15/6/2016 Laneurobiologadelostrastornosdeansiedad:BrainImaging,GenticayPsiconeuroendocrinologa

PsychiatrClinNorthAm.AutormanuscritodisponibleenPMC201317deJun. PMCID:PMC3684250
Publicadoenformaeditadafinalcomo: NIHMSID:NIHMS471273
PsychiatrClinNorthAm.2009Sep32(3):549575.
doi:10.1016/j.psc.2009.05.004

Laneurobiologadelostrastornosdeansiedad:BrainImaging,Genticay
Psiconeuroendocrinologa
IsabelI.Martin, PhD,, *KerryJ.Ressler,MD,PhD, b, cElisabethCarpeta,MD,PhD, d, e, fyCharlesB.Nemeroff,MD,PhD
una

un
LaboratoriodeNeuropsicofarmacologa,DepartamentodePsiquiatrayCienciasdelComportamientodelaUniversidaddeEmory,Atlanta,GA,
EE.UU.
b
InstitutoMdicoHowardHughes,ChevyChase,MD,EE.UU.
c
DepartamentodePsiquiatrayCienciasdelComportamiento,YerkesCentrodeInvestigacindelaUniversidaddeEmory,Atlanta,GA,EE.UU.
d
InstitutoMaxPlanckdePsiquiatra,Munich,Alemania
e
DepartamentodePsiquiatrayCienciasdelComportamientodelaFacultaddeMedicinadelaUniversidaddeEmory,Atlanta,GA,EE.UU.
f
DepartamentodeGenticaHumanadelaFacultaddeMedicinadelaUniversidaddeEmory,Atlanta,GA,EE.UU.
*
Autorparacorrespondencia.Email:eimarti@emory.edu(EIMartin)

Palabrasclave:amgdala,eltrastornodeansiedadgeneralizada,trastornodeestrspostraumtico,trastornodepnico,trastornodeansiedadsocial,
factorliberadordecorticotropina

Avisodecopyrightyexencinderesponsabilidad

VersineditadadefinitivadeleditordeesteartculoestdisponibleenPsychiatrClinNorthAm
VerotrosartculosenPMCquecitarelartculopublicado.

INTRODUCCINALPROCESAMIENTOEMOCIONAL Goto:

trastornosdelestadodenimoydeansiedadsecaracterizanporunagranvariedaddeneuroendocrino,
neurotransmisor,ylasinterrupcionesneuroanatmicos.Laidentificacindelasdiferenciasmsrelevantes
funcionalmentesecomplicaporelaltogradodeinterconectividadentrelasreascorticalesdelcerebroylos
circuitosenneurotransmitterlmbico,eltroncocerebralquecontieneneuropptidoysuperiores.Adems,una
alteracinprimariaenlaestructuraofuncinoenlasealizacindeneurotransmisorcerebralpuederesultarde
experienciasambientalesylapredisposicingenticasubyacentetalesalteracionespuedenaumentarelriesgode
psicopatologa.

Anatomafuncional

Secreequelossntomasdelostrastornosdelestadodenimoydeansiedadcomoresultado,enparte,dela
interrupcinenelequilibriodelaactividadenloscentrosemocionalesdelcerebroenlugardeenloscentros
cognitivossuperiores.Loscentroscognitivassuperioresdelcerebroresidenenellbulofrontal,laregincerebral
msfilogenticamentereciente.Lacortezafrontalprefrontal(PFC)esresponsabledelasfuncionesejecutivas,
comolaplanificacin,tomadedecisiones,laprediccindeconsecuenciasparaloscomportamientosposibles,yla
comprensinymoderarelcomportamientosocial.Lainformacindeloscdigosdelacortezaorbitofrontal(OFC),
controlalosimpulsos,yregulaelestadodenimo.ElPFCventromedialestinvolucradoenelprocesamientodela
recompensa1yenlarespuestavisceralalasemociones.2Enelcerebrosano,estasregionescorticalesfrontales
regulanlosimpulsos,lasemocionesylaconductaatravsdelcontroldearribahaciaabajoinhibidoradelas
estructurasemocionalesdeprocesamiento(porejemplo,3).

Lasestructurasdelcerebroemocionaldeprocesamientohistricamenteselesconocecomoel"sistemalmbico"(
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Fig.1).Lacortezalmbicaespartedelacortezaantiguafilogenticamente.Incluyelacortezacinguladayla
cortezainsular.Lacortezalmbicointegralosensorial,afectivoycomponentescognitivosdedoloryprocesala
informacinconrespectoalestadointernodelcuerpo.4,5Elhipocampoesotraestructuradelsistemalmbico
tieneelcontrolinhibitoriotnicosobreelsistemaderespuestaalestrshipotlamoydesempeaunpapelenla
regeneracinnegativaparaelejehipotlamopituitarioadrenal(HPA).elvolumendelhipocampoylaneurognesis
(crecimientodenuevasclulas)enestaestructurahansidoimplicadosenlasensibilidadalestrsylaresistenciaen
relacinconlostrastornosdelhumorydeansiedad.Unaestructuradesistemalmbicoevolutivamenteantiguo,la
amgdala,procesalosestmulosexternosemocionalmentesobresalienteseinicialarespuestadecomportamiento
apropiado.Laamgdalaesresponsabledelaexpresindelmiedoylaagresin,ascomoelcomportamiento
defensivoespecficodelaespecie,ydesempeaunpapelenlaformacinyrecuperacinderecuerdosemocionales
yrelacionadosconelmiedo.(Fig.2representalaparticipacindelaamgdalaenloscircuitosdemiedo).Elncleo
centraldelaamgdala(CEA)estfuertementeinterconectadaconregionescorticalesincluyendolacortezalmbico.
Tambinrecibelaentradadelhipocampo,eltlamoyelhipotlamo.

Higo.1
Elsistemalmbico.(A)Vistalateraldelacorteza.(B)Imagensagitaldela
rebanadaatravsdelalneamedia.NAC,elncleoaccumbensOFC,la
cortezafrontalorbitalPAG,sustanciagrisperiacueductal,VTA,rea
tegmentalventral.

Higo.2
Larespuestademiedoesunprocesoqueimplicalaamgdalacableada.
(AdaptadodeM.DavisElpapeldelaamgdalaenelmiedoylaansiedad
AnnRevNeurosci199215:.356conpermiso.)

NeuroendocrinoydeneurotransmisoresPathways

Ademsdelaactividaddecadaregindelcerebro,tambinesimportanteconsiderarlosneurotransmisoresque
proporcionacomunicacinentreestasregiones.Elaumentodelaactividadenlasregionescerebralesde
procesamientodeemocinenpacientesquetienenuntrastornodeansiedadpodraresultardesealizacin
inhibitoriadisminuidaporaminobutricocido(GABA)oelaumentodelaneurotransmisinexcitatoriaporel
glutamato.

ansiolticodocumentadobienypropiedadesantidepresivasdefrmacosqueactanprincipalmenteenlossistemas
demonoaminrgicoshanimplicadoalaserotonina(5hidroxitriptamina,5HT),norepinefrina(NE)ydopamina
(DA)enlapatognesisdelostrastornosdelestadodenimoydeansiedad.Losgenescuyosproductosregulanla
sealizacinmonoaminrgicasehanconvertidoenunazonaprivilegiadadelainvestigacinenlafisiopatologade
lostrastornosdelhumorydeansiedad,ysepiensaqueescrticoparaelmecanismodeaccindelosfrmacos
antidepresivos.reguladoresmonoaminrgicosincluyenreceptoresdeltransmisorvesiculardemonoamina
transportador(VMAT),queempaquetaestosneurotransmisoresenlasvesculaslavasopresina(AVP),laoxitocina
yvasopresina(AVP),laoxitocina,yespecficosdeltransmisortransportadoresselectivosdelarecaptacinde
serotoninatransportador(SERT),eltransportadorneurotonin,yeltransportadordedopaminalaenzima
monoaminaoxidasa,quedegrada5HT,DA,yNEylaenzimadecatecolaminaOmetiltransferasa(COMT),que
degradaDAyNE.

