Anda di halaman 1dari 7

PENELITIAN PASAL Buka Akses Kortisol

penindasan dan pendengaran ambang di


tinnitus setelah deksametason dosis
rendah tantangan
Veerle L Simoens1,2,3 dan Sylvie Hbert3,4,5 *
Abstrak
Latar Belakang: Tinnitus adalah sering, melemahkan gangguan pendengaran terkait dengan
penderitaan emosional dan psikologis yang berat. Meskipun hubungan antara stres dan tinnitus telah
diakui secara luas, bukti empiris sedikit. Tujuan kami adalah untuk menguji disregulasi dari adrenal
(HPA) axis stres yang berhubungan dengan hipotalamus-hipofisis di tinnitus dan untuk memeriksa
variasi sensitivitas telinga dengan manipulasi kortisol. Metode: Dua puluh satu peserta tinnitus dan 21
kontrol sebanding dalam umur, pendidikan, dan status kesehatan secara keseluruhan tetapi tanpa
tinnitus menjalani penilaian kortisol basal pada tiga hari berturut-turut non dan mengambil 0,5 mg
dexamethasone (DEX) pukul 23.00 pada hari pertama . Kadar kortisol diukur per jam keesokan
harinya. Deteksi dan ketidaknyamanan pendengaran ambang diukur sebelum dan sesudah uji supresi
deksametason. Hasil: Kedua kelompok ditampilkan kadar kortisol basal yang sama, namun peserta
tinnitus menunjukkan penekanan kortisol yang berlangsung lebih kuat dan lebih panjang setelah
pemberian DEX. Penindasan tidak berhubungan dengan gangguan pendengaran. Ambang
ketidaknyamanan lebih rendah setelah penekanan kortisol di telinga tinnitus. Kesimpulan: Temuan
kami sarankan sensitifitas glukokortikoid di tinnitus dalam hal reseptor glukokortikoid abnormal yang
kuat (GR) -dimediasi tanggapan HPA-axis (meskipun reseptor normal mineralokortikoid (MR) - nada
dimediasi) dan toleransi yang lebih rendah untuk kenyaringan suara dengan tingkat kortisol ditekan .
Paparan stres jangka panjang dan efek merusak yang oleh karena itu merupakan faktor penting
predisposisi untuk, atau konsekuensi patologis yang signifikan, ini melemahkan gangguan
pendengaran.
Kata kunci: Kortisol, Mendengar sensitivitas, Mendengar ambang batas, HPA axis, dosis rendah uji
supresi deksametason, Stres, Tinnitus
Background
subyektif tinnitus ( "tinnitus") adalah persepsi suara di telinga atau kepala tanpa adanya suara eksternal dan sulit
untuk mengobati. Individu dengan tinnitus dapat menjadi pengalaman yang parah gangguan emosi, depresi,
kecemasan, dan insomnia [1-5]. sebuah penelitian terbaru di 14.278 orang dewasa melaporkan prevalensi
keseluruhan 25,3% untuk setiap pengalaman tinnitus pada tahun sebelumnya dan 7,9% untuk sering atau
konstan (setidaknya sekali sehari) tinnitus [6]. prevalensi meningkat dengan usia, memuncak pada 31,4% dan
14,3% dari umur 60 sampai 69 tahun untuk dua frekuensi tinnitus ini, masing-masing [6]. peningkatan
prevalensi dengan usia tidak mengherankan, karena gangguan pendengaran diketahui menjadi faktor risiko yang
terkait untuk tinnitus [7]. dengan meningkatnya harapan hidup, dan karena gangguan pendengaran dan paparan
kebisingan semakin mempengaruhi milipersonilter [8,9] dan pemuda [10], tinnitus memiliki masalah kesehatan
masyarakat.
Gangguan pendengaran memprediksi kehadiran tinnitus, tapi tidak keparahan [11,12]. Sebaliknya, individu
dengan gangguan pendengaran tidak selalu mengalami tinnitus. Oleh karena itu ada kebutuhan untuk
menentukan faktor-faktor lain untuk ini melemahkan gangguan pendengaran dan konsekuensinya bagi
kesehatan dalam rangka untuk lebih mencegah dan mengobatinya. Salah satu kemungkinan kandidat adalah
stres. Karena stres telah lama diidentifikasi sebagai pemicu atau co-morbiditas dari tinnitus, terutama
berdasarkan anekdot dan retrospektif laporan, ide ini telah diterima begitu saja dalam ajaran klasik di tinnitus
[13]. Selain itu, studi populasi yang besar baru-baru ini memiliki pem- diterbitkan yang kelelahan emosional
dan stres jangka panjang adalah prediktor gangguan, termasuk tinnitus [14,15] mendengar. Studi pencitraan otak
fungsional dan electroencephalographic juga telah menunjukkan hubungan yang menyimpang antara limbik
(yang terlibat dalam emosi) dan sistem pendengaran struktur yang [16-18]. Perbedaan struktur otak (yaitu, tikar-
abu-abu ter penurunan) tinnitus yang melibatkan bagian dari sistem limbik juga telah dilaporkan. Lebih khusus,
materi kurang abu-abu di nucleus accumbens [18,19] dan hippocampus kiri [20] menunjukkan penipisan yang
bisa berhubungan dengan paparan jangka panjang terhadap stres, antara lain faktor.
