Anda di halaman 1dari 8

Pemulihan tumor dan pola metastase jauh T1=T2 karsinoma Nasofaring dengan

Intensity Modulated Radio Therapy (IMRT)

Tujuan

Untuk mempelajari pemulihan tumor dan kegagalan pola T1-T2 karsinoma


nasofaring non metastase setelah Intensity Modulated Radio Therapy (IMRT)

Metode

Suatu analisa retrospecktive dari 139 pasien penderita karsinoma nasofaring


yang diobati dengan IMRT yang dilakukan pada januari 2005 Desember 2010
di center kami. Berdasarkan AJCC sistem stadium. Semuanya merupakan lesi
primer T1-T2. Dosis yang diresepkan adalah 66Gy pada 30 fraksi untuk volume
tumor nasofaring Bruto dan dengan nodul-nodul leher. 60 Gy untuk vvolume
target klinis resiko tingi dan 54 Gy untuk volume target klinis resiko rendah.
Pasien stadium III, IV A/B or II (nodul kelenjar limfe dengan diameter berukuran
4 cm atau lebih) menerima Platinum based Chemotherapy

Hasil

Diakhir dari radioterapi 7, 2% pasien (10/139), 23,7 % pasien (33/139) dan 9,4
% pasien ( 13/139) secara berturut-turut memiliki lesi sisa pada nasofaring,
nodul limfe sevikal dan nodul limfe retrofaring. Mayoritas pasien sembuh
sempurna setelah 6 bulan menyelesaikan radioterapi lengkap. 5 bulan setelah
IMRT 3 pasien dengan tumor sisa pada nodul limfe servikal menjalani
pembedahan. Diantara pasien-pasien ini, pada 2 pasien ditemukan lesi patologi
dan pada 1 pasien tidak ditemukan lesi patologi. Dengan median follow up 59
bulan, secara keseluruhan nilai 5 tahun bertahan hidup, kontrol lokal dan
kontrol regional dan bebas dari metastase jauh secara berturut-turut adalah
87,8 % , 96,7 5 , 94,9 %, dan 89,1%. 15 pasien mengalami metastase jauh,
menunjukkan pola kegagalan primer

Kesimpulan

Kebanyakan dari lesi sisa yang tetap ada setelah IMRT hilang sevara sempurna
dalam 6 bulan. berdasarkan potensi kerusakan struktur normal, klinisi
seharusnya memperhatikan kapan pertimbangan penggunaan peningkatan
irradiasi setelah radioterapi. Metastase jauh adalah penyebab utama kegagalan
pengobatansecara signifikan lebih tinggi pada pasien N2-3 darpda N0-1.
Penelitian tambahan dibutuhkan untuk lebih memahami metastase jauh.
Pendahuluan

Karsinoma nasofaring adalah keganasan yang sering terjadi di cina selatan dan
lebih sensitif terhadap radioterapi. Dengan tehnik superior (IMRT), dampak klini
sepesrti kontrol lokal regional secara signifikan lebih baik. Dibandingkan dengan
2 dimensional radioterai (2DRT), IMRT bisa memberikan dosis radiasi lebih tinggi
dan menghindarkan radiasi pada jaringan normal. Penelitian sebelumnya
menunjukkan IMRT memperbaiki kontrol penyakitdan mengurangi efek samping
terutama pada stadium penyakit T dini. Berdasarkan pada 2DRT, beberapa
randomized controled trials, dan meta analisis sudah menegaskan
kemoradioterapi konkuren sebagai standar pengobatan secara lokal-regional
karsinoma nasofaring lanjut. Bagaimanapun nilai keterapi konkuren
karsinomanasofaring yang diobati dengan IMRT masih kontroversial. Penelitian
baru-baru ini menemukan tidak ada keuntungan didapat pada kontrol lokal atau
angka bertahan hidup dengan kemoterapi konkuran untuk pasien pada stadium
II, IV a-b yang diobati dengan IMRT.