Enelsistemanerviosocentral,neurotransmisoresclsicosamenudoseempaquetanysecoliberadoscon
neuropptidos,muchosdeloscualesseexpresanenlasregioneslmbicasdondepuedeninfluirenelestrsyla
circuiteradelaemocin(Tabla1).Lasconsecuenciasfuncionalesdeestaslmbicascolocalizacionessehan
abordadoennumerosascrticas(porejemplo,612).Losneuropptidosconvnculosespecialmentefuertesconla
psicopatologaincluyenlacolecistoquinina(CCK),galanina,neuropptidoY(NPY),vasopresina(AVP),la
oxitocina,yelfactordeliberacindecorticotropina(CRF),entreotros.CCKseencuentraenelsistema
13
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gastrointestinalyelnerviovago,yestlocalizadoennumerosasregioneslmbicas(revisadoen13).Lagalaninaes
colocalizadaconmonoaminasenlosncleosdeltroncocerebral.Influyeenelprocesamientodeldolory
comportamientodealimentacinytambinregulaneuroendocrinoylossistemascardiovasculares.1416NPYes
conocidaporsusefectosorexignicosyseexpresaabundantementeenelsistemanerviosocentral,dondeesco
localizadaconNEenelhipotlamo,hipocampo,yamgdala(revisadoen13).Centralmente,laoxitocinaregula
reproductiva,materna,yelcomportamientoafiliativo.17,18centralAVPregulalahomeostasisdefluidos,pero
tambinpuedecolocalizarconoxitocinaparainfluirenelcomportamientoafiliativo19oconIRCpararegularel
ejeHPA.

tabla1
Neuropptidosenelestrsylapsicopatologa

CRFenlasneuronasparvocelularesdelncleoparaventriculardelhipotlamoeselsecretagogoprincipalparael
ejeHPAenrespuestaaunestmulomortal.AVPsinergiaconIRCenlaactivacindeHPAeje.EnelejeHPA,
CRFseliberadesdeelncleoparaventricularyactasobrelosreceptoresenlapituitariaanteriorparainducirla
produccinyliberacindelahormonaadrenocorticotrpica(ACTH),queseliberasystemicamenteyactivala
produccinyliberacindelosglucocorticoidesdelacortezasuprarrenal.Enlossereshumanos,elprincipal
esteroideestrsescortisolenratasescorticosterona.LaactividaddelejeHPAestreguladapornumerosasotras
estructuraslmbicasdelsistema,incluyendolaamgdala,quemejoralaactividaddelejeHPA,yelhipocampo,que
suprimeHPAejedeactivacin(Fig.3).

Higo.3
ElejeHPA.SupresindelneadeconexinnegroFacilitoryconexinde
puntosdelneapuntosyrayasdelneadeconexinSupresinvaindirecta
(atravsdeBNSTyotrasregioneslmbicas)ydiscontinualneasconexin
Facilitoryvaindirecta(atravsdeBNST...

pruebasdeprovocacinendocrinaestandarizadoparaevaluarlaactividaddelejeHPAincluyelapruebade
supresincondexametasonaylapruebadeestimulacinconCRF.Enlapruebadesupresincondexametasona,la
administracinsistmicadedexametasona,unglucocorticoidesinttico,disminuyelasconcentraciones(esdecir,
suprime)deACTHenplasmadecortisolyvaderetroalimentacinnegativaenelniveldelaglndulapituitaria.
EnlapruebadeestimulacinCRF,CRFadministradaporvaintravenosa(quenoentraenelsistemanervioso
central)elevaACTHenplasmaylasconcentracionesdecortisolmediantelaestimulacindeCRF1receptoresen
lapituitariaanterior.Unacombinacindelapruebadesupresincondexametasonaylapruebadeestimulacinde
CRF,lapruebadeDex/CRF,desarrolladoporHolsboerycolegas,engeneralseconsideraqueeslamedidams
sensibledelaactividaddelejeHPA.

Contribucingenticaalaemocionalidad

Cadatrastornodeansiedad,ascomoeltrastornodepresivomayor(TDM),tienedoscontribucionesgenticasy
ambientalesalavulnerabilidad.Enlosintentosdeidentificarlacontribucingenticadelapsicopatologa,los
genescandidatoshansidoengranparteatravsdelosmismosdiagnsticos.Losinvestigadoreshantendidoa
concentrarseenlosgenescuyosproductosregulanelejeHPAymonoaminrgicadesealizacin.Lainvestigacin
encursoapoyalahiptesisdequeunapredisposicingenticapuedesercompartidaentrelostrastornosdelestado
denimoydeansiedad,conlamanifestacinclnicaindividualdeserunproductodeinfluenciasgenticasy
ambientales.Enparticular,losfactoresepigenticospuedenpermitirunanotablegamacomplejadeinteracciones
genambiente.

Entrelosestudioslongitudinaleslimitadosdisponibles,haymuchoapoyoparaun"patrndinmicodedesarrollo"

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conrespectoalainfluenciadelosfactoresgenticosenlasdiferenciasindividualesenlossntomasdedepresiny
ansiedad.Enestemodelo,elimpactodelosgenesenloscambiospsicopatologademodoquediferentesetapasde
desarrolloseasocianconunpatrnnicodefactoresderiesgo.Estemodeloestenagudocontrasteconun
"modelodedesarrolloestable"enelquelacontribucingenticaalapsicopatologaestmediadaporunconjunto
defactoresderiesgoquenocambianconlaedaddelsujeto.20

Otroenfoqueparaevaluarelimpactodelosgenesenelriesgoparalapsicopatologanosecentraenlaclasede
diagnsticosinoenlascaractersticasfenotpicasmscircunscritas.Unestudiorecienteevalulascaractersticasde
comportamientodeansiedadenlosniosentre7y9aosdeedad.Encontraroncompartidosyefectosgenticos
especficossobreelcomportamientorelacionadoconlaansiedad,peroningnfactorsubyacentenica,queapoya
lahiptesisdequelosgenesestnimplicadosenlapredisposicingeneralparaelcomportamientorelacionadocon
laansiedadytambinparalossubtiposdesntomasespecficos.21

TRASTORNODEPNICO Goto:

Loshallazgosanatmicosydeneuroimageneneltrastornodepnico

Laneuroimagenenpacientescontrastornodepnico(PD)encondicionesdereposoybajocondicionesdepnico
ansiedadoprovocandohaidentificadoalteracionesneuroanatmicasasociadasconlagravedaddelossntomaso
larespuestaaltratamiento.

Emisindefotnnicotomografacomputarizada(SPECT)identificmetabolismomsbajoenellbuloparietal
inferiorizquierdayengeneralseredujobilateraldelflujosanguneocerebral(FSC)enpacientesquetenanPDen
comparacinconlossujetoscontrol,yestadisminucinsecorrespondaconlagravedaddelossntomas.22Otros
estudios,sinembargo,handemostradolaabsorcindeglucosaelevadaenlaamgdala,hipocampo,tlamo,
mesencfalo,ponscaudal,mdula,yelcerebelo,medidoportomografaporemisindepositrones(PET).Estas
elevacionessenormalizandespusdelaterapiafarmacolgicaodecomportamientoconxito,loquesugiereque
elaumentodelacaptacindeglucosaenestasregioneseselestadodependiente.LospacientesquetenanPD
habandisminuidolaactividadfrontalbilateral,peroelaumentodelaactividadenelmedialderechoyellbulo
frontalsuperiorenestudiosdeSPECT.Curiosamente,laasimetraCBFyelcambioenelhemisferioderecho
correlacionadoconlaseveridaddeltrastornoenpacientesindividuales(revisadoen23).