Baris lain penelitian telah difokuskan pada hipotalamus Lamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis berfungsi ble
jawab untuk respon stres melalui hormon stres kortisol. Dalam studi pertama, secara keseluruhan atau kronis
kadar kortisol basal (disekresi secara alami dalam pola sirkadian) yang lebih tinggi dalam subsampel partisipan
tinnitus ketika tingkat dianggap selama periode satu minggu, meskipun tingkat diurnal yang sama dengan usia
yang sama con - Trols [21,22]. Dalam penelitian lebih lanjut [23], peserta tinnitus diserahkan ke Trier Sosial
Stress Test [24]. Mereka menunjukkan tertunda dan tumpul respon kortisol terhadap stressor meskipun tingkat
stres psikologis mirip dengan kontrol usia yang sama. Tanggapan ini mirip dengan pasien dengan sindrom
kelelahan kronis [25], menunjukkan respon stres kelelahan akibat stres jangka panjang dalam peserta tinnitus.
Kontradiksi antara dua studi ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa tingkat kortisol basal dan responsif stres
dipengaruhi oleh dua sistem umpan balik yang berbeda. Circu- glukokortikoid lating yang dirilis oleh sumbu
HPA dan mengikat dengan dua jenis reseptor: tinggi afinitas mineralokortikoid reseptor (MR) dan lebih rendah-
afinitas reseptor glukokortikoid (GR). HPA axis adalah sistem loop tertutup yang dikenakan ketat negatif kontrol
umpan-balik dimediasi oleh dua jenis reseptor tersebut. HPA axis nada, dinilai dalam kadar kortisol basal, diatur
oleh reseptor MR [26]. Stres tanggap yang ditentukan dengan reseptor GR, yang lebih penting untuk mengakhiri
HPA axis respon stres, dan terletak di banyak daerah otak seperti hipotalamus, batang otak, hippocampus,
amygdala, dan kelenjar hipofisis, serta bagian dalam telinga.
Sebuah cara non-invasif untuk menguji kelelahan hipotesis axis HPA peserta tinnitus adalah untuk menguji
sensitivitas dari HPA axis respon umpan balik negatif untuk glukokortikoid. The Deksametason (DEX) tes
penekanan adalah tantangan farmakologis yang banyak digunakan untuk menguji HPA axis disregulasi pada
populasi klinis seperti pasien dengan depresi atau gangguan stres pasca-trauma. Deksametason adalah
glukokortikoid sintetik dengan tinggi reseptor afinitas GR yang tidak menyeberangi penghalang darah-otak [27-
29]. Karena kelenjar hipofisis terletak di luar sawar darah-otak, DEX
selektif mengaktifkan GR hipofisis, meninggalkan pitui- tary MR dan MR dan GR di jaringan otak lainnya tidak
terpengaruh [30,31]. Setelah GRS hipofisis diaktifkan, mereka downregulate produksi kortisol lebih bawah
sumbu HPA di korteks adrenal. Oleh karena itu DEX tes penekanan adalah tes langsung untuk efek berubah
aktivasi GR di hipofisis pada sekresi kortisol [32], dan itu menunjukkan sensitivitas HPA axis negatif respon
umpan-balik untuk glukokortikoid. Pasien depresi sering menunjukkan HPA hiperaktif axis dan nonsuppression
dari HPA sekresi kortisol axis setelah pemberian DEX [33]. Sebaliknya, pasien yang menderita gangguan stres
pasca-trauma sering menampilkan hypersuppression kortisol. Hypersuppression terdeteksi dengan
menggunakan dosis yang lebih rendah dari DEX (0,5 mg bukannya 1 mg) untuk lebih membedakan sensitivitas
tanggapan HPA axis antara pasien dan controls [34].
Dalam penelitian ini, baik kortisol basal dan respon aksis HPA untuk tes DEX dosis rendah diukur dalam
peserta tinnitus dan kontrol sebanding dalam umur, pendidikan, dan status kesehatan secara keseluruhan.
Dengan menilai MR- dimediasi (basal) serta GR-dimediasi (kortisol dukungan pression setelah pemberian
DEX) umpan balik pada peserta yang sama, kedua sistem umpan balik dinilai simul- serentak untuk
mendapatkan wawasan yang lebih global menjadi anomali axis HPA peserta tinnitus . Jika peserta tinnitus
menampilkan sensitivitas yang lebih besar untuk HPA axis umpan balik negatif (GR-dimediasi), mereka harus
menampilkan hypersuppression setelah pemberian DEX dibandingkan dengan kontrol usia yang sama,
meskipun basal normal (MR-dimediasi) tingkat kortisol.
Selain itu, ambang batas pendengaran dinilai sebelum dan setelah tantangan farmakologis untuk memeriksa
efek dari manipulasi kortisol pada kedua ambang deteksi dan ketidaknyamanan. Reseptor glukokortikoid (GR)
telah ditemukan dalam kelimpahan di telinga bagian dalam manusia [35], tetapi fungsi mereka masih belum
jelas. Meskipun tidak ada penelitian telah meneliti efek dari manipulasi eksperimental penekanan kortisol
mendengar ambang deteksi pada manusia, ada beberapa bukti bahwa peningkatan kortisol memberikan
pengaruh langsung pada pendengaran. Misalnya, pasien dengan insufisiensi adrenal kortikal (absen quasi-total
sekresi kortisol, seperti pada penyakit Addison) memiliki sensitivitas deteksi pendengaran lebih akut dan
ambang ketidaknyamanan lebih rendah dari kelompok kontrol [36]. Ketika kadar kortikosteroid yang
dikembalikan ke normal melalui administrasi coids glucocorti- eksogen, langkah-langkah pendengaran kembali
ke normal. Efek ini telah direplikasi pada tikus [37]. Eksperimen peningkatan konsentrasi kortisol pada orang
dewasa yang normal telah mengakibatkan berkurangnya sensitivitas pendengaran pada frekuensi di tinggi [38].
Efek sebaliknya baru-baru ini dilaporkan pada tikus, namun, meskipun peningkatan kortisol diinduksi oleh
stimulus stres dan tidakkortisol.
Administrasi: tikus terkena mengusir tikus akustikdipinjamkan menunjukkan tingkat kortisol yang lebih tinggi
tetapi ambang pendengaran lebih rendah [39]. Untuk pengetahuan kita, efek dari manipulasi kortisol mendengar
ambang ketidaknyamanan tidak pernah dinilai dalam peserta manusia dengan tinnitus. Namun, diperkirakan
bahwa peningkatan kepekaan pendengaran hadir di 80% dari pasien dengan tinnitus [40]. Ambang
ketidaknyamanan juga telah ditemukan untuk memprediksi prevalensi tinnitus dan keparahan pada populasi
umum [12]. Berdasarkan studi manusia, dengan demikian hipotesis bahwa deteksi dan ketidaknyamanan batas
di kedua tinnitus dan kontrol peserta akan lebih rendah setelah penindasan kortisol, dan mungkin untuk sebagian
besar di tinnitus daripada di telinga kontrol karena sensitivitas mereka yang lebih besar untuk manipulasi
kortisol.

Metode
Peserta
Dua puluh satu peserta (11 laki-laki dan 10 perempuan) dengan tinnitus kronis selama minimal enam bulan
(rata-rata durasi tinnitus adalah 16,6 tahun, SD = 15,7) dan 21 kontrol tanpa tinnitus (10 laki-laki dan 11
perempuan) direkrut melalui koran iklan, dari mulut ke mulut, dan self-help asosiasi tinnitus lokal. Tiga belas
peserta tinnitus memiliki bilateral (dirasakan di kedua telinga atau kepala) dan delapan memiliki unilateral
(dirasakan di satu telinga saja) tinnitus. Kelompok serupa dalam usia, pendidikan. tingkat, dan indeks massa
tubuh (lihat Tabel 1). Semua peserta dalam kesehatan fisik dan mental yang baik. Kriteria eksklusi ketat yang
digunakan: minum obat yang mengganggu sumbu HPA (misalnya, beta-blocker, antidepresan), memiliki
penyakit yang mengganggu sumbu HPA (misalnya, diabetes, hypo-atau tidak terkontrol hipertensi, lupus),
memiliki jet lag atau telah menjalani operasi di enam bulan terakhir, merokok, memakai alat bantu dengar, dan
memiliki BMI 30 atau lebih. Semua perempuan pascamenopause, dan dua (satu di setiap kelompok) yang
menggunakan terapi hormon pengganti.

Kuesioner
Semua peserta diuji untuk gejala depresi menggunakan Beck Depression Inventory II [41], dengan skor yang
sama untuk kedua kelompok (lihat Tabel 1). Subjektif tinnitus keparahan dinilai dalam peserta tinnitus dengan
versi Perancis Reaksi Tinnitus Kuesioner [42].

Penilaian kortisol dan manipulasi


Untuk menilai tingkat kortisol basal, lima sampel air liur per hari dikumpulkan di rumah selama tiga hari pada
Hari 1, 3, dan 5 di kebangkitan, 30 menit setelah bangun, sebelum makan siang, sebelum makan malam, dan
sebelum tidur. Suatu hari istirahat (Day 4) diberikan antara hari kortisol sampel basal.
Untuk menilai HPA axis reaktivitas untuk DEX, semua peserta mengambil 0,5 mg DEX di rumah pada pukul
23:00 pada hari 1. Air liur sampel diambil di laboratorium di 8:00, 9:00, 10:00, 11: 00, dan 12:00 hari berikutnya
(Day 2). Post-DEX kortisol assessment selalu dilakukan antara Hari 1 dan Hari 3 sehingga hari pasca-DEX
secara konsisten waktunya di peserta.Gambar 1 menyajikan diagram skematik prosedur.
Peserta mengambil sampel air liur di rumah untuk Hari 1, 3, dan 5 menggunakan Salivette (Sarstedt Inc,
Numbrecht, Jerman) dan disimpan dalam lemari es. Ketika kembali ke laboratorium, semua sampel disimpan
pada -20 C. Sampel air liur yang diambil di lab (Day 2) disimpan pada hari yang sama pada -20 C. Semua
sampel recoded untuk analisis buta sebelum dikirim ke Trier University (Jerman), di mana kadar kortisol
ditentukan dengan waktu diselesaikan immunoassayfluoresensi. antar-assay Koefisienvariasi adalah <50%.

Mendengarpenilaian
deteksi dan ketidaknyamanan batasMendengar diukur pada hari 0 dan 2 pada waktu yang sama dari hari di bilik
kedap suara di laboratorium, yang berarti misalnya bahwa jika peserta datang pukul 10.00 pada hari 0,
mendengar deteksi dan ketidaknyamanan ambang dinilai pukul 10.00 juga pada Hari 2. ambang Deteksi dinilai
untuk langkah frekuensi setengah oktaf dari 250 ke 8.000 Hz menggunakan prosedur otomatis psikofisik adaptif
(-5, 3, -1, 1). Ambang batas ditentukan sebagai mean dari 8 pembalikan terakhir. Mendengar ambang
ketidaknyamanan dinilai untuk frekuensi 1 kHz, 2 kHz, dan 4 kHz menggunakan metode batas di 5 dB langkah
intensitas. Ambang batas ditentukan sebagai tingkat di mana suara itu dinilai terlalu keras [43]. kereta dari tiga
nada murni dari 300 ms, masing-masing dipisahkan oleh 300 ms keheningan (20 ms naik dan turun), yang
digunakan dalam kedua tugas. Seluruh prosedur itu otomatis dan diprogram dengan Matlab menggunakan real-
time sistem pemrosesan sinyal (Tucker Davis Technology-3) di bawah headphone Sennheiser HD265 dikalibrasi
dengan Larson-Davis sound level meter dikombinasikan dengan telinga AEC101 buatan dan model mikrofon
2559.
Percobaan telah disetujui oleh komite etika kelembagaan Institut Universitaire de Griatrie de Montral dan
dilakukan dengan pemahaman dan persetujuan dari masing-masing peserta. Semua tes dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki.
Analisis data
Basal kortisol
pengukuran Basal kortisol dianalisis dalam dua cara yang berbeda: area di bawah kurva (AUC) per hari dan
siklus diurnal [44]. AUC dihitung untuk masing-masing tiga hari penilaian kortisol basal (Hari 1, 3, dan 5):
jumlah minimum menit untuk setiap kelompok antara sampel pertama dan kelima (terakhir) pada hari yang
sama ditentukan (635 menit atau 10 h 35 min) dan diambil sebagai titik cutoff untuk perhitungan AUC untuk
semua tiga hari untuk semua peserta. Data baru poin yang diinterpolasi berdasarkan kemiringan kurva pada 635
menit dari sampel pertama.
Pada hari pasca-DEX (Day 2), peserta mengambil sampel air liur setiap jam sepanjang pagi saja. Di Untuk
membandingkan nilai kortisol pada hari pasca-DEX dengan nilai kortisol basal, variabel baru dihitung (AUC2)
dari semua nilai AUC dihitung ulang dengan titik waktu cutoff dari 226 menit (3 jam 46 menit), atau jumlah
minimum menit antara sampel pertama dan terakhir pada hari pasca-DEX untuk semua peserta.
Nilai kortisol diurnal menunjukkan perubahan tingkat kortisol sepanjang hari. Ukuran kortisol diurnal adalah
tingkat kortisol rata-rata pada setiap saat sepanjang hari di tiga hari penilaian kortisol basal.

Kortisol penekanan
penekanan Persen setelah pemberian DEX dihitung sebagai 100 - ((AUC2 pasca-DEX / berarti basal AUC) *
100), di mana AUC2 pasca-DEX adalah area di bawah kurva dari-DEX pasca hari, memotong di 226 min , dan
berarti basal AUC adalah daerah rata-rata di bawah kurva dari penilaian kortisol basal Hari 1 dan Hari 5 (rata-
umur), juga memotong di 226 menit. Outlier ekstrim (> 3 kisaran interkuartil) ditentukan untuk masing-
masing kelompok dan dikeluarkan dari analisis lebih lanjut.
Mendengar langkah
Frekuensi yang ambang batas deteksi pendengaran ditentukan digabungkan menjadi tiga kelompok: Low (250
Hz, 354 Hz, 500 Hz), Mid (707 Hz, 1000 Hz, 1414 Hz, 2000 Hz, 2828 Hz), dan tinggi ( 4000 Hz, 5657 Hz,
8000 Hz). Nilai-nilai yang hilang tidak diganti. Outlier ekstrim (> 3 kisaran interkuartil) ditentukan secara
terpisah oleh kelompok telinga (kontrol dan tinnitus telinga) dan dikeluarkan dari analisis lebih lanjut.
Analisis statistik Analisis statistik dilakukan dengan PASW statistik yang tics 18,0 dan IBM SPSS 19,0.
