Pemberian Sumplemen Vitamin D untuk Pneumonia Berat A

Randomized Controlled Trial

Abstrak
Latar Belakang
Untuk mengetahui peran pemberian vitamin D per oral terhadap penyembuhan pneumonia
berat pada anak dengan umur kurang dari 5 tahun
Desain
Randomisasi, double blind, placebo-controlled trial
Tempat Pengambilan Data
Pasien dari rumah sakit tersier
Peserta
Dua ratus anak [usia rata-rata (SD): 13,9 (11,7) bulan] dengan usia 2 bulan sampai 5 tahun
dengan pneumonia berat. Pneumonia di diagnosis dengan melihat keluhan yaitu demam,
batuk takipnea (susai WHO) dan krepitasi. Anak-anak dengan pneomonia dan chest
indrawing atau terdapat salah satunya tanda bahaya (tidak mau makan, letargi, sinosis) di
diagnosis sebagai pneumonia berat. Kedua kelompok akan dibandingkan sesuai umur,
antopometri, profil sosio-demografi, klinis serta parameter laboratorium.
Intervensi
Vitamin D per oral (1000IU untuk usia <1 tahun dan 2000IU untuk usia >1 tahun) (n=100)
atau plasebo (laktosa) (n=100) 1 kali sehari. Kedua kelompok mendapatkan antibiotik sesuai
pedoman the Indian Academy of Pediatrics, dan tatalaksana suportif (oksigen, cairan
intravena, monitoring)
Variabel hasil
Primer: waktu penyembuhan pneumonia berat. Sekunder: lama perawatan di rumah sakit dan
waktu untuk perbaikan dari takipnea, retraksi dinding dada dan tidak mau makan
Hasil
Durasi median (SE, 95% Cl) untuk peyembuhan pneumonia berat pada kedua kelompok
adalah sama [vitamin D: 72 (3,7, 64.7-79,3) jam; placebo: 64 (4,5, 55,2-72,8) jam]. Lama
perawatan di rumah sakit dan waktu perbaikan dari takipnea, retraksi dinding dada dan tidak
mau makan juga di bandingkan antara dua kelompok ini
Kesimpulan
Pemberian vitamin D dengan durasi pendek (1000-2000 IU per hari selama 5 hari) tidak
memberikan efek baik untuk penyembuhan pneumonia berat pada anak-anak usia 2 bulan
hingga 5 tahun. Studi lebih lanjut perlu dilakukan dengan dosis vitamin D yang lebih besar
dan durasi pemberian yang lebih lama perlu di lakukan untuk menguatkan hasil ini.
Latar Belakang
Pneumonia merupakan salah satu penyebab utama mortalitas anak-anak di seluruh dunia,
temasuk di India yaitu hampir seperlima dari kematian balita. Antibiotik, zink dan vitamin A
telah diusulkan untuk penanganan pneumonia berat karena memiliki peran yang
menguntungkan pada anak. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa Vitamin D mungkin
memiliki peran yang potensial dalam melindungi dari infeksi akut saluran pernapasan dengan
meningkatkan produksi antibiotik di tubuh. Vitamin D juga telah ditemukan memiliki sifat
modulasi kekebalan tubuh berdasarkan kemampuannya untuk menginduksi diferensiasi
monosit dan menghambat proliferasi limfosit. Vitamin D memiliki sifat antimikroba karena
merangsang phagocytosisdependent dan makrofag antibody-dependent. Vitamin D3 1,25-
dihidroksi juga bertindak pada sel T dan B dan dapat memodulasi fungsi limfosit yang
menghasilkan sitokin dan antibodi. Defisiensi vitamin D yang berat ternyata dapat
menimbulkan deformitas dinding dada dan hipotonia yang menyebabkan penurunan volume
paru-paru, jeleknya dinding dada, atelektasis dan fibrosis. Sebuah penelitian di Ethiopia telah
menemukan bahwa anak-anak dengan pneumonia 13 kali lipat lebih tinggi mengalami
defisiensi vitamin D yang berat dengan bukti secara klinis terdengar krepitasi saat
pemeriksaan.