Despusdelaadministracindeladoxapramestimulanterespiratorio,lospacientesquetenanPDmostraronuna
mayordisminucindelaactividaddePFC,perounmayoraumentodecircunvolucindelcnguloylaactividadde
laamgdala,mientrasqueexperimentanpnicoquelossujetoscontrol.EnlospacientesquetenanPDqueseles
administrlactatodesodioparaprovocarunataquedepnico,laresonanciamagnticafuncional(fMRI)demostr
elevadaCBFenladerechaeizquierdadelaOFCcortezaoccipital,perodisminuyelFSCenelhipocampoyla
amgdala(revisadoen23).Otrosestudioshandemostradoquelospacientesquenoexperimentanunataquede
pnicodespusdelainfusinlactatodesodionomuestrandiferenciasenelFSCencomparacinconlossujetos
control.Curiosamente,cuandoseobservunataquedepnicoespontneoenunestudioderesonanciamagntica
funcional,elpnicoseasociconunaumentosignificativoenlaactividaddelaamgdaladerecha.24

ImaginganlisisdelospacientesconEPqueestnenunestadodeansiedad(peronodepnico)losdatos
importantestambinhanprestado.Alapresentacindepalabrasamenazantesenlosestudiosderesonancia
magnticafuncional,lacortezacinguladaposteriorizquierdaylacortezafrontalmedializquierdoseactivaronen
estospacientes.25Otroshandemostradoquelapresentacindelaspalabrasemocionalesnegativosprovoca
activacionesenlaamgdaladerechayelhipocampoderechoenpacientesconEP.26cuandolospacientesconEP
sonpresentadosconestmulosvisualesqueprovocanansiedad,quepresentanunamayoractividadenlacorteza
frontalinferior,hipocampo,lacortezacinguladaanterior(ACC),posteriorcrtexcingulado(PCC),ylaOFC.27en
comparacinconlossujetoscontrolsanos,lospacientesquetenanPDmostraronunamenoractivacinenelCAC
ylaamgdalacuandoselesmuestraimgenesderostrosenojados.Estosltimosresultadosfueroninterpretados
comounarespuestaembotadacausadaporlahiperactividadcrnicaenestoscircuitosenlospacientesquetenan
28
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enfermedaddeParkinson.28

Neuroendocrinoyelneurotransmisordesealizacineneltrastornodepnico

neurotransmisoresdeaminocidos lasealizacininhibitoriadisminuidosehaplanteadolahiptesisdeque
desempearunimportantepapelfisiopatolgicoenlaEP.EnlospacienteslibresdedrogasquetenanPD,el
aumentodelauninenlacortezatemporalylacircunvolucinfrontallateralderechabenzodiazepina29,pero
disminucindelauninenelhipocampoizquierdo30,31sehaobservado.EnlospacientesconEPyTDM
comrbidotratadosconmedicamentosantidepresivos,benzodiazepinavinculanteseredujoenloslbuloslaterales
temporales,medializquierdoinferiordellbulotemporal,yOFCbilateral.Encuadernacinenelcrtexinsular
bilateralsecorrelacionnegativamenteconlaseveridaddepnicoyladepresincomrbida.32

Espectroscopiaderesonanciamagntica(MRS)hademostradodisminucindelasconcentracionesdeGABAenla
cortezaoccipital,33ACC,ylosgangliosbasales34enpacientesquetienenPDencomparacinconlossujetos
control.AunquenohayevidenciadelasdiferenciasenelplasmaolasconcentracionesdeGABAlquido
cefalorraqudeo(LCR)enlospacientesquetienenlaEP,33concentracionesdeGABAdebajalneadebaseCSF
secorrelacionconunarespuestateraputicapobreparaelalprazolamtriazolobenzodiazepinasoelantidepresivo
tricclicoimipramina.Curiosamente,lospacientesconEPyquetienenunahistoriafamiliardeestadodenimoy
trastornosdeansiedadmuestranunadisminucindelasconcentracionesdeGABAcorticales(revisadoen35).

lasealizacinglutamatrgicaexcitatoriaelevadaseasociaconpanicogenicity,ylosfrmacosquereducenla
disponibilidaddeglutamatoseplantelahiptesisdequeposeenpropiedadesansiolticas.Porejemplo,LY354740,
unagonistasobrelosreceptoresmetabotrpicosdeglutamatopresinptica(mGluRII),conducealadisminucinde
laliberacindeglutamato.Estemedicamentopuedereducirlaansiedadcomocomportamientoenelparadigmade
sobresaltopotenciadoporelmiedoenanimalesdeexperimentacin.36LY354740yotrosagonistasdeglutamato
metabotrpicospresinpticostambinejercenefectosneuroprotectores.Enestudiosenhumanos,LY354740y
frmacosrelacionadosdisminuyenlaansiedadsubjetivadeunparadigmaenelmiedocondicionadoensujetos
voluntariossanos.EnlospacientesconEP,agonistasdemGluRIItienenunefectoprotectorcontralosagentes
panicogenictalescomolainhalacindedixidodecarbono(revisadoen37).

monoaminas monoaminrgicosmedicamentos,comolosantidepresivostricclicosylosinhibidoresselectivosdela
recaptacindeserotonina(ISRS),soneficaceseneltratamientodelaEP.DosSSRIfluvoxamina,paroxetina,y
tuvieronuniniciomsrpidodeaccinyunamejorrespuestateraputicaenlossntomasdeParkinsonquela
alcanzadaconlaterapiacognitivaconductual(TCC)(revisadoen38).LadosisdeparoxetinanecesarioatratarPD
ptimaesmayorquelarequeridaparaMDD,loquesugierequeelmecanismoporelquelosISRSreducirlos
sntomasdepnicopuedeserdistintodesumecanismodelaaccinantidepresiva.39Lospacientesquetienenla
EPmuestranunaumentodelarespuestaansiognicodelaadministracindela5HT2c/5HT3agonistameta
clorofenilpiperazina(mCPP).40enlosestudiosdePET,launinalreceptor5HT1Aestdisminuidaenlacorteza
cinguladayrafencleodelospacientesconEP.SPECTestudioshanpuestodemanifiestounadisminucinde
unindeSERTenelcerebromedio,lbulotemporalbilateral,yeltlamo.Lamagnituddeladisminucinse
correlacionaconlagravedaddelossntomasytambinnormalizaenpacientesquetienenPDenremisin(revisado
en35).Enconjunto,estosdatosapoyanunpapelparaloscircuitosserotoninrgicosenlapatognesisdelaPD.

noradrenrgicoparticipacinenlaEPseevidenciaporretoconlayohimbinaantagonista2.ansiedaddepnico
comolayohimbinasuscitenpacientesconEPseasociaconlaactividadcardiovascularelevadoyaumentodela
concentracinsricaNE.Existealgunaevidenciadequelaclonidinaagonista2tieneunefectoansioltico.Los
pacientesquetienentrastornosdeansiedad,incluyendoPD,amenudoexhibenunarespuestadelahormonade
crecimientoromoalaadministracindeclonidina,loquesugierequelosautorreceptorespresinpticosNEson
hipersensibles(revisadoen35).Engeneral,estosdatossugierenquelospacientesquetienenPDtienen
alteracionesenloscircuitosdeNE,yporlotantoestesistemapuedenrepresentarunobjetivoparaeldesarrollo
novedosotratamiento.