Lebih dari itu IMRT dan raditerapi konvensional memiliki efek radiobiologi
berbeda. Sangat sulit untuk memilih pilihan yang sesuai untuk mengevaluasi
tumor sisa, karena semua lesi primer setelah IMRT memperoleh dosis radiai
radikal. Selain itu belum jelas apakah semua lesi sisa membutuhkan
penambahan irradiasi. Walaupun kontrol lokoregional terbaik bisa diperoleh
dengan IMRT pada karsinoma nasofaring , angka metastase jauh masih tinggi,
terlihat pola kegagalan utama. Oleh karena itu kami menganalisa secara
retrospektif hasil pengobatan 5 tahun ke belakang pada pasien karsinoma
nasofaring T1-2 yang diobati dengan IMRT untuk melihat penyembuhan tumor
dan kegagalan pngobatan pada IMRT yang digunakan untuk mengobati pasien
karsinoma nasofaring stadium T awal.

Material dan metode

Pasien dan evaluasi sebelum pengobatan

Pada januari 2005 saoai desember 2010, 139 T1-2 pasien secara histologi
didiagnosa karsinoma nasofaring non metastase yang diobati yang diobati
dengan IMRT mengikhuti penelitian ini. Semua pasien secara histologi sesuai
dengan WHO karsinoma nasofaring tipe II/III. Evaluasi sebelum pengobatan
terdiri dari riwayat pengobatan dan pemeriksaan fisik, tes kimia darah, foto / CT
scan thorax, USG/ CT abdomen, MRI nasofaring dan leher, nasopharingoscopy
dan ECT tulang. Pemeriksaan tambahan dilakukan sesuai dengan dugaan yang
ditemukan. Pencabutan gigi dilakukan jika dianggap penting, dilakukan sebelum
terapi radiasi. Semua pasien didiagnosa mengikuti sistem stadium AJCC,
penelitian dilakukan mengikuti prinsip-prinsip yang tertuang pada deklarasi
helsinki dan diterima oleh badan institusi peninjau pusat kanker Universitas
fudan Shanghai. Semua pasien telah melakukan persetujuan tertulis untuk
berpartisipasi pada penelitian ini.

Radioterapi

Pasien diimobilisasi dengan posisi terlentang dengan mengguakan masker


termoplastik. Perencanaan CT scan menggunakan potongan 5 mm dengan
kontras intravena. Ukuran lubang bidik kamera Ct scan 88 cm
(philips)digunakan untuk menyesuaikan posisi dan gambaran CT ditransfer
untuk perencanaan pengobatan melalui LAN.

Volume tumor bruto termasuk tumor primer dan metastase kelenjar limfe
ditemukan secara klinis dan pemerikasaan imaging. Volume target klinis
termasuk nasofaring, nodul limfe retrofaring, dasar tengkorak, 1/3 nterior
rongga hidung. Fossa pterigoidea, ruang parafaring, sinus sphenoid inferior, 1/3
belakang rongga hidung dan sinus maksila, aliran kelenjar limfe ;eher (level II, II
dan Va pada pasien N0 dan level IV IVB pada pasien N1-N3) struktur normal
penting termasuk batang otak, spinal cord, saraf optikus, chiasm, lensa, bola
mata, lobus temporalis dan kelenjar parotis , secara hati-hati digambarkan.

Total dosis 66 Gy/ 30 F diresepkan untuk palnning target volume (PTVg)


didefinisikan sebagai GTV, dengan batas dari pinggir 0,5 cm. PTV 60 (Clinical
target Volume resiko tinggi) yang meliputi CTV dan batas pinggir 0,5 cm
diresepkan 60Gy/30 F. PTV 54 (clinical target volume resiko rendah) diresepkan
54Gy/ 30 F. Semua pasien diobati dengan 1 frkasi setiap hari, dan 5 kali
seminggu. Pengobatan dilakukan dengan elekta yang tepat atau akselerator
sinerji linear. Software inverse planning (ADAC pinnacle 7.4 or 7.6 ) digunakan
untuk mengoptimalkan perencanaan.

Kemoterapi.

