en la periferia compuesta por astrocitos reactivos, microglia y
neuritas distrficas que corresponden a dendritas y axones degenerados.
Quemadas. Slo presentan un centro condensado de amiloide. No tiene
componentes celulares.
Estas formas representan los diferentes estados evolutivos de las placas, que
comienzan con la acumulacin difusa de amiloide, luego este se organiza y define,
provocando la activacin del sistema inmune, en especial de la microglias, que
perpetuan la lesin por seudo inflamacin y liberacin de radicales libres (Liberan
quimicos que reaccionan con la neurona y la matan).
TABLA 1. Cantidad PS por mm2. Las PS se encuentran en los cerebros de personas
sin deficit cognitivos, pero en menor proporcin. Concentraciones mayores son
criterios para el diagnstico patolgico de EA.
 El aumento en el numero de PS ocurre slo en los primeros aos de
evolucin, luego hay una estabilizacin a pesar de que el deterioro cognitivo
continua.

Ovillos neurofibrilares

La principal funcin de la proteina tau es la estabilizacin de los microtubulos

axonales a traves de la interaccin con la tubulina. Hacen parte del grupo de las
MAP (Microtubule Associated Protein). La agregacin de Tau reduce su habilidad
para estabilizar los microtubulos, lo que conlleva a la muerte neuronal.
La hiperfosforilacin anormal de esta proteina produce inicialmente su disociacin de
los microtubulos daando el citoesqueleto, y posteriormente su auto agregacin
formando filamentos helicoidales pareados que entorpecen el transporte axonal.

Las proteinas tau forman parte de las proteinas asociadas a microtubulos. La

hiperfosforilacin de estas proteinas produce una desorganizacin del
citoesqueleto comprometiendo funciones como el mantenimiento de la estructura y
el transporte intracelular. Las proteinas tau hiperfosforiladas forman helices
pareadas de dificil degradacin. Finalmente esto lleva a la muerte y despoblacin
neuronal.