Meskipun bukti korelasi positif antara defisiensi vitamin D dan kejadian pneumonia hanya
terbatas satu penelitian yaitu pada efek langsung dari suplemen vitamin D dalam serangan
akut pneumonia. Kami melakukan percobaan ini untuk menguji hipotesis kami bahwa
suplementasi vitamin D menurunkan durasi resolusi pneumonia berat pada anak-anak di
bawah usia lima tahun.
Metode
Double blind, randomisasi, placebo-controlled trial dilakukan pada anak-anak usia 2 bulan
dan 5 tahun yang terdiagnosis pneumonia berat di rumah sakit tersier. Izin diperoleh dari
Komite intitual etika dan tertulis pada inform concent yang diperoleh pengasuh peserta.
Pendaftaran: Besar sampel didapatkan berdasarkan penetiltian kontrol randomisasi dengan
percobaan peran zink untuk pneumonia berat pada anak-anak yang sangat muda. Sembilan
puluh delapan pasien diperlukan dalam setiap kelompok untuk mendeteksi perbedaan yang
berarti pada satu hari untuk perbaikan keparahan pneumonia dengan standar deviasi 2,5, tipe
1 error 0,05 dan kekuatan 80%. Subyek yang memenuhi syarat adalaj semua anak-anak
antara 2 bulan - 5 tahun dengan klinis diagnosis pneumonia berat yang disajikan oleh
Departemen Emergensi Pediatri. Gejala klinis anak-anak dengan pneumonia adalah demam,
batuk, takipnea dan krepitasi. Takipnea didefinisikan sebagai laju respirasi 50 / min pada
anak-anak umur 2-12 bulan dan 40 / min pada anak umur 1-5 tahun. Anak-anak dengan
pneumonia dan indrawing chest atau setidaknya memiliki satu tanda bahaya lainnya (tidak
mau makan, lesu, dan sianosis) didiagnosis sebagai pneumonia berat. Anak-anak dengan gizi
buruk (<-3SD), penyakit kronis, riwayat asupan vitamin D lebih dari 4 minggu terakhir, dan
penderita asma akan dikeluarkan.
Randomisasi dan Blinding: Randomisasi dilakukan dengan komputer yang dihasilkan dari
tabel nomor acak. Alokasi kerahasiaan dilakukan dengan teknik amplop tertutup. Peneliti dan
subjek buta mengenai isi dari obat diberikan. Setiap sachet vitamin D mengandung 1.000 IU
sedangkan plasebo sachet mengandung laktosa. Satu sachet vitamin D (60.000 IU) seberat 1g
dicampur dengan 11 gram laktosa sehingga berat total menjadi 12g. Dari jumlah ini, diambil
60 dosis masing-masing seberat 200 mg sehingga setiap dosis dilakukan 1000 IU vitamin D.
Keduanya tampak sama dalam hal penampilan, rasa dan warna. Kunci kode dibuka hanya
setelah intervensi, pengumpulan data, penindaklanjutan dan tabulasi selesai.

Pengumpulan data awal: Detail anak (termasuk profil sosio-demografis, riwayat makan,
imunisasi, riwayat pneumonia, merokok) telah diambil dan pemeriksaan klinis (termasuk
antropometri sesuai alat dan teknik standar) dilakukan pada masing-masing peserta. Laju
pernafasan dihitung penuh 60 detik, setelah melepaskan semua pakaian dari badan serta
untuk melihat indrawing chest. Pemeriksaan dilakukan dua kali dan rata-rata dari dua bacaan
akan dicatat. Jika pembacaan berbeda lebih dari 5 napas per menit, dilakukan pemeriksaan
ketiga dan diambil pembacaan dengan nilai dua terdekat lalu dirata-rata. Anak harus dalam
keadaan terjaga dan tidak menangis selama pengukuran ini. Suhu aksila diambil dengan
termometer raksa standar. Demam didefinisikan sebagai kenaikan suhu> 38C. Saturasi
oksigen diukur di ruangan menggunakan oksimeter dengan probe pada jari tangan atau jari
kaki. Hipoksia didefinisikan dengan saturasi oksigen <95%. Berat dan tinggi badan diukur
dengan menggunakan teknik standar. Sampel darah vena diperoleh untuk pemeriksaan
hemogram, gula darah, elektrolit, protein C-reaktif (latex slide test > 0.8mg / dL dianggap
positif), kalsium, fosfat dan alkali fosfatase. Semua data termasuk tingkat pernapasan,
retraksi, saturasi oksigen, demam, makan, sianosis dan status mental dicatat.