Semua pasien stadium III, IV A/B atau II (nodul limfe dengan diameter berukuran
4 cm atau lebih) menerima paltinum basec chemotherapy. Total 106 paien
(76,3%) menerima kemoterapi, termasuk kemoterapi neoadjuvan, kemoterapi
konkuren dan kemoterapi adjuvant. Kemoterapi konkuren atau non konkurent
(neoadjuvan adjuvant) secara bertiurut-turut diberikan kepada 20 dan 86
pasien. Total 78 pasien menerima kemoterapi adjuvan. Kemoterapi neoadjuvan
diberikan setiap 3 minggu. 4 minggu setelah menyelesaikan radioterapi,
kemoterapi adjuvan dilakukan setiap 3 minggu. Regimen kemoterapi
neoadjuvan dan adjuvan terdiri dari 2 siklus GP ( gemcitabine 1000 mg/m2/day, hari
1, hari 8, dan cisplatin25 mg/m 2/hari, hari 13), TPF (docetaxel 60 mg/ m2/hari, hari 1,
cisplatin 25 mg/ m2/hari, hari 13, and 5-fluorouracil 0.5 g/ m2/hari, hari 15) and PF
(cisplatin 25 mg/ m2/hari, hari 13, and 5-fluorouracil 0.5 g/ m 2/hari, hari 15).
Kemoterapi konkuren terutama terdiri dari cisplatin 30-40 mg/ m 2 setiap minggu selama
radiasi.

Penialaian dan follow up


Pasien dievaluasi setiap mingu selama terapi radiasi. Setelah pengobatan selesai, follow
up dilakukan setiap 3 bulan untuk 2 tahun pertama, setiap 6 bulan sampai jangka waktu
5 tahun dan setaip tahunnya setelahnya. Setiap follow terdidri dari riwaayt pengobatan
pemeriksaan fisik dan nasofaringoskopi. MRI nasofaring dan leher dilakukan setiap 6-12
bulan setelah pengobatan. Foto thorax dan Usg abdomen dilakukan sekali setahun.
Pemerikasaan tambahan dilakukan apabila ada indikasi klinis.

Statistik
Waktu kegagalan lokal dan regional dan metastase jauh dihitung mulai dari awal
pengobatan sampai tanggal rekurensi dan metastase secara berturut-turut. Statistical
package for Social Sciences (SPSS version 20.0) digunakan untuk analisa statistik.
Metode kaplan meier digunakan untuk menghitung local control (LC), distant metastase
free (MDF) dan secara keseluruhan angka bertahan hidup (OS). Tes log-rank digunakan
untuk menilai perbedaan signifikan pada DMF dan OS.

Hasil
Karateristik pasien
Secara berturut-turut dari 139 pasien dengan karsinoma nasofaring dengan diagnosis
pasti secara patologi (WHO II-III), 106 pasien laki-laki dan 33 pasien perempuan. Median
umur adalah 49 tahun (18-73 tahun). Karakteristik pasien ditunjukkan pada tabel 1.
Distribusi klasifikasi T dan N sesuai stadium klinis AJCC disusun pada tabel 1. Sebelum
diagnosis, secara berturut-turut, 28,8 % dan 10,1 5 pasien menjalani sitologi Fine needle
aspiration dan biopsi masa leher.

Penyembuhan tumor dan dampak pengobatan.


Semua pasien menjalani IMRT, median total dosi GTV adalah 66 Gy (59,4 -70,4 Gy).
Median durasi 43 hari (37-71 hari) dan median jumlah fraksi adalah 30 (27-32 fraksi).
Pada akhir radioterapi, 7,2 % (10/139) pasien memiliki lesi sisa pada nasofaring yang
ditetapkan berdasarkan hasil MRI dan nasofaringoskopi. 4 pasien menerima kenaikan
dosis (8 Gy pada 3 kasus 7 Gy pada 1 kasus) pada daerah primer dengan brachitherapy
untuk penyakit sisa dilakukan pada 2-3 minggu setelah radiasi eksternal, dan 3 pasien
menerima 4,4 Gy/ 2 F dengan penambahan irradiasi eksternal setelah perencanaan
pengobatan. 8 pasien dengan lesi nasofaring sisa sembuh secara sempurna 3 bulan
setelah radioterapi dan 2 pasien sembuh sempurna setelah 5 bulan. Serupa dengan 33
pasien yang memiliki sisa nodul limfe servikal (4 pasien menerima 4,4 Gy/ 2 F dengan
peningkatan dosis radioterapi irradiasi eksternal setelah terapi yang direncanakan). 29
diantaranta sebuh secara sempurna dalam 3 bulan setelah radioterapi dan 1 kasus
sembuh sempurna seetlah 5 bulan. Pembedahan dilakukan pada 3 pasien dengan lesi
menetap 5 bulan setelah radioterapi selesai dilakukan. Secara patologi 2 positif dan 1
negatif. 13 pasien dengan sisa lesi nodul limfe retrofaring (5 pasien menerima 4,4, Gy/ 2
F dengan peningkatan radioterapi iradiasi eksternal setelah pengobatan yang
direncanakan) dan dari semuanya 3 pasien sembuh sempurna dalam 3 dan 6 bulan
setelah radoterapi secara berturut-turut.