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neuropptidos AunqueCCKesunagenteinductordepnicoconocidainclusoenvoluntariossanos,pocosestudios
hanabordadoespecficamenteelpapeldelaCCKeneltrastornodepnico.Imipraminatratamientocrnico
disminuyelosefectosagudosdeansiedadinductoresdeCCK,peroestehallazgonohabladeunpapelparalos
sistemasdeCCKendgenaenlaEP(revisadoen13).

Unrecienteestudiotambinidentificunaasociacinentrelagalaninaylagravedaddelossntomasenpacientes
desexofemeninoquetenanPDperonotuvoefectosobreelriesgoparalaenfermedaddeParkinson.Los
polimorfismosdeunsolonucletidoasociados(SNP)seencontrabandentrodelosdinucletidosCpGdel
promotordelagalanina,loquesugierequelosfactoresepigenticospodranexplicarlainfluenciadelagravedad
galaninaPD.41

LospacientesconEPsehannotificadoa
Factordeliberacindecorticotropinayelejehipotlamopituitarioadrenal
exhibirunamayorconcentracindecortisolplasmticobasal,quesecorrelacionapositivamenteconelriesgodeun
ataquedepnicodespusdelaadministracindelactato.Estosdatossugierenquelosniveleselevadosdecortisol
plasmticobasalrepresentaunestadodeansiedadanticipatoria,peronodepnicoens.Labiologasubyacentede
lasconcentracionesbasalesdecortisolelevadospuedeestarrelacionadoconaumentosenlasconcentracionesde
CRFenellquidocefalorraqudeodepacientesconEP(revisadoen35).

ElejeHPAenpacientesconEPsehaevaluadoenreposoduranteunciclocircadianocompleto,antesydespusde
laactivacinporunagentepanicogenicquenoseactivadeformaindependientedelejeHPA(doxapram)yantesy
despusdelaadministracindeunagentepanicogenicquenoseactivaelejeHPA(elagonistapentagastrinaCCK
B).Elaumentodelasconcentracionesdecortisolplasmticodurantelanochecorrespondientesadormir
interrupcinsehanobservadoenlossujetosconEPesteaumentoesunrasgomsqueunmarcador
statedependentdelaEP.Enelestudioderetodoxapram,seobservunaumentoexageradodeACTHenplasma
enlospacientesquetenanenfermedaddeParkinson.Encomparacinconlossujetoscontrolsanos,las
concentracionesdeACTHenplasmafueronelevadosdespusdelaadministracindepentagastrinaenpacientes
conenfermedaddeParkinson.Tomadosenconjunto,estosdatosapoyanlahiptesisdequelospacientesconEP
sonhipersensiblesalosefectosdelejeHPAactivadorasdesituacionesquesonnuevas,amenazante,e
incontrolable.Despusdequeelestadobasalseestablecideformafiable,larespuestadeACTHala
administracindeCRFnofuealteradaenpacientesquetenanPD,loquesugierequelosestudiosanteriores
fueronconfundidosporlosefectosdelanovelamedioambienteenelejeHPA(revisadoen42).

Contribucingenticaparaeltrastornodepnico

PDsepiensaqueeselmsheredabledelostrastornosdeansiedad.Losfamiliaresdeprimergradodepacientes
individuoafectadoconlaenfermedadtienenunsietevecesmayorprobabilidaddePDytambintienenunmayor
riesgodetrastornosfbicos.4345Losestudioscongemelossugierenqueel30%yel40%delavarianzaenla
vulnerabilidadparalaEPsederivadelagenticafactoresyelrestodelentorno,experiencias/vidaindividuales
especficas,peronosecomparten.43

LosestudiosdeligamientoenfamiliasquetienenPDsehanvistoobstaculizadosporlafaltadereplicacinylos
nmerospequeos.45,46Ungrananlisisqueincluye120genealogasconmsde1500individuosrevelarondos
locicontodoelgenomaimportanciaenloscromosomas2qy15q,peroestosresultadosesperanms.replicacin47
UngrannmerodeestudiosdeasociacingenticaparaPDsehanpublicado,loqueimplicamuchosgenes.Una
revisinrecientecompiladolosgenesquesehanasociadoconPDenmsdeunestudiohastaelmomento,aunque
enalgunoscasosdiferentespolimorfismosdentrodeestosgenessehanasociadoconPDendiferentesestudios,lo
quecomplicacualquierintentodesacarconclusionescausalesdeestosdatos(revisadoen45).Losgenesasociados
conlaEPenmltiplesestudiosson:

1.COMT
2.receptorA2Adeadenosina
3.CCK

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4.CCKreceptorB
5.Receptor5HT2A
6.MonoaminoxidasaA

Ademsdelosgenesdianaantesmencionados,lospolimorfismosenSLC6A4,elgenparaeltransportadorde
serotonina,tambinsehanasociadoconPD.Laasociacin,sinembargo,noesconelpolimorfismodelpromotor
delongitudbienestudiado.48Msbien,SNPsenelgentransportadordelaserotoninamuestranasociacincon
enfermedaddeParkinsonylacomorbilidadPD/trastornodeansiedadsocial(SAD).Lossujetosquetienenal
menosunacopiadeAAGhaplotipoders3794808,rs140701yrs4583306tienen1,7vecesmsprobabilidadesde
PDquelossujetosconningunacopiadeestehaplotipo.49Encombinacinconlasasociacionesdeotrosgenesen
elsistemademonoaminasemencionaanteriormenteenesteartculo,estosdatosapoyanlahiptesisdequelos
sistemasdemonoaminrgicosestnimplicadosenlostrastornosdeansiedadcomoungruposupapelexactopuede
sertrastornoespecfico.

Aunquelamayoradelosestudiosdeasociacingenticahaninvestigadoslolascontribucionespolimorfismode
unsolo,esmuyprobablequeunacombinacindepolimorfismosengenescandidatosconjuntosdeactuaren
conciertoparaaumentarelriesgoparaestetrastorno.Dehecho,unestudiorecienteinvestigacindelacontribucin
delasvariantesgenticasenelCRFyelsistemadeAVPinformdequelosmejoresresultadosfueronlosefectos
combinadosders878886enCRF1yrs28632197enelgenquecodificaelreceptordelavasopresina1B(AVP1B).
50
UnmodelocondosSNPsmostraronasociacionessignificativasconEPenlasdosmuestrasporseparado,yla
importanciamejoraronaP50.00057enlamuestracombinadade359casosy794controles.AmbosSNPssonde
potencialrelevanciafuncional,porquers878886seencuentraenlareginnotraducida3'delgendeCRF1,y
rs28632197conduceaunintercambiodeaminocidosdeargininaahistidinaenlaposicin364deAVP1B,quese
encuentraenelintracelulardominioCterminaldelreceptory,probablemente,estimplicadoenelacoplamientode
laprotenaG.Estosdatosgenticosapoyanlagrancantidaddeevidenciaquedemuestralainteraccindelos
sistemasdeAVPyCRFenlaansiedad.Otroestudiobasadoenlafamilianopudoencontrarunaasociacinde
cuatropolimorfismosenellocusCRF1conPD,peromenosCRF1polimorfismosynohaypolimorfismosAVP
51
1Bsepusieronapruebaenesteestudio.

Trastornoporestrspostraumtico Goto:

Loshallazgosanatmicosydeneuroimageneneltrastornoporestrspostraumtico

LaactivacindelaamgdalaesimportanteparaelaprendizajedelmiedoasociadoconlossntomasdeTEPTycon
elaprendizajedeextincinasociadoconeltratamientodetrastornodeestrspostraumtico.Amgdala
hiperreactividadsehaidentificadoennumerososestudiosdepacientesquetienentrastornodeestrspostraumtico
(revisadoen37).Unamayoractivacindelaamgdalaenrespuestaalavisualizacindecarastemerosas
correspondiconunmalpronsticoenlaTCC52otrosestudioshandemostradoquelaseveridaddelossntomas
deTEPTpredicelamagnituddelaactivacindelaamgdalacuandosecodificalosrecuerdosnorelacionadoscon
eleventotraumtico.53

UnestudiorecienteexaminloscorrelatosneuralesdelacapacidadderespuestaalaTCCenlosveteranosdela
guerradeIrakquetenantrastornodeestrspostraumtico.SecreequelossntomasdeevitacindePTSDcomo
resultadodemiedocondicionadosimilaralacodificacindelmedioambientequerodeaauneventotraumtico.
TCCenelTEPTintentaanularelmiedocondicionadoconaprendizajedelaextincin.Enpacientesrecientemente
diagnosticadosdetrastornodeestrspostraumtico,elvolumenACCrostralpredijounarespuestaexitosaTCC.Es
posiblequeladisminucindelosresultadosdevolumenACCrostralesenunadisminucindelacapacidadparael
aprendizajeextincin.Porlotanto,lospacientescontrastornodeestrspostraumticoyquetienenunvolumen
ACCmspequeopuedesermenoscapazderegularelmiedoduranteeltratamiento,haciendoqueelprocesode
TCCmenoseficaz.54estudiosdeimgenesfuncionaleshandemostradoqueunamayoractivacindelaACC
ventralenrespuestaalavisualizacindecarastemerosascorrespondanconunapeorrespuestaalaTCC.52
https://translate.google.com.mx/translate?hl=es&sl=en&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684250/&prev=search 7/25
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Sehaplanteadolahiptesisdequelossntomasdetrastornodeestrspostraumtico,incluyendopensamientos
intrusivosyreexperimentacindeltrauma,sonelresultadodelaincapacidaddelasestructurascognitivas
superioresparareprimirlosrecuerdosemocionalesnegativos.Estedesequilibrioesevidenteenlosestudiosde
imgenesfuncionalescontareasquerequierensistemasdeprocesamientoemocionalejecutivarelacionadosentres
y.Ensujetossanosyenlosveteranosdeguerradesplegadosrecientementequetienentrastornodeestrs
postraumtico,lapresentacindelosestmulosemocionales,encomparacinconlosestmulosneutros,provocala
activacinenlasregionesventralesdelcerebrofrontolimbic,incluidoelPFCventromedial,lacircunvolucin
frontalinferior,ylacircunvolucincinguladaanteriorventral.Enlospacientescontrastornodeestrs
postraumtico,lamagnituddelaactivacinventralestpositivamentecorrelacionadoconlaseveridaddelos
sntomas.Adems,encomparacinconlosestmulosneutros,losestmulosrelacionadosconelcombate
producidosmejoranlaactivacindeestesistemaemocionalventral.Laamplituddeesteaumentotambinse
correlacionaconlaseveridaddelossntomasdeTEPT.55Durantelastareasdeejecucin,loscontrolessanosylos
pacientescontrastornodeestrspostraumticoactivanunareddorsalejecutivaqueincluyelacircunvolucin
frontalmedia,anteriordorsalgirocingulado,ylbuloparietalinferior.Enlospacientescontrastornodeestrs
postraumtico,lareduccindelaactivacindelaredejecutivadorsalsecorrelacionaconlagravedaddelos
sntomas.Lacircunvolucinfrontalmedia,uncomponentedelaredejecutivadorsal,tambinseactivacuandolas
patentesquetienentrastornodeestrspostraumticoverimgenesrelacionadasconelcombate.Estosresultados
sugierenquelasreasdelcerebroqueestnrestringidasalafuncinejecutivaensujetossanosseutilizanparael
procesamientoemocional/afectivoenpacientescontrastornodeestrspostraumtico,disminuyendoasla
capacidaddecontrolejecutivo.55

Delmismomodo,eldficitdeaccesosensorialesenpacientescontrastornodeestrspostraumticopuedeserel
resultadodesistemasdeprocesamientodeinformacinquedominadosporlahipervigilanciadeestmulosyla
hiperactivacinrelacionadasconlasamenazas.Unatareaquerequieresujetosparainhibirunarespuestamotora
imprimadohademostradodficitsdecontrolinhibitorioenlospacientescontrastornodeestrspostraumtico.En
lossujetosdecontrol,procesamientoinhibitorioactivalaredcorticalfrontotemporoparietalderecha.Enlos
pacientesquetenantrastornodeestrspostraumtico,laCPFventrolateralizquierda(CPFVL)seactiv,ylared
corticalfrontotemporoparietaleramenosactiva.Encuantoalarespuestadecomportamiento,elaumentodeerror
correlacionadoconlaseveridaddelossntomasdeTEPT.Aumentodelagravedaddelossntomaspuededarlugar
aredesinhibitoriascadavezmsabrumado.Porelcontrario,lacapacidaddereclutaralasredesdecontrol
inhibitoriopuedendarlugarasntomasmsintensosdecreciente.56

Neurotransmisoresyneuroendocrinodesealizacinentrastornoporestrspostraumtico

neurotransmisoresdeaminocidos Elglutamatodesempeaunpapelcrticoenelaprendizajeasociativo
dependientedelhipocampoylaamgdalaenelprocesamientoemocionaldependienteencondicionesdeestrso
comoconsecuenciadelaexposicinalestrs.Porlotanto,lasealizacindelglutamatoinadecuadopodra
contribuiraladistorsindeprocesamientoexperimentadapormuchospacientesquetienentrastornodeestrs
postraumtico.Enapoyodelahiptesisdeglutamatodetrastornodeestrspostraumtico,laketaminaantagonista
delreceptordecidometilDasprticoNesbienconocidoporsucapacidadparainducirdistorsionesdisociativosy
depercepcin,deformasimilaraladistorsindeprocesamientoenlospacientescontrastornodeestrs
postraumtico(revisadoen37).

Investigacionesrecienteshanexploradoelposiblepotencialteraputicodelosobjetivosglutamatrgicasenel
TEPT.Unodeestosfrmacoseselanticonvulsivotopiramato.Eltopiramatoinhibelatransmisinexcitatoriaen
kainatoyreceptorespropionato(AMPA)hidroxi5metil4isoxazolamino3yhademostradopropiedades
ansiolticasendosismsbajasdelonecesarioparaefectosanticonvulsivos,loquesugiereunmecanismodeaccin
nico.Estudiosabiertosutilizandotopiramato,yaseacomomonoterapiaoadyuvantehandemostradocierta
eficaciaenladisminucindelaspesadillasyflashbacksyenlamejoradelossntomasgeneralesdeTEPT.37

monoaminas ExistennumerososinformesdesealizacindenoradrenrgicohiperactivosenelTEPT.Porejemplo,
NEessecretadaconfirmezadespusdelaexposicinalestrsfisiolgicoagudoyconcentracionesenelLCRde
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NEseencuentraelevadoenformatnicadeTEPTveteranos.Nohayevidenciadeunacorrelacinentrela
concentracindeNEygravedaddelossntomas,sinembargo(revisadoen57).Aligualqueenlospacientescon
EP,layohimbinaprovocaansiedadsimilaresalaangustiaasociadaconsntomascardiovascularesyelaumentode
NEensueroenpacientescontrastornodeestrspostraumticoenrelacinconlossujetosdecontrolsanos
(revisadoen35).Adems,lospacientesquetienentrastornodeestrspostraumticosehandemostradoquela
exposicinelevada24horaslaexcrecindecatecolaminaurinaria.58AlgunosdelosefectosdeNEenlos
sntomasdeTEPTpuedeestarmediadaporinteraccionesentreNEyglucocorticoides(porejemplo,59).Frmacos
dirigidosalsistemaNEsehanevaluadoenelTEPTcondiferentesgradosdexitoparalossntomasdeTEPT
individuales(vase57paraunarevisinafondo).

LosISRShandemostradoserdeunaeficaciamoderadaenelTEPT,ysertralinaestaprobadaporla
AdministracindeAlimentosyMedicamentosparaeltratamientodeestetrastorno.Enlospacientesquetenan
TEPTnorelacionadaconelcombate,eltratamientoconparoxetinamejorlossntomasdehiperactivaciny
evitacinde8semanasymejorvolveraexperimentarlossntomasalfinaldelestudiode12semanas.60El
informedelInstitutodeMedicinasobreeltratamientodetrastornodeestrspostraumticonotuvoencuentalos
datossobrelaeficaciadelosISRSseansuficientescuandosecomparaconlosdatosdepsicoterapia.61

neuropptidos Ensoldadossanosduranteelentrenamientomilitarintenso,elestrsinterrogacincondujoaun
incrementoenlasconcentracionesdeNPYenplasmaLasconcentracionesplasmticasdeNPYsecorrelacionaron
conlasconcentracionesdecortisolyconelrendimientodecomportamiento.loshombresexpuestosacombateque
nodesarrollaronTEPTtendanatenermayoresconcentracionesdeNPYenplasmaqueloshombresexpuestosa
combatequetenantrastornodeestrspostraumtico.EstosdatossugierenqueelNPYpodraseruncorrelato
neuralderesiliencia.62

UnartculoderevisinrecienteidentificunposiblepapeldeneuroquininasenelTEPT.35neuroquinina2
antagonistasnomostraronpropiedadesansiolticasenlosensayospreclnicosenlosquelasbenzodiazepinas
estabanactivos.EstosltimossondeusolimitadoenelTEPT,sinembargo.Laexpresindegalaninaseha
demostradoqueelestrsderespuesta,enquesereduceporestrsagudo,sinoquevuelvealanormalidaddentrode
variosdas.Sielestrscontinayseconvierteencrnica,expresindegalaninaaumenta.Sehasugeridoquela
expresindegalaninaelevadainducidaporelestrscrnicoconduceaunaumentoautoinhibitiondeloscuerpos
celularesdeNEenellocuscoeruleus(LC)LCdisminucindelaactividadtnicapodracontribuiralossntomas
depresivosenpacientescontrastornodeestrspostraumtico(revisadoen35).

FactordeliberacindecorticotropinayelejehipotlamopituitarioadrenalNumerososestudioshanidentificado
HPAinterrupcinejeenlospacientescontrastornodeestrspostraumtico.6368Encomparacinconlossujetos
controlsanos,yencontrasteconlospacientescontrastornodepresivomayor,laconcentracindecortisolsereduce
enelplasma,enlasalivaaldespertaryenlasmedidasenorinade24horasenpacientesexpuestosacombateque
tienentrastornodeestrspostraumtico.69enunestudiomsreciente,unapoblacinmixtadepacientescivilesque
tenanTEPTtambinmostraronunadisminucindelasconcentracionesdecortisolbajaelcortisolplasmticose
correspondaconunamayorgravedaddelossntomas.70estudiosEsimportantesealarquetambinhanmostrado
ningunadiferenciaenlasalivacircadianoolasconcentracionesdecortisolenorinade24horas(porejemplo,71,
72
).

Aligualqueenlospacientesquetienentrastornodepresivomayor,seencontraronconcentracionesenelLCRde
CRFasermayorenlospacientesquetenantrastornodeestrspostraumticoqueenlosindividuosde
comparacinendosestudios.73,74Lospacientescontrastornodepresivomayorporlogeneralpresentanuna
deficienterespuestadelejeHPAenlapruebadeCRFestimulacin,yenlosveteranosdelVietnamoguerrasde
Coreahospitalizadosportrastornodeestrspostraumtico,larespuestadeACTHalasdeovejainyeccinCRF
tambinerarelativoromoconlossujetoscontrolyfueindependientedeldiagnsticodetrastornodepresivomayor
comrbido.75porelcontrario,aunquenodesupresincondexametasonaamenudoseobservaenlospacientes
quetienenMDD,lospacientescontrastornodeestrspostraumticopresentanunamayorsupresindelas
76
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concentracionesdeACTHenplasmayelcortisol.76Losresultadosnegativostambinsehanreportado.77
dexametasonahypersuppressionenpacientesquetienentrastornodeestrspostraumticopuedeserconsecuencia
delosreceptoressensibilizadoscentralesdeglucocorticoides(gr)secundariasalaselevacionescrnicasenelCRF.
Estehallazgoestenagudocontrasteconlospacientesquetienentrastornodepresivomayor,enquiensepiensa
sobreexpresinCRFcrnicaaresultarfinalmenteenGRdesensibilizacinylareduccinderetroalimentacin
negativa(revisadoen35).AlteracionesenlasealizacinCRFergicyelejeHPApodraserelresultadode
insuficientesealizacindeglucocorticoidescausadapordisminucindelabiodisponibilidaddehormonasodela
disminucindelasensibilidaddelosreceptoreshormonales.78

Contribucingenticaatrastornoporestrspostraumtico

LaheredabilidadparaelTEPTtieneunrangoestimadode30%a40%,probablementecomoresultadodeuna
variedaddegenes,cadaunoconrelativamentepequeascontribucionesalapredisposicingenticaparaeste
trastorno.7983Debidoalaimportanciadelimpactoambientalparaestetrastorno,losestudiosdeligamientoen
lasgenealogasnopuedenllevarseacabofcilmente.Losestudiosdeasociacinentregenescandidatotambinson
confundidosporelproblemadeadaptarparalaexposicindelmedioambienteyengranmedidasehanvisto
limitadosporeltamaopequeodelamuestra(n<100)Porlotanto,estosestudiosserancapacesdedetectarslo
lasgrandesefectosgenticos.

DebidoaqueelTEPTeselnicodiagnsticodeansiedadquerequiereuneventotraumticoprevio,la
investigacinsehadedicadoaexaminarlasinteraccionesgenpormedioambienteenlospacientesquetienenel
polimorfismoPTSD.Acomplejoderepeticinenlareginaguasarriba5'deSLC6A4,elgenquecodificala
transportadordeserotonina(ligadaaltransportadordeserotoninareginpolimrfica,5HTTLPR),sehaestudiado
enprofundidadpornumerososgrupos.Estepolimorfismoconsisteenunareginrepetitivaquecontiene16
unidadesderepeticinimperfectasde22paresdebases,queseencuentraaproximadamente1000pbaguasarriba
delsitiodeiniciodelatranscripcin.48,84La5HTTLPRespolimrficodebidoalainsercin/delecinde
unidades6a8,queproduceunalelocorto(S)quees44pbmscortoqueelalelolargo(L).El5HTTLPRseha
asociadocondiferenteexpresinbasalylaactividadfuncionaldeltransportador,msprobableenrelacinala
diferenciadelaactividadtranscripcional.48,84delaLalelodeestepolimorfismosehademostradoqueconducen
aunmayorrecaptacindeserotoninaporeltransportistayportanto,menosserotoninaenlahendidurasinptica.El
aleloshortSERTsehademostradoquelainteraccinconloseventosestresantesdelavida(incluyendoelabusoen
lainfancia)paraaumentarelriesgodedepresinmsadelanteenlavida.8591Estepolimorfismohasido
recientementedemostradoquedesempeanunpapelenlasbasesgenticasdeltrastornodeestrspostraumtico.
Enlasvctimasdelhuracn,elpolimorfismoSERTinteractaconlaseveridaddeltraumayelniveldeapoyosocial
haciaeldesarrollodeTEPT.92

Otrosgenesqueinteractanconelestrsprimerosaosdevida(ELS)tambinsonfuertescandidatosparainfluir
enlasusceptibilidadparaelTEPT.LosestudiospreclnicosindicanquelahiperactividadpersistentedelejeHPA
asociadaconELSestmediadoporunsistemahiperactivoCRF1,conlahiperactividadcrnicadeCRF1enlas
regioneslmbicasdelcerebro.93,94Dehecho,losautoreshandemostradoqueunhaplotipoenelgencodificacin
CRF1interactaconelabusoinfantilparapredecirlagravedaddeladepresinenlosadultos.95Estos
polimorfismos,sinembargo,nointeractanconELSparapredecirlossntomasdeTEPT.96

LospolimorfismosenlosgenesqueregulanlaactividaddeGRpuedealterarlasensibilizacindelavade
respuestaalestrsduranteeldesarrolloparaquelasvctimasdeELStienenmayorriesgodetrastornodeestrs
postraumticodespusdeeventostraumticosenlaedadadulta.FKBP5,uncochaperonadelaprotenadechoque
trmico90,juegaunpapelenlaregulacinlaexpresindegenesdeglucocorticoidessensible.97elaumentode
expresindeFKBP5sehademostradoparareducirlaafinidaddeunindeglucocorticoides98yparareducirla
translocacinnucleardelaGR,99resultanteenlaresistenciaalaactivacindeglucocorticoides.Enlosseres
humanos,losalelosrarosdelaFKBP5,rs4613916SNPs,rs1360780yrs3800373,seasociaronconunamayor
expresinFKBP5enmonocitosdesangre,ascomoconunamayorinduccindeFKBP5ARNmporelcortisol.
100
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100
comoungencandidatoimportanteenlarelacionadaconeltraumaalteracionesdelejeHPA,losSNPs
funcionalesputativosenFKBP5sonlahiptesisdemoderareldesarrollodetrastornodeestrspostraumticoy/o
paraalterarelimpactodeltraumatempranootrastornodeestrspostraumticoenGR.100102

Enapoyodeestahiptesis,parecequehayunacorrelacinpositivaentrelaregulacinalalzadeFKBP5ARNm
enclulasmononuclearesdesangreperifricainducidaporuntraumatismoagudoyeldesarrollodeltrastornode
estrspostraumtico4mesesmstarde.103Porotraparte,cuandoexpuestosaltraumamdico,lospacientes
peditricosquetenanlosalelosrs3800373yrs1360780eranmspropensosaexhibirladisociacinperi,104un
fuertepredictordeTEPTenlaedadadulta.105enelmayorestudiodelagenticaeneltrastornodeestrs
postraumticoacabohastaelmomento,elgrupodelosautoresmostraronquelosmismosalelosaumentaronel
riesgodetrastornodeestrspostraumticoadultosgravedaddelossntomasenadultosquehabanestado
expuestosalabusodenios,peronoauntraumacomoadultos.96lainvestigacinadicionalsernecesarioaclarar
larelacinentregenesymedioambientetraumaprimerosaosdevidaencomparacinconeltraumadeadultos.

DESORDENDEANSIEDADSOCIAL Goto:

Loshallazgosanatmicosydeneuroimageneneltrastornodeansiedadsocial

AligualqueconlaDPytrastornodeestrspostraumtico,laactivacindelaamgdalahasidoimplicadaenlos
sntomasdelTAE.tareasdereferenciasocial,comolavisualizacindecarasduras,seasociaronconla
hiperreactividaddelaamgdalayotrasreaslmbicasenpacientescontrastornoafectivoestacional.Delmismo
modo,enrespuestaalavisualizacinnegativas(perononeutrasopositivas)afectivocaras,lospacientesquetienen
activacindelaamgdalaSADexhibibilateral,quepositivamentecorrelacionadoconlagravedaddelossntomas
yqueinvierteenelxitodeltratamiento.Alaesperadehablarenpblico,subcortical,lmbico,ylaactividad
paralmbicolateralseincrementaenpacientesconSAD,loquesugiereelevacionesenelprocesamientoemocional
automtica.DisminucindelaactividaddelaACCyelPFCenestostemassugiereunadisminucindela
capacidaddeprocesamientocognitivo(revisadoen23).

Encontrasteconlosestudiossociocue,laactividadenelhipocampoylaamgdalaizquierdadeladerechase
redujodurantelastareasdesecuenciasdecomandosdeimgenesmentalesguiadasqueprovocanansiedadsocial.
Estadisminucinpuedereflejarembotamientoactivadelarespuestaemocionalyautonmicaparamejorarel
funcionamientogeneraldurantelassituacionessocialesqueprovocanansiedad.106Porotraparte,provoca
ansiedadimaginera(encomparacinconlasimgenesneutrales)seasociaconunamayoractivacinenla
circunvolucinposcentralizquierdayelputamenyenelfrontalinferiorderechaycircunvolucionestemporal
media.Seobservdisminucindelaactividadrelativaenlacircunvolucintemporalmediaderecha,precuneus
izquierda,ylacircunvolucindelcnguloposterior.Despusde8semanasdetratamientoconnefazodona,tanto
remitidosyparcialmentemejoradadeansiedadsocialseasociconunadisminucindelaCBFregional(rCBF)en
elgirolingual,lacircunvolucintemporalsuperiorizquierda,yvlFCderechayconelaumentodeflujosanguneo
cerebralenelgirooccipitalmediaizquierdayparietalinferiorcorteza.Enlossujetosquealcanzaronlaremisin
despusdeltratamientoconnefazodona,laspruebasposttratamientomostrdisminucindeflujosanguneo
cerebralenelACCventralydorsal,dejCPFVL,dorsolateralPFC,yeltroncocerebralyelaumentodeflujo
sanguneocerebralenlacortezacinguladamedia,elhipocampoizquierdo,circunvolucindelhipocampo,
subcallosalorbitalyfrontalsuperiorcircunvoluciones.106

LosresultadoscombinadosdeanlisisdeimagenensujetosquesufrendeSAD,sugierenunadisfuncindeuna
redcorticoestriadotalmico:lahiperactividadenelcrtexprefrontalderecha,ladisfuncindelcuerpoestriado,y
unamayoractividaddelhipocampoylaamgdalaconlateralizacinizquierda.Sehasugeridoquelahiperactividad
enelsistemafrontolimbic,incluyendolaACC,queprocesalainformacinemocionalnegativayanticipacinde
estmulosaversivos,podradarlugaraunamalainterpretacindelassealessociales(revisadoen23,107).

NeurotransmisoresyneuroendocrinodesealizacinenelTrastornodeAnsiedadSocial

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neurotransmisoresdeaminocidos Elaumentodelaactividadglutamatrgicaexcitatoriasehareportadoen
pacientescontrastornoafectivoestacional.Encomparacinconlossujetoscontrol,lospacientesquetenanSAD
tenanunarelacinglutamato/creatina13,2%mayorenelACC,medidoporlaSRA.Larelacinglutamato/
creatinaencorrelacinconlagravedaddelossntomas,loquesugiereunpapelcausalentrelasealizacinde
excitacinenelACCylapsicopatologa(revisadoen37).

monoaminas LaneurobiologadelostrastornosdeansiedadAdemsdelasbenzodiazepinas,losISRS,IRSN,ylos
inhibidoresdelamonoaminooxidasasoneficaceseneltratamientodeestetrastorno.QueeltratamientoconISRS
tienexitoeneltratamientodelossntomasdelSADyrevertiralgunasanormalidadescerebrales(porejemplo,
actividaddelaamgdalaelevada)hasidocitadocomoevidenciadeunpapelserotoninrgicoenlaetiologadeeste
trastorno.107Losdatosqueapoyanlahiptesisdesealizacinmonoaminrgicainterrumpidoenpacientesque
sufrendeSADincluirladisminucindelauninenlaamgdala,elCAC,lansulayncleodorsaldelrafe(DRN)
receptor5HT1A.Porotraparte,laansiedadrasgoyestadoeselevadaenlospacientesquesufrendeSAD,que
tienenunaodoscopiasdelalelocortoSERT,yestepacienteexhibepoblacinamgdalahiperactividadenlos
paradigmasdelaansiedadprovocacin.Laneuroimagenanlisistambinhanpuestodemanifiestodisminucinde
ladensidaddeltransportadordedopaminaydisminucindelacapacidaddeuninparaelreceptorD2(revisado
en23).UnpapelparalaDAenelTAEesapoyadaporelhallazgodequelospacientesconenfermedadde
ParkinsontienenaltastasasdecomorbilidadSAD(revisadoen107).Estacomorbilidad,sinembargo,podraserel
resultadodelainseguridadconrespectoalavisualizacindelossntomasfsicosdeestetrastornodelmovimiento
enlugardeunaetiologacomndeDAmalfuncionamiento.

UnestudiorecienteevalusiunagonistadeDA(pramipexol,0,5mg)oantagonista(sulpirida,400mg)influyen
respuestaaldesafoansiognicocomolastareasverbalesyscriptsautobiogrficosenlospacientesquetenanSAD.
Elefectoansiognicodelosproblemasdecomportamientofuesignificativamentemayorenlospacientesque
tenansintrataradministracinsiguienteSADdecualquieradelosfrmacos.Traselxitodeltratamientocon
ISRS,sinembargo,laadministracindepramipexolparecaamortiguarlaansiedadinducidaporlaprovocacindel
comportamiento,mientrasquelaadministracinsulpiridacontinuparamejorarlosefectosansiognicosdeestas
tareas.Estosautoressugirieronquelainestabilidadenlarespuestadopaminrgicaalestrssocialcontribuyeala
gravedaddelaansiedadysenormalizasloenparteporelxitodeltratamiento,talvezatravsdela
desensibilizacininducidaporSSRIdeD3receptorespostsinpticos.108

neuropptidos Comoefectoresclavedelaconductasocial,laoxitocinaylavasopresinaneuropptidossonde
especialintersenlostrastornosdelespectroautistaySAD.Recientementesedemostrlaadministracinde
oxitocinadirectaalaamgdalaenanimalesdelaboratorioparadisminuirlaactivacinenestareginypara
amortiguarlascomunicacionesamgdalatroncocerebral,quesesabequejueganunpapelenloscomponentes
autonmicasydecomportamientodemiedo.Adems,losdatospreliminareshandemostradoquelasvariantes
genticasenlosvasopresinaylaoxitocinareceptorescentrales(AVP1AyOXTR,respectivamente)influyenenla
actividaddelaamgdala.EstosdatosapoyanlahiptesisdelahiperactividaddelaamgdalaenelTAE.La
investigacinfuturaenestareapuededilucidarapuntalamientoneuraldelaconductasocialhumanayelriesgo
genticodetrastornosincluyendoSADyelautismo.18

FactordeliberacindecorticotropinayelejehipotlamopituitarioadrenalAlgunaspruebasindicanla
sensibilizacindelejeHPAenpacientescontrastornoafectivoestacional.Elestrspsicosocialproduceunmayor
aumentodecortisolenplasma,peronoACTH,enlospacientesquesufrendeSAD,queenloscontrolespesarde
lasconcentracionesdecortisolbasalessimilares.109Encomparacinconlossujetoscontrolsanosopacientescon
trastornodeestrspostraumtico,lossujetosquetienenSADtiendenhaciaunacortisolelevadorespuestaenel
TrierSocialStressTest(TSST).Elgradodeelevacindecortisolsecorrelacionconunaumentodelaconducta
deevitacinenlatareadeaproximacinevitacinydelapredichoevitacinsocialinducidaporelestrs
aumentadoporencimaymsalldelosefectosdelapresinarterialylaansiedadsubjetiva.110Losresultados
negativostambinsehainformado,sinembargo(porejemplo,111,112).Porejemplo,unestudioanteriorencontr
quelasadolescentesquetenanlossujetosdecontrolsocialyfobiamostraronunaelevacinigualesencortisolen
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lasalivadespusdelaTSST.Paraelconocimientodelosautores,noexistenestudiosendocrinoChallenge(Dex
supresin,CRFestimulacin,oDex/IRC)enpacientescontrastornoafectivoestacional.

Contribucingenticaparaeltrastornodeansiedadsocial

TheNeurobiologyofAnxietyDisordersUnfortunately,thereareveryfewstudiesspecificallyexaminingthe
geneticunderpinningsofSAD.AvailabledatasuggestthatSADhasahighdegreeoffamilialaggregation.Ina
recentmetaanalysisinwhichSADwasgroupedwithspecificphobiaandagoraphobia,anassociationbetween
phobiainprobandsandtheirfirstdegreerelativeswasidentified.43

TwinstudiesinsocialphobicssuggestthatadditivegeneticsisresponsibleforincreasedincidenceofSADin
monozygoticcomparedwithdizigotictwinsandsuggestnoroleforcommonenvironmentalexperiences.Adult
twinstudiesofcombinedphobiadiagnoses(includingsocialphobics)suggestthattheadditivegeneticsaccounts
for20%to40%ofthevarianceindiagnosis.Thisresultcorrespondswithapopulationbasedtwinstudyof
adolescentsdiagnosedwithsocialphobia,MDD,andalcoholism,inwhichgeneticsaccountedfor28%oftherisk
varianceforSAD.Again,theremainingriskwasderivedfromnonsharedenvironmentalexperiences.Unlike
MDDandPTSD,thereislittleevidencethatearlylifetraumainfluencestheriskfordevelopingSADinadulthood.
43

TheonegenomewidelinkageanalysisofSADimplicatedaregiononchromosome16nearthegeneencodingthe
norepinephrinetransporter.OthergenesassociatedwithSADinclude(1)afunctionalvariantinADRB1,thegene
encodingthe1adrenergicreceptor,and(2)twoSNPsanda3SNPhaplotypeinthegeneforCOMTinfemale
patientswhohaveSAD(reviewedin107).BecauseSADissuchacomplexphenotype,ithasbeensuggestedthat
itmaybemorefruitfultosearchforsusceptibilitygenesbyexaminingintermediatephenotypes,quantitativetraits,
andcomorbiditywithotherillnesses.Infact,SADheritabilityincludesdisorderspecificbutalsononspecific
geneticfactors.SADisassociatedwithbehavioralinhibitioninchildhood,lowextroversion,andhighneuroticism.
ThesepersonalitytraitsarenotSADspecificbutarehypothesizedtocontributetoaspectrumofpsychopathology
inclusiveofmoodandanxietydisorders.Furthermore,behavioralinhