Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 789-806; doi:10.

3390/ijms11030789

International Journal of
Molecular Sciences
ISSN 1422-0067
www.mdpi.com/journal/ijms

Review

Interleukin 12, Sitokin Immunoregulator

Utama dalam Menghadapi Infeksi
1,2
Therwa Hamza , John B. Barnett 3, dan Bingyun Li 1,2,4,5,

1 Laboratorium Biomaterial, Bioengineering & Nanoteknologi Departemen

Orthopaedic, Fakultas Kedokteran, Universitas Virginia Barat, Morgantown, WV
26506, USA; E-Mail: thamza@hsc.wvu.edu (T.H.)
2 Program Pascasarjana Ilmu Farmasi dan Farmakologi, Pusat Ilmu Kesehatan,
Universitas Virginia Barat, Morgantown, WV 26506, USA
3 Departemen Mikrobiologi, Imunologi, dan Biologi Sel, Universitas Virginia Barat,
Morgantown, WV 26506, USA; E-Mail: jbarnett@hsc.wvu.edu (J.B.B.)
4 WV Nano Initiative, Morgantown, WV 26506, USA
5 Departemen Teknik Kimia, Fakultas Teknik dan Sumber Daya Mineral,
Universitas Virginia Barat, Morgantown, WV 26506, USA;
* Penulis kepada siapa korespondensi harus ditangani; E-Mail: bli@hsc.wvu.edu;
Tel: + 1-304-293-1075; Faks:. + 1-304-293-7070.
Diterima : 9 Januari 2010 / Disetujui: 24 Februari 2010 / Diterbitkan: 26 Februari
2010

Abstrak : Interleukin 12 (disebut IL-12p70 dan umumnya ditunjuk

IL-12) adalah sitokin immunoregulator penting yang diproduksi
terutama oleh sel antigen-presenting. Ekspresi IL-12 selama proses
infeksi mengatur respon bawaan dan menentukan jenis respon
imun adaptif. IL-12 menginduksi produksi interferon- (IFN-) dan
memicu Sel T CD4+untuk berdiferensiasi menjadi sel T helper tipe
1 (Th1). Penelitian menunjukkan bahwa IL-12 dapat berperan
penting dalam terapi berbagai jenis penyakit, baik yang disebabkan
oleh virus, infeksi bakteri maupun keganasan. Struktur
heterodimerik IL-2 tergolong unik, yang mana IL-12 miliki dengan
sitokin sejenis yaitu IL-23, IL-27, dan IL-35. Struktur tersebut baru-
baru ini dipelajari untuk memahami mekanisme yang mengatur
fungsi IL-12. Artikel ini menjelaskan struktur dan aktivitas biologis
IL-12 baik pada imunitas bawaan dan adaptif, serta membahas
peran serta IL-12 dalam terapi dan pencegahan infeksi.

Kata kunci: interleukin 12; infeksi; interferon-; imunitas seluler;

sinyal sel

Sel T helper (Th) CD4 +sel dibagi menjadi dua bagian utama
selain sel T regulator dan Th 17 berdasarkan pola produksi
sitokinnya yaitu Th1 dan Th2. Th1 terutama berfungsi mensekresi
sitokin-sitokin seperti interleukin 2 (IL-2), IFN-, dan IL-12,
sedangkan sel Th2 mensekresi sitokin IL-4, IL-5, dan IL-10 1. Sel Th1
secara fungsional berperan dalam imunitas seluler dan membantu
clearance patogen intraseluler, sedangkan sel Th2 berperan penting
dalam kekebalan humoral untuk melindungi tubuh dari invasi
ekstraseluler. Keseimbangan antara IL-12 yang mendukung respon
Th1, dan IL-4 yang mendukung respon Th2, menentukan preferensi
ekspresi awal dalam respon imun.
IL-12 memiliki beberapa fungsi biologis yang menghubungkan
antara resistensi awal bawaan nonspesifik dan antigen imunitas
adaptif spesifik selanjutnya2. IL-12 pertama kali diidentifikasi dari
produk Epstein-Barr virus (EBV) -transformed baris sel B manusia.
IL-12 sebelumnya dikenal sebagai faktor diferensiasi sel T (TCDF)
atau faktor stimulan sel natural killer (NKSF). Dahulu, IL-12
merupakan satu-satunya sitokin heterodimeric yang telah diketahui,
tapi sekarang, IL-12 merupakan bagian dari sitokin heterodimeric
lainnya yaitu IL-23, IL-27, dan yang baru-baru ini telah diidentifikasi,
IL-35. Molekul baru tersebut diketahui berperan dalam imunitas
seluler dan fungsional yang berbeda dalam perkembangan sel Th1
[3]. Penjelasan mengenai struktur, fungsi, dan peran IL-12 dalam
mengatur respon imun dan terapi infeksi dibahas dalam artikel ini.