Dngan median follow up samai 59 bulan (13-98 bulan) 7 pasien mengalami rekurensi
pada nasofaring. Dari semuanya 2/52 adalah T1, dan 5/58 adalah T2. 5 kasus kambuh
36 bulan setelah IMRT. Angka kontrol lokal dalam 5 tahun dengan T1 dan T2 ssecara
berturut-turut adalah 94,9% dan 97,9%. Angka kontrol lokal daam 5 tahun untuk semua
pasien adalah 96,7%.

7 pasien didapati regional rekurensi dari 5 sampai 27 bulan setelah IMRT, 3 pasien
didapati N2 dan 4 pasien didapati N3.

15 pasien berkembang menjadi metastase jauh. 1 diantaranya adala No. Tidak ada yang
didapati N1 4 pasien N2 dan 10 pasien N3. 14 pasien didapti metastase jauh dalam 36
bulan setelah pengobatan. Tulang merupakan daerah metastase jauh yang paling
sering. Karakteristik pasien yang gagal berkembang menjadi metastasse jauh terdapat
pada tabel 2. Angka DMF dalam 5 tahun untuk pasien N0, N1, N2 dan n3 berturut-
berturut adalah 95,7%, 100%, 89,5% dan 65,4% (P=0,000) (figur 1 ). Angka DMF dalam
5 tahun dengan T1 dan T2 secara berturut-turut adalah 90,0% dan 88,4%. 9p= 0,696)

Kanke primer sekunder.

Total 5 pasien berkmebnagn menjadi kanker primer sekunder setelah IMRT. 1 pasien
didapati kliniss sel karsinoma parotid 86 bulan setelah IMRT dan 3 berkembang menjadi
kanker paru berturut-berturut adalah (, 31 dan 73 buln setelah radioterapi yang
dikonfirmasi dengan pemeriksaan patologi. Pasien lainnya meninggal karena melanoma
di kakikinya, yang diobati dengan operasi eksisi 12 bulan setelah IMRT.
Angka bertahan hidup.

15 pasien meninggal sebelum analisis dilakukan. Penyebab kematian antara lain : 9


pasien meninggal karena metastase jauh, 2 pasien metastase dengan rekurensi padan
nodul limfe regional, 1 pasien dengan nodul limfe retrofaring, 1 pasien dengan
keganasan sekunder, 1 pasien penyakit non neoplastik, dan 1 pasien tidak diketahui
penyebabnya. Angka bertahan hidup 5 tahun secara keseluruhan,kontrol lokal dan
kontrol regional dan bebas metastase jauh secara berturut-turut adalah 87,8%, 96,7%,
94,9%, 89,1%. Angka OS dalam 5 tahun dengan N0, N1, N2, N3 secara berturut-turut
adalah 95,7%, 100%, 79,8%, dan 70,5%. (P= 0,002 ; fig. 2)

Diskusi

Untuk pasien karsinoma nasofaring non metastase, radioterapi +/ - kemoterapi adalah


pengobatan utama.karena dosis radiasi tinggi dan membutuhkan pemenuhan yang
adekuat daerah resiko tinggi, IMRT menjadi tehnik yang lebih baik dibandingkan 2DRT
dan 3 dimensi RT (3DRT). Penelitian dari hongkong dilaporkan oleh Lee et al
menunjukkan dampak pengobatan karsinoma nasofaring dengan tehnik yang bervariasi
termasuk 2DRT, 3DRT, dan IMRT. Angka bertahan hidup spesifik dalam 5 tahun (DSS)
memberbaiki mulsi 78% pada era 2DRT dan sampai 85% pada era IMRT. Bersamaan
dengan kejadian dari keracunan berat menurun.