Data kortisol (AUC dan AUC2), ANOVAs dijalankan dengan Group (Tinnitus vs Con- trol) sebagai antara
subjek faktor dan Hari penilaian kortisol basal (Hari 1 vs 3 vs 5) sebagai faktor dalam subyek . Data diurnal,
sebuah ANOVA dijalankan dengan Group (Tinni- tus vs Control) sebagai antara subjek faktor dan Time of Day
(sampel 1 sampai 5) sebagai variabel dalam subyek (rata-rata di Hari 1 dan 5). Sample t-tes independen
digunakan untuk membandingkan variabel sosiodemografi, kuesioner, dan penindasan persen. Analisis
kovarians (ANCOVA) pada penekanan persen dijalankan untuk menyesuaikan mendengar ambang pada
pertengahan dan tinggi frekuensi, yang digunakan sebagai covariables. Korelasi dijalankan antara skor TRQ,
tahun tinnitus, dan penindasan persen pada kelompok Tinnitus.
Mendengar data, ANOVA dengan Hari (pra vs pasca DEX) sebagai dalam subyek faktor dan Telinga (Tinnitus
vs Control) sebagai antara subjek faktor dilakukan secara terpisah, dengan uji ambang pendengaran (rendah vs
pertengahan vs frekuensi tinggi) dan uji threshold kenyaringan ketidaknyamanan (1 kHz vs 2 KH vs 4 kHz)
sebagai dalam-sub variabel ject. Telinga non-tinnitus pada peserta dengan tinnitus lateral yang uni (N = 8)
dikeluarkan dari analisis ini. T-tes dijalankan untuk efek sederhana. Semua tes dua ekor dan p-nilai yang
ditetapkan sebesar 0,05.
Hasil kortisol basal Pada Data AUC, interaksi antara Group dan Day signifikan, F (2, 78) = 4.11, p = 0,020 (lihat
Gambar 2). Kelompok Tinnitus menunjukkan perbedaan dalam AUC di tiga hari, F (2, 38) = 5,48, p = 0,008. A
yang sangat tren kuadrat yang signifikan ditemukan di AUC di hari, F (1, 19) = 8,88, p = 0,008, dengan terendah
rata-rata AUC pada Hari 3 penilaian kortisol basal dan lebih tinggi berarti AUC pada Hari 1 dan Hari 5. AUC
tidak berbeda antara hari di Controls, F <1. Baik efek utama Day, F (2,78) = 1,26, p = 0,289, maupun efek
Group, F <1, adalah signifikan.
Data AUC2, interaksi antara Hari dan Grup hanya gagal mencapai signifikansi, F (2, 78) = 2,51, p = 0,08.
Namun tren kuadrat lagi sangat signifikan pada kelompok Tinnitus, F (1, 19) = 13.02, p = 0,002, tetapi tidak
pada kelompok kontrol, F <1, menunjukkan efek akumulasi jangka panjang dari tantangan DEX di kelompok
Tinnitus. Untuk menguji kemungkinan efek dex semakin tertunda, kami berlari ANOVA pada masing-masing
kelompok secara terpisah dengan Hari basal kortisol assessment (Day 1, 3, dan 5) sebagai faktor dalam subyek.
Dalam Kontrol, perbandingan berpasangan (dengan Bonferroni koreksi tion untuk beberapa perbandingan)
menunjukkan bahwa hari 3 dan 5 tidak berbeda secara signifikan (p = 0,95), dan juga tidak Day 1 dan Day 3 (p
= 0,14), menunjukkan bahwa dengan hari 3 tingkat kortisol telah kembali ke nilai normal. Dalam trast con, di
Tinnitus, Hari 3 dan 5 berbeda satu sama lain (p = 0,015), dan begitu pula Days 1 dan 3 (p = 0,03), tetapi tidak
Days 1 dan 5 (p 1.00 =), menunjukkan bahwa dengan Hari 5 tingkat kortisol telah kembali ke tingkat normal,
tetapi tidak Day 3. Karena pengaruh yang pembaur ini pada tingkat kortisol basal pada peserta Tinnitus, Hari 3
dikeluarkan dari analisis lebih lanjut dari langkah-langkah kortikospinalis sol basal.
Kortisol diurnal menunjukkan pola sirkadian biasanya diharapkan sepanjang hari (nilai yang lebih tinggi di
ing morn-, memuncak pada 30 menit setelah bangun tidur, dan penurunan secara bertahap sesudahnya) pada
kedua kelompok, seperti yang ditunjukkan oleh efek yang sangat signifikan dari waktu hari, F (4, 160) = 70,61,
p <.001, semua ps <.001, untuk kali ment pengukuran yang berbeda. Tidak ada efek dari Grup atau interaksi
antara waktu dan kelompok, baik Fs <1 (lihat Gambar 3).

DEX uji supresi


Suppression (% penindasan) kuat pada kedua kelompok, tetapi secara signifikan lebih kuat pada peserta Tinnitus
dari Controls, dengan cara 95,9% dan 93,8%, masing-masing, t (33) = -2,19, p = 0,036 (lihat Gambar 4 ). Yang
penting, efek penekanan ini masih signifikan setelah disesuaikan untuk batas deteksi di Mid dan frekuensi tinggi
rata-rata di telinga, F (1, 31) = 5.84, p = 0,022. Penindasan% pada kelompok Tinnitus adalah luar interval
kepercayaan 95% dari Controls (91,9% -95,6%), serta lebih ketat 99% confidence interval (91,7% -95,7%).