2. IL-12 Struktur Molekul dan Jalur Sinyal

2.1. Struktur Molekul IL-12
2,4,5
IL-12 merupakan sitokin immunoregulator utama dengan
berat molekul 70 kDa (Gambar 1), yang terdiri dari dua subunit
kovalen terkait, yaitu IL-12p35 (35 kDa) dan IL-12p40 (40 kDa).
Masing-masing subunit tersebut diekspresikan pada kromosom
yang berbeda. Rangkaian rantai gen P35 homolog dengan molekul
IL-6 dan faktor pemicu koloni granulosit 6, sedangkan rangkaian
rantai p40 memiliki homolog domain ekstraseluler dari reseptor -
rantai IL-6 (IL-6R) dan faktor silia neurotropik 7. Hal Ini menjelaskan
beberapa aktivitas sitokin tersebut.
Walaupun molekul hasil transkripsi P35 ditemukan pada
banyak jenis sel, P35 tidak dapat disekresikan tanpa subunit p40.
Sebagian besar IL-12 p40 diproduksi oleh monosit yang teraktivasi,
makrofag (Ms), neutrofil, dan sel dendritik (DC). Penelitian
tersebut dilakukan pada tikus, namun belum diteliti pada manusia.
Homodimer IL-12p40 memiliki aktivitas yang berlawanan dengan IL-
8-10
12p70 yaitu dengan mengikat subunit 1 dari IL-12 reseptor . IL-
12p40 juga telah diteliti berfungsi sebagai chemoattractant untuk
Ms dan menstumulasi migrasi dari sel dendritik 11. Subunit p40
diketahui berperan dalam respon beberapa inflamasi pathogen
seperti silicosis, graft, dan asma, serta berperan melindungi
terhadap infeksi mikobakteri11.
Aktivitas IL-12 dimediasi oleh ikatan reseptor membran yang
kompleks terdiri dari dua subunit yaitu IL-12R 1 dan IL-12R 2.
Kedua subunit tersebut merupakan bagian dari
kelompok reseptor sitokin kelas I seperti IL-6, IL-11, dan faktor
inhibitor leukosit yang berkaitan dengan glikoprotein gp130 12,13.
Terdapat konservasi tingkat tinggi di mana 68% sequence asam
amino protein 2 IL-12R serta 54% identitas sequence nya homolog
antara tikus dan manusia12. IL-12R 1 dan IL-12R 2 masing-masing
memiliki peran tersendiri yang diperlukan untuk memediasi sinyal
maksimal.
IL-12R 1 berkaitan dengan Janus kinase (Jak) TYK-2 yang
diperlukan untuk mengikat subunit IL-12p40 dengan afinitas yang
tinggi. Sedangkan sitokin rantai lainnya, IL-12R rantai 2,
memediasi transduksi sinyal melalui tiga residu tirosin sebagai
tempat perlekatan STAT4 yang juga berkaitan dengan Jak-2. IL-12R
2 mengenali stuktur heterodimer pada subunit IL-12 atau IL-12p35
dan diekspresikan pada kadar rendah setelah stimulasi reseptor sel
T, bukan pada sel T murni. Ekspresi subunit reseptor ini dipengaruhi
oleh sitokin IL-12 dan IFNs tipe 1 5. IL-12 berfungsi sebagai positif
feedback regulator pada ekspresi tahap awal fungsional IL-12Rs, di
mana bila terdapat IL-2 saat priming, ekspresi IL-12Rs menjadi lebih
14
meningkat dibanding sebelumnya.
 Gambar 1. Struktur kristal dari IL-12. IL-12 terdiri dari ikatan
empat rantai heliks alfa. IL-12 merupakan sitokin heterodimeric
dikodekan oleh dua gen yang terpisah yaitu IL-12p35 dan IL-12p40.
Diperoleh dari Protein Data Bank (PDB: 1F45).

2.2. Anggota rumpun IL-12

Rumpun IL-2 memiliki banyak anggota. IL-23, IL-27, dan IL-35.
IL-12 telah diketahui termasuk dalam anggota rumpun IL-12 yang
memainkan peran penting dalam perkembangan sel Th1 4,15. Gambar
2 merangkum struktur dan sifat biologis rumpun IL-12.

2.2.1. Interleukin-23
IL-23 merupakan sitokin proinflamasi yang sangat berkaitan
dengan struktur IL-12. IL-12 dan IL-23 saling memiliki dan berbagi
subunit p40 yang dapat membentuk ikatan kompleks disulfida
dengan subunit p19 untuk membentuk molekul-molekul biologis
yang aktif. Kompleks p40-p19 terutama disekresi oleh usus yang
diaktifkan oleh antigen presenting cell, seperti DC dan monosit15.
Serupa dengan sinyal IL-12, IL-12R 1 diperlukan untuk mengikat
p40 dengan afinitas yang tinggi, sedangkan IL-23R memiliki domain
STAT4 sitoplasma yang berikatan dengan sinyal transduksi.
Meskipun demikian, heterodimer STAT3 /STAT4 di IL-23, bukan
homodimers STAT4 di IL-12, ditranslokasi ke nukleus untuk
menginduksi ekspresi gen tertentu.16 Peran utama IL-23 untuk
menghasilkan IL-17 dan menginduksi proliferasi sel memori T
17
melibatkan stimulasi sel Th17. Tidak seperti IL-12, IL-23 tidak
menyebabkan produksi IFN- secara signifikan. Dengan tidak
adanya IL-23, produksi IFN- dan diferensiasi Th1 masih dalam
batas normal.15