IMRT bisa memperbaiki cakupan volume target dan peningkatan dosis radiasi ke volume
tumor bruto ketika menghemat dosis untuk struktur normal. Beberapa penelitian
melaporkan lebih dari 85% angka kontrol lokal. Su et al melaporkan hasil dalam 5 tahun
pada 189 pada stadium dini karsinoma nasofaring (T1-T2bN0-N1M0) yang diobati hanya
dengan IMRT. Perkiraan angka bertahan hidup spesifik dalam 5 tahun , lokal rekurensi-
bebeas bertahan hidup dan metastase jauh- bebas bertahan hidup secara berturut-turut
adalah 97,3 %, 97,7%, 97,8%.

Aliran limfatik nasofaring erutama pada nodul limfe servika, tanda pengobatan pertama
pada banyak pasien sering menunjukkan limfadenopathy servikal. Beberapa penelitian
telah menunjukkan kira-kira 75,4%-86,4% pasien menderita metastase nodul limfe
servikal pada saat didiagnosi. Pada studi ini, baik pada stadium T1 dan T2 didapati
melibatkan nodul limfe servikal. Walaupun voulme tumor primer pada stadium ini relatif
lebih kecil. Beberapa pasien menjalani sitologi fine needle aspiration atau biopsi masa
leher membantu diagnosis. Lesi primer stadium T1 dan T2 sering tetap kecil dan rongga
nasopharing membutuhkan pemeriksaan yang hati-hati. Menghubungkan kemungkinan
perubahan dengan hasil alaisa DNA virus Epstein Barr, MRI dan atau posisi emisi CT
scan.

Hal ini masih tidak jelas apabila peningkatan iradiasi seharusnya dilakukan pada
sstadium T1 2 kasus, khususnya ketika dosis untuk volume tumor bruto
dipertimbangkan memenuhi. Banyak penelitian menemukan proporsi tinggi dari
penyakit sisa tidak terlihat secara spontanpada akhir radioterapi. Dalam penelitian dari
188 pasien, Zhang et al mengamati 40,4% pasien memiliki angka CR, 44,7% memiliki
PR, 14,9% memiliki SD lesi nasofaring di akhir radioterapi. Bagaimanapun 3-4 bulan
setelah RT 97,4 % pasisen memiliki CR, dan hanya 2,6% memiliki lesi nasofaring
menetap. Lesi nasofaring memperlihatkann rekasi berbeda dalam merespon radioterapi
konvensional dibandingkan dengan IMRT. Pada tahun 90an, Kwong et al melaporkan
hasil dari 803 pasien yang menjalani biopsi nasofaring post radioterapi. Pada 16,3%
pasien terjadi remisis spontan diamti setelah biopsi ulang seetalah didapati histologi
awal positif. Dan pasien dengan angka remisi histologi karsinoma nasofaring dini dan
tertunda memiliki yang kontrol 5 tahun secara berturut-turtu adalah 82,4 % dan 76,8%
(p= 0,35). Bagaimanapun efek radiobiologi IMRT agak sedikit berbeda dan kelihatan
membutuh waktu lebih untuk penyembuhan tumor. Pada penelitian sekarang ini 10
pasien ini didapati lesi nodul limfe nasoofaring, 33 pasien didapati lesi nodul limfe
servikal dan 13 pasien didapati lesi nodul limfe retrofaring. Sebagian besar
memperlihatkan respon sempurna sekitar 5 bulan setelah radioterapi. Oleh karen aitu
klinisi harus memperhatikan apakah dibutuhkan peningkatan dosis irradiadi setelah
radika radioterapi. Xu et al mengevaluasi nilai kemoterapi konkuren pada pasien
karsinoma nasofaring T1-2N1 yang diobati dengan IMRT. Pada akhir radioterapi, angka
CR pada pengamatan dan kontrol lenga keduanya 72,1 %. Kebanyakan pasien
menerima peninggkatan dosis iradiasi dan 95,3% memiliki CR 3 bulan setelah
radioterapi. Oleh karena itu, hal ini seharusnya membutuhkan kemoterapi konkuren
lebih tergantung pada status nodul limfe servikal dipandingkan perluasan tumor primer.