Intervensi: Anak-anak secara acak menerima vitamin D atau plasebo dengan dosis tunggal
setiap hari, untuk lima hari setelah pendaftaran. Peneliti tidak terlibat dengan proses
randomsisasi. Vitamin D diberikan dengan dosis 1000 IU untuk anak-anak berusia kurang
dari satu tahun dan 2000 IU anak-anak dengan usia 1-5 tahun. Obat / plasebo dibagikan
dalam susu dan diberikan secara oral dalam waktu empat jam. Hal ini dilakukan selama 4 hari
berikutnya. Anak yang tidak bisa diberikan obat per oral maka pemberian obat dengan
Nasogastic Tube (NGT). Obat harus diulang jika anak muntah dalam 15 menit setelah
mengkonsumsi obat. Kedua kelompok menerima antibiotik sesuai pedoman India Academy
of Pediatrics (IAP) dan perawatan suportif (oksigen, infus cairan dan pemantauan). Anak-

anak yang menunjukkan mengi akan menerima nebulisasi salbutamol dua kali dengan selang
watu 20 menit.
Pemantauan klinis: Data termasuk tingkat pernapasan, retraksi, saturasi oksigen, demam,
makan, sianosis dan status mental dicatat setiap 8 jam. Anak dikatakan membaik dari
pneumonia berat menjadi pneumonia (tidak parah) ketika indrawing chest dan hipoksia
(saturasi kurang dari 95%) tidak ditemukan selama 24 jam berturut-turut dan laju pernafasan
itu kurang sesuai dengan kategori usia, di mana antibiotik oral dimulai. Jika tanda-tanda
kambuh muncul, anak akan diklasifikasikan lagi menjadi pneunonia parah. Semua anak
menerima minimal 5 hari antibiotik IV/oral. Anak-anak dipulangkan ketika takipnea mereda
selama minimal 24 jam. Subjek dengan klinis krepitasi diberi dosis mega vitamin D (6,00,000
IU) di saat dipulangkan. Semua anak yang diamati untuk mengetahui efek merugikan dan
penyembuhan.
Hasil primer variabel: Hasil utama dari penelitian ini adalah waktu untuk penyembuhan
pneumonia berat. Anak dianggap sembuh dari pneumonia berat ketika retraksi dada bagian
bawah dan tanda-tanda bahaya (tidak mau makan, lesu, sianosis atau hipoksia) tidak lagi
ditemukan.
Hasil sekunder variabel: Hasil sekunder variabel termasuk durasi rawat inap, dan waktu
untuk perbaikan dari takipnea (frekuensi napas untuk pneumonia berat per umur), retraksi
dada, dan ketidakmampuan untuk memberi makan. Durasi rawat inap adalah didefinisikan
sebagai waktu (dalam jam) antara pendaftaran penelitian dan pulangnya pasien. Pasien
dianggap sembuh ketika tidak demam (suhu aksila <37.5C), takipnea telah mereda, tidak ada
indrawing chest, dan dapat makan kembali, untuk jangka waktu minimum 24 jam.
Analisis Statistik: Karakteristik antara dua kelompok dibandingkan dengan menggunakan uji
chi square / Fisher untuk variabel kategori dan uji t berpasangan untuk kuantitatif variabel,
karena terdistribusi secara normal. Efek dari suplementasi vitamin D pada variabel hasil.
Kaplan Meier survival function plots digunakan untuk membandingkan durasi median
masing-masing variabel hasil antara kedua kelompok menggunakan uji log rank. P <0,05
diambil sebagai signifikan. Data dianalisis dengan menggunakan software SPSS.