Pada kelompok Tinnitus, penindasan% tidak berkorelasi dengan subjektif distress terkait tinnitus (p = 0,43) atau
durasi tinnitus di tahun (p = 0,97).
Mendengar langkah
Gambar 5 deteksi menunjukkan dan ketidaknyamanan ambang sebelum dan setelah tantangan DEX. Deteksi
threshold usia, interaksi antara telinga dan Frekuensi signifikan F (2, 146) = 33,82, p <0,001. Tidak
mengherankan, Tinnitus telinga memiliki batas yang lebih tinggi dari kontrol telinga di Mid dan frekuensi
tinggi, t <1, t (76) = -5,04, p <0,001, dan t (81) = -5,18, p <0,001 untuk Low, Mid , dan frekuensi yang tinggi,
masing-masing. Pada kedua kelompok, mendengar anak usia threshold (SD) untuk frekuensi Mid, di mana
sensitivitas optimal, lebih rendah daripada Rendah dan frekuensi tinggi, dengan cara 31,5, 23,4, dan 47,7 untuk
Low, Mid dan High frekuensi, masing-masing (semua ps <0,001). utama Pengaruh DEX adalah dalam arah
yang diharapkan tapi tidak signifikan, dengan cara 33,9 dan 33,2 untuk DEX sebelum dan sesudah, masing-
masing, F (1, 73) = 2,27, p = 0,14. Disana ada tidak ada interaksi antara DEX dan faktor-faktor lainnya, semua
Fs <1. Melihat ambang batas deteksi untuk frekuensi 1 kHz, 2 kHz, dan 4 kHz saja, pola yang sama dari hasil
ditemukan.
Pada ambang ketidaknyamanan, ada kecenderungan untuk Efek utama dari DEX terhadap signifikansi, F (1, 74)
= 2,94, p = 0,09, dengan lebih sensitif (lebih rendah) pasca dari ambang pra-DEX (sarana 93,9 dan 95,3,
masing-masing). Meskipun interaksi antara telinga dan DEX hanya gagal mencapai signifikansi, F (1, 74) =
3.28, p = 0,07 0 (Gambar 5), efek dari DEX didorong oleh batas bawah di telinga Tinnitus pasca-DEX dari pra
-DEX, t (33) = 2.29, p = 0,029 (berarti = 93,3 vs 96,2, masing-masing), sedangkan telinga Pengendalian berbeda
hanya sedikit, t <1 (berarti = 94,0 vs 93,8 dB, masing-masing). Efek utama dari Frekuensi adalah signifikan, F
(2, 164) = 14,99, p = 0,001. Ambang berbeda secara signifikan, dengan cara 92,2, 94,3, dan 96,4 untuk 1 kHz, 2
kHz, dan 4 kHz, masing-masing, semua ps <0,02. Faktor DEX tidak bertindak antar signifikan dengan faktor-
faktor lainnya, semua Fs <1.

Diskusi
Kami melaporkan tiga temuan baru yang membangun perbedaan antara peserta tinnitus dan kontrol dalam hal
kortisol hypersuppression, efek tahan lama dari tes DEX pada kortisol basal tingkat, dan ambang pendengaran
ketidaknyamanan. Novel Temuan pertama adalah bahwa celana tinnitus partisipasi telah lebih kuat ditekan
tingkat kortisol dari kontrol setelah tantangan farmakologis, meskipun kadar kortisol basal yang sama. Hal ini
konsisten dengan normal diurnal dan tumpul respon terhadap stres psikososial peserta tinnitus dijelaskan dalam
penelitian sebelumnya [23], dan mendukung hipotesis bahwa Tinnitus peserta memiliki sensitivitas yang lebih
besar untuk HPA axis umpan balik negatif. Hypersuppression di hadapan normal kadar kortisol basal normal
atau dekat- juga telah ditemukan pada populasi klinis lain, seperti pasien dengan sindrom kronis fati- gue [45-
47] dan burnout [48]. Semua temuan ini konsisten dengan gagasan bahwa kortisol basal dan-DEX pasca
penekanan kortisol dimediasi oleh dua sistem umpan balik reseptor terpisah. Lebih penting lagi, efek penekanan
adalah independen dari gangguan pendengaran. Ini adalah temuan kunci, karena faktor-faktor ini sulit diurai
dalam studi tinnitus [19,23], dan berpendapat untuk efek sebenarnya dari tinnitus selain, tetapi tidak terkait
dengan, gangguan pendengaran. Temuan kami karena langsung link NITUS tin- untuk gangguan yang
berhubungan dengan stres, dan bukan hanya untuk gangguan yang berhubungan ing dengar pendapat, karena
beberapa studi populasi terbaru menunjukkan [12,49].
Temuan penting kedua adalah bahwa celana tinnitus partisipasi menunjukkan efek akumulasi tahan lama
manipulasi kortisol. Mereka memiliki kortisol basal rendah hari setelah penilaian hari pasca-DEX dibandingkan
dengan dua hari penilaian kortisol basal lainnya, menunjukkan tidak hanya kortisol hypersuppression, tetapi
juga efek tahan lama administrasi DEX. Meskipun tidak dapat dikesampingkan bahwa temuan ini dapat
dikaitkan dengan lambat izin DEX pada pasien ini, kemungkinan ini tidak mungkin, karena tidak ada alasan
untuk fungsi hati diubah dalam kelompok tertentu, yang apalagi tidak berbeda dari kontrol dalam hal usia, BMI,
atau kesehatan tal fisik atau men-. Selain itu, efek akumulasi diamati pada peserta tinnitus sekitar 36 500
jam setelah pemberian DEX, sedangkan kadar kortisol dan DEX harus kembali ke dasar 24 jam setelah
pemberian oral 0,5 mg DEX [50]. Sebuah interpretasi mungkin adalah bahwa efek akumulasi mungkin karena
HPA axis kerentanan homeostatik, dan bahwa pression hypersup- mungkin disebabkan oleh peningkatan
sensitivitas ticoid glucocor-.
Temuan asli ketiga adalah hubungan antara penekanan kortisol dan kenyamanan kortisol-induced hearing dis
pada manusia. Ketika kadar kortisol yang dukungan ditekan, toleransi kenyaringan suara menurun. Karena skala
dB adalah logaritmik, pengurangan dB 3 di tingkat sesuai dengan penurunan 50% pada tekanan suara. Pada
tingkat suara yang tinggi, toleransi tingkat suara karena menurun tajam. Efek ini lebih jelas di telinga tinnitus,
yang tampaknya lebih sensitif terhadap manipulasi kortisol, mendukung efek langsung dari tindakan cocorticoid
glu- pada sel-sel telinga bagian dalam di samping efek supresif anti-inflamasi atau immuno- sistemik terkenal,
seperti yang disarankan dalam penelitian sebelumnya [35,51,52]. A jauh lebih kecil (statistik tidak signifikan)
dB perubahan diamati untuk deteksi suara ambang batas lama, tetapi efek dari manipulasi kortisol adalah dalam
arah cordant con- (yaitu, batas bawah setelah penindasan kortisol). Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa
pada tingkat suara rendah seperti organ sensorik beroperasi pada sensitivitas maksimal, mungkin mengakibatkan
efek lantai, mengingat prosedur adaptif yang sangat sensitif yang digunakan dalam penelitian ini. Perubahan
ditemukan di ambang ketidaknyamanan yang konsisten dengan penelitian pada manusia sebelumnya
menunjukkan bahwa dipulihkan tingkat kortisol pada individu dengan penipisan kortisol meningkat ambang
pendengaran dan tingkat ketidaknyamanan [36]. Mereka juga konsisten dengan penelitian terbaru menunjukkan
bahwa ambang ketidaknyamanan dan kelelahan emosional adalah prediktor kuat dari kedua tinnitus prerasa dan
prevalensi [12]. Studi masa depan bisa menguatkan dan memperpanjang temuan ini dengan memeriksa dosis-
hubungan respon antara manipulasi kortisol dan perubahan mendengar ambang menggunakan tanggapan batang
otak pendengaran, misalnya.
Kekuatan penelitian kami adalah bahwa peserta yang sama diuji untuk kedua kortisol basal dan tanggap
terhadap tantangan farmakologis, yang memungkinkan pemeriksaan kedua jenis reseptor dan
mengkonsolidasikan temuan sebelumnya. Karena semua peserta juga ketat disaring untuk status kesehatan,
gangguan axis HPA lebih besar dapat ditemukan di peserta dengan kondisi komorbiditas lebih. Selain itu, variasi
yang sangat kecil di tingkat kortisol pasca-DEX peserta tinnitus bisa menunjukkan efek langit-langit. Dosis
lebih rendah dari DEX (yaitu, 0,25 mg) dapat digunakan untuk menyelidiki apakah peserta tinnitus dis bermain
penekanan yang lebih besar [53]. Meskipun perbedaan-perbedaan dalam dokumen penekanan kortisol untuk
pertama kalinya gangguan HPA axis di tingkat hipofisis di tinnitus, keterbatasan penelitian kami adalah bahwa
tidak ada informasi yang diberikan tentang cara inhibisi umpan balik negatif terjadi di otak tinnitus. Alasan
praktis mencegah kita dari melakukan darah dan tusukan cairan serebrospinal, hormon sehingga
adrenokortikotropik (ACTH, yang disekresi oleh hipofisis anterior) dan faktor corticotropin-releasing (CRF,
dibebaskan dari neuron parvoselular dari inti parventricular dari hipotalamus) tingkat tidak dinilai. CRF
merupakan pemicu paling dominan dari respons sumbu HPA. CRF juga berfungsi sebagai pemancar untuk
memodulasi perilaku yang berhubungan dengan kecemasan, fungsi kognitif, dan tidur, dan proyek ke inti limbik
dan batang otak. Oleh karena itu, tantangan farmakologis lebih lanjut menggunakan gabungan tes DEX / CRF
harus yang dilakukan untuk lebih tepat mengidentifikasi lokus disregulasi tersebut. Dengan tidak adanya data