Sun et al menganalisa 868 pasien karsinoma nasofaring diobati dengan IMRTdan


ditemukan sebagain besar pasien mengalami rekurensi lokoregional pada
nasofaringsekitar 5 tahun setelah pengobatan. Rekurensi lokoregional sangat
jarangsetelah 5 tahun. penelitian ini menduga follow up dalam waktu dekat untuk 5
tahun setelah pengobatan sangat penting untuk secara cepat mendeteksi lesi rekuren.
Data kami menunjukkan 7 pasien berkembang menjadi rekurensi lokal nasofaring, dan
mayoritas (5/7, 71,4 %) terjadi setalh 36 bulan. Median waktu terjadinya rekurensi lokal
adalah 52 ( 13-78) bulan. Karena bagusnya efikasi dan lamanya waktu bertahan hidup,
folow jangka panjang sangat penting dan bisa membantu mengidentifikasi waktu
rekurensi.

Pada era IMRT. Metastase jauh menjadi penyebab utama kematian pada pasien
karsinoma nasofaring, penelitian sekarang ini menunjukkann bshwa 60% (9/15) pasien
meninggal karena metastase jauh. Keuntungan dosis IMRT adalah, baiknya kontrol
lokoregional untuk karsinoma nasofaring telah terpenuhi. Khususnya untuk kasus T1-2.
Pada era 2DRT, beberpa penelitian melaporkan bahwa stadium N adalah faktor
prognostik penting pada karsinoma nasofaring. Walaupun IMRT memiliki perubahan
kualitatif dalam mode pengobatan, banyak penelitian melaporkan bahwa stadium N
masih merupakan faktor prognostik tidak berhubungan dengan bebas metastase jauh
dan secara keseluruhan angka bertahan hidup. Serial dari rumah sakit kanker fakultas
kedokteran universita fujian melaporkan dari 370 pasien yang diobati dendan IMRT
ditemukan bahwa klasifikasi stadium N merupakan faktor prognostik yang signifikan
untuk angka bertahan bebas metastase dan angka bertahan hidup secara keseluruhan.
Penelitian menunjukkan pasien dengan stadium N2-3 memiliki reiko lebih ringgi
berkembang menjadi metastase jauh (N2-N3 dibandingkan N0-N1 ; HR 5,792, P = 0,029,
95% CI : 1,279-3,098). Pada penelitian kami ditemukan hasil yang sama. Pasien stadium
II, IVA/B or II (diamter nodul limfe berukuran 4 cm atau lebih) menerima radioterapi
kombinasi dengan platinum based kemoterapi. Angka DMF 5 tahun untuk semua pasien
adalah 89,1%, pasien dengan stadium N lanjut memeiliki dampak yang buruk. Angka
DMF 5 rahun untuk pasien, N0, N1, N2, dan N3 secara berturut-turut adalah 95,7 5,
100%, 89,5% dan 65,4% (p = 0,0000) metastase jauhmenjadi pola kegagalan yang
utama pada pasien karsinoma nasofaring yang menjalani IMRT. Terapi sistemeik lebih
kuat dibutuhkan untuk pasien dengan N2 dan N3.

Kesimpulan

Penelitian kami menunjukkan bahawa IMRT memberikan lokal kontrol yang baik untuk
karsinoma nasofaring T1-T2. Kebanyakan dari tumor sisa setelah IMRT secara lengkap
terlihat menyusut setelah 5 bulan.olehkarena itu apabila kita mempertimbangkan
dengan seksama kerusakan jaringan normal. Kegunaan dari peningkatan dosis irradiasi
terhadap lesi sisa seharusnya digunakan dengan pertimbangan kapan dosis diberikan
pada lesi primer dianggap adekuat. Metastase jauh merupakan pola utama kegagalan
pengobatan. Penelitian lebih lanjut terapi sistemik untuk metastase jauh dibutuhkan
secara mendesak.

Informasi yang mendukung