Hasil
Secara keseluruhan dari 283 anak-anak yang didiagnosis dengan pneumonia parah selama
penelitian, hanya 200 yang dilakukan randomisasi. Usia median (IQR) pada penelitian ini
adalah 10 (5-18) bulan. Jumlah anak-anak di bawah 2 tahun sebanding pada kedua kelompok
(vitamin D: 84; plasebo: 85). Karakteristik dasar lain kedua kelompok juga sebanding
termasuk demografi sosial profil, antropometri, dan klinis dan laboratorium parameter (Tabel
I dan II). Hanya 5 anak-anak memiliki klinis krepitasi yaitu pada kelompok vitamin D 2 dan
di kelompok plasebo 3. Demam, batuk, pilek, mudah marah dan penurunan asupan per oral
terlihat pada semua pasien pada penelitian. Median (IQR) durasi penyakit adalah 5 (4-7) hari.
Wheezing terlihat di hampir 1/3 pasien (33,5%) yaitu pada 32 anak Kelompok vitamin D dan
35 di kelompok plasebo. Sianosis tidak terlihat dalam penelitian ini. Saturasi oksigen 92,8%
2,4. C-reactive protein (CRP) positif dalam 161/197 kasus (81,7%). Dari jumlah tersebut,
82 kasus berada di Kelompok vitamin D dan 79 kasus pada kelompok plasebo.
Durasi rata-rata untuk resolusi penyakit pneumonia parah dan rawat inap sebanding dalam
dua kelompok (Gambar 2a, 2b). Kedua kelompok juga sebanding untuk waktu yang
dibutuhkan dalam perbaikan takipnea, retraksi dada, hipoksia, demam, ketidakmampuan
untuk makan dan letargi / iritabilitas (Tabel III).
Sebanyak 140 anak-anak (vitamin D 68, plasebo 72) menerima antibiotik lini pertama,
sedangkan pada 60 anak-anak mendapatkan antibiotik lini kedua. Dari mereka yang
menerima antibiotik lini kedua, 32 anak-anak di kelompok vitamin D dan 28 di kelompok
plasebo. Dari 200 anak-anak, 97 anak dalam kelompok vitamin D dan 94 anak-anak di
kelompok plasebo dipulangkan. Dari 191 anak-anak, 28 anak-anak (11 vitamin D, 17
plasebo) dipulangkan dalam waktu 72 jam, 95 anak (47 vitamin D, 48 plasebo) antara 72-120
jam dipulangkan sementara 65 anak (34 vitamin D, 31 plasebo) dipulangkan setelah 120 jam
rawat inap.
Keseluruhan 173 (86,5%) anak membaik (vitamin D: 87; plasebo: 86) dan 23 (11,5%) tetap
di sama kondisi. Memburuknya kondisi anak terjadi pada 4 anak-anak (2%) saja. Dua anak
meninggal, masing-masing 1 pada kelompok vitamin D dan 1 pada kelompok plasebo.
Sebanyak 7 anak-anak tidak bisa menyelesaikan penelitian karena orang tua tidak mematuhi
nasihat medis (Gambar. 1).
Sebanyak 191 anak-anak menerima semua lima dosis obat. Tidak ada efek samping yang
terlihat. Hanya satu anak mengalami satu episode muntah dan lain mengeluh diare yang
berlangsung dua hari. Keduanya anak ini termasuk dalam kelompok vitamin D.

Diskusi
Hasil penelitian menunjukkan bahwa suplementasi jangka pendek dengan vitamin D tidak
mengurangi durasi resolusi pneumonia berat, durasi rawat inap, dan resolusi gejala keparahan
pneumonia pada balita. Pemberian vitamin D ditoleransi di semua kelompok umur tanpa
menunjukkan efek samping utama. Pada penelitian ini memiliki keterbatasan tertentu dan
dengan demikian tidak mungkin untuk menggeneralisasi hasil pada penelitian ini pada infeksi
saluran nafas bawah akut pada semua usia dan semua tempat. Karena masalah keamanan,
dosis pemberian yang diberikan lebih rendah dari No Observed Adverse Effect Level
(NOAEL, 2400IU) dan Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL, 3800 IU). Dosis
yang lebih tinggi tidak diberikan karena kurangnya data tentang keamanan pemberian
vitamin D pada anak-anak dan tidak adanya pemantauan tingkat vitamin D. Hal ini
dimungkinkan bahwa dosis yang lebih besar diperlukan untuk menunjukkan efek terapi
vitamin D pada infeksi. Awalnya Diperkirakan bahwa orang yang hidup di daerah dengan
paparan sinar matahari yang buruk berpengaruh pada kadar vitamin D tapi sekarang ada bukti
bahwa Kekurangan vitamin D juga merajalela bahkan di tropis negara. Defisiensi vitamin D
ternyata juga ditemukan pada Bayi dengan pemberian ASI. Dengan demikian dimungkinkan
bahwa anak-anak yang direkrut dalam penelitian ini adalah anak-anak yang sudah
kekurangan vitamin D dan dosis diberikan terlalu kurang. Ini bisa dihindari dengan cara
mengukur kadar vitamin D namun karena kendala keuangan, kita tidak bisa mengkategorikan
efek terapi secara terpisah untuk vitamin D. Sebelumnya Studi juga menunjukkan bahwa
setelah menerima dosis tunggal yang besar, beberapa kasus butuh waktu hampir 2 bulan
untuk mencapai puncak konsentrasi. Jadi mungkin dengan dosis harian yang diberikan dalam
penelitian ini, kadar vitamin D mungkin masih sub-optimal untuk mendapatkan efek terapi.
Kami tidak dapat menemukan penelitian apapun yang mengevaluasi peran pemberian terapi
harian vitamin D pada pneumonia berat. Hanya percobaan tunggal sampai sekarang yang
dapat dipastikan peran vitamin D dalam pneumonia yang mempelajari 453 anak-anak, yang
224 anak menerima dosis tunggal 100.000 IU vitamin D per oral dan 229 anak menerima
plasebo. Tidak ada perbedaan yang signifikan adalah dicatat dalam durasi pemulihan dari
pneumonia berat, tapi kekambuhan lebih rendah vitamin D ditambah kelompok dalam waktu
90 hari dari pemberian suplemen.
Kami menyimpulkan bahwa suplementasi jangka pendek dengan 2000 IU vitamin D yang
diberikan secara per oral selama lima hari pada pneumonia berat di balita tidak memiliki efek
menguntungkan pada resolusi penyakit. Namun, studi lanjut perlu dilakukan dengan dosis
yang lebih tinggi dari vitamin D dan durasi yang lebih lama dari suplementasi, untuk
memastikan terapi serta peran profilaksis vitamin D untuk pneumonia pada anak. Estimasi
Vitamin D juga perlu dilakukan dan dipisahkan.

Critical Appraisal
THERAPY STUDY: Are the results of the trial valid? (Internal Validity)
What question did the study ask?
Patients - Anak sehat usia 6 bulan 5 tahun
Intervention - pemeberian Vitamin D per oral 1000-2000 IU
Comparison - pemberian Plasebo
Outcome(s) - apakah suplementasi vitamin D menurunkan durasi resolusi pneumonia berat
Validitas
1a. Apakah alokasi pasien terhadap Ya Di jelaskan dalam hal 2 paragraf 3:
terapi/perlakuan dilakakukan secara Randomization and blinding:

random? Randomization was done according to

computer generated random number
table..
1b. Apakah randomisasi dilakukan Ya Di jelaskan dalam hal 2 paragraf 5:
secara tersembunyi? Intervention: Children were randomized
to receive either vitamin D or placebo as a
single oral dose every day, for five days
from enrollment. Authors were not
involved with the randomization process.
1c. Apakah subjek penelitian dan Ya Di jelaskan dalam hal 2 paragraf 3:
peneliti blind terhadap Both the caretaker and subject were blind
terapi/perlakuan yang diberikan? regarding the content of the drug been
given.
2a. Apakah semua subjek yang ikut Tidak Dijelaskan dalam hal 2 paragraf 11
serta diperhitungkan dalam Overall, 283 children were diagnosed with
hasil/kesimpulan? (apakah severe pneumonia during the study period,
pengamatannya cukup lengkap) of which, 200 were randomized.
2b. Apakah pengamatan yang Tidak Pengamatan hanya dilakukan selama 5 Hari
dilakukan cukup panjang?
2c. Apakah subjek dianalisis pada Ya Dijelaskan dalam hal 3 paragraf 4
kelompok dimana subjek The median (IQR) age of study subjects
dikelompokkan dalam randomisasi? was 10 (5-18) months. Number of children
below 2 years was comparable in the two
groups (vitamin D: 84; placebo: 85). The
two groups were also comparable for other
baseline characteristics including socio
demographic profile, anthropometry, and
clinical and laboratory parameters (Table I
and II). Only 5 children had clinical
evidence of rickets; 2 in vitamin D and 3 in
 placebo group. Fever, cough, coryza,
irritability and decreased oral acceptance
were seen in all patients admitted and
enrolled for the study. The median (IQR)
duration of illness at presentation was 5 (4-
7) days. Wheeze was present in almost
1/3rd of the subjects (33.5%); 32 children
in vitamin D group and 35 in placebo
group. Cyanosis was not present in any
case on presentation. The mean oxygen
saturation was 92.8% 2.4. C-reactive
protein (CRP) was positive in 161/197
cases (81.7%). Of these, 82 cases were in
vitamin D group and 79 cases in the
placebo group.
3a. selain perlakuan yang Ya Dijelaskan dalam hal 2 paragraf 5
dieksperimenkan, apakah subjek Data including respiratory rate,
diperlakukan sama? retractions, oxygen saturation, fever,
feeding, cyanosis and mental status were
recorded every 8 hourly. Worsening of any
one sign was qualified as deteriorating
condition and no change in any sign as
failure to improve. Child was reclassified
from severe pneumonia to pneumonia (non
severe) when chest indrawing and hypoxia
(saturation less than 95% on room air)
were absent for 24 consecutive hours and
respiratory rate was less as per age cut off,
at which oral antibiotic was started. Oral
feeding was also started at this point of
time. If any signs recurred, the child was
reclassified as severe until these conditions
were met..
3b. apakah kelompok penelitian Tidak Overall, 283 children were diagnosed with
sama pada awal penelitian? severe pneumonia during the study period,
of which, 200 were randomized.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa suplementasi jangka pendek dengan 2000 IU vitamin D
yang diberikan secara per oral selama lima hari pada pneumonia berat di balita tidak memiliki
efek menguntungkan pada resolusi penyakit

1, Berapa besar efek terapi? Of 200 children, 97 children in vitamin D group and 94
children in placebo group were finally discharged. Of the
191 children discharged, 28 children (11 vitamin D, 17
placebo) were discharged within 72 hrs, 95 (47 vitamin D,
48 placebo) were discharged between 72-120 hrs while 65
children (34 vitamin D, 31 placebo) were discharged after
120 hours of hospitalization.
2, Seberapa tepat estimasi The results indicate that short-term supplementation with
efek terapi? vitamin D does not decrease the duration of resolution of
severe pneumonia, duration of hospitalization, and time
taken for resolution of individual symptoms of severity of
pneumonia in under-five children.
3, Apakah pasien yang kita Pasien memenuhi syarat inklusi karena secara umum
miliki sangat berbeda karakteristik pasien peserta dengan masyarakat Indonesia
dengan pasien penelitian sama.
4, Apakah hasil yang baik Hasil pada penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia.
dari penelitian dapat
diterapkan dengan kondisi
yang kita miliki?
5, Apakah semua outcome Ya, efek samping dari intervensi juga ikut dipertimbangkan.
klinis yang penting
dipertimbangkan (efek
samping yang mungkin
timbul)?
6, Apakah sudah memahami Pemberian vitamin D tidak dapat menjadi harapan pasien
harapan dari pilihan pasien? dengan pneumonia berat karena tidak signifikan mengurangi
durasi penyembuhannya
7, Apakah intervensi yang Tidak karena dalam penelitian ini menunjukkan hasil
akan diberikan akan intervensi terapi pemberian vitamin D tidak signifikan
memenuhi harapan pasien? mengurangi durasi penyembuhannya
pasien siap akan Pasien siap dengan konsekuensinya.
konsekuensinya?