yang relevan, dan mengingat kelangkaan anomali dalam populasi klinis, hipotesis kami bekerja adalah bahwa
pasien tinnitus memiliki anomali dalam sistem sensitivitas umpan balik negatif. Ini adalah temuan yang
berharga dalam dirinya sendiri, terutama mengingat konsekuensi buruk dari HPA gangguan axis pada kesehatan
(misalnya, pada sistem kekebalan tubuh, nyeri, dan kelelahan). Namun, apakah perubahan ini adalah
konsekuensi dari menderita suara hantu kronis di telinga, atau sebaliknya kecenderungan untuk gangguan, tidak
diketahui. Karena desain cross-sectional, yang relsebuahtionship antara gangguan aksis HPA dan tinnitus adalah
sebuah asosiasi, bukan kausalitas, dan kita tidak bisa menyimpulkan apakah stres mendahului, mempertahankan,
atau merupakan konsekuensi dari tinnitus. Secara intuitif, kita bisa menempatkan hubungan kausal (yaitu,
bahwa tinnitus menghasilkan respon stres yang abnormal). Namun, dalam model tinnitus baru-baru ini,
Rauschecker dan rekan [54] menyarankan bahwa limbik a disfungsi sistem akan benar-benar memicu tinnitus
dengan menghalangi masukan penghambatan ke talamus. Yaitu, sinyal tinnitus akan berasal dari plastisitas lesi-
diinduksi dari jalur pendengaran (yaitu, beberapa derajat kerusakan perifer diasumsikan selalu hadir, bahkan
ketika tidak terukur dalam audiogram [55]). Biasanya, sinyal ini akan disetel oleh koneksi umpan balik dari
daerah limbik, yang akan mencegah tinnitus mencapai korteks pendengaran. Di hadapan kerusakan limbik, ini
"noise-cancellation" akan runtuh dan tinnitus kronis akan menghasilkan. Ini bisa menjelaskan mengapa
beberapa individu dengan gangguan pendengaran tidak mengalami tinnitus. Oleh karena itu hasil kami akan
menunjukkan bahwa stres merupakan faktor predisposisi untuk tinnitus, dan bukan hanya konsekuensinya. Stres
juga telah diusulkan sebagai faktor predisposisi untuk CFS [56]. Studi masa depan harus meneliti kemungkinan
ini dengan mengikuti kohort besar dengan dan tanpa gangguan pendengaran dari waktu ke waktu untuk
menentukan individu mengembangkan tinnitus dalam kaitannya dengan berbagai faktor yang berhubungan
dengan stres.
Dalam kasus apapun, mengingat tinnitus sebagai gangguan yang berhubungan dengan stres dengan
menunjukkan gangguan aksis HPA dapat membuka jalan penelitian baru. For instance, studies of similar
disorders show the same anomalies. There is a great need for new pharmacological targets in tinnitus [57], and a
deeper understanding of HPA disturbance could lead to the development of pharmacotherapy targeting the HPA
axis [58] as well as monitoring tools to assess the efficacy of tinnitus treatments and therapies.

Conclusions
Our findings suggest heightened glucocorticoid sensitivity in tinnitus in terms of an abnormally strong GR-
mediated HPA-axis feedback (despite a normal MR- mediated tone) and lower tolerance for sound loudness
with suppressed cortisol levels. Long-term stress exposure and its deleterious effects therefore constitute an
important predisposing factor for, or a significant patho- logical consequence of, this debilitating hearing
disorder.
Acknowledgements The authors thank Dr. Rmi Rabasa-Lhoret for his help in patient screening. This research
was supported by a salary granted by the Fonds de la recherche en Sant du Qubec (FRSQ) to SH and by a
studentship granted by the Finnish Graduate School of Functional Imaging in Medicine to VS.
Author details 1Cognitive Brain Research Unit, Cognitive Science, Department of Behavioural Sciences,
University of Helsinki, Helsinki, PO Box 9 00014, Finland. 2Finnish Centre of Excellence in Interdisciplinary Music
Research, Department of Music, University of Jyvskyl, Jyvskyl, Finland. 3BRAMS, International Laboratory
for Brain, Music, and Sound research, Montreal, Canada. 4cole d'orthophonie et d'audiologie, Facult de
mdecine, Universit de Montral, Canada, and Centre de recherche de l'Institut universitaire de griatrie de
Montral, Montral, Canada. 5Universit de Montral BRAMS, Pavillon 1420, Mont-Royal CP 6128, succ.
Centre-ville, Montral, QC H3C 3J7, Canada.
Authors' contributions VS participated in design and coordination, carried out the testing, organized the final data
file, partly ran statistical analysis, and drafted the manuscript. SH conceptualized and designed the study,
performed statistical analysis, and revised the manuscript. Both VS and SH read and approved the final
manuscript.
Competing interests The authors report no conflicts of interest. The authors alone are responsible for the content
and writing of the paper.
Received: 4 July 2011 Accepted: 26 March 2012 Published: 26 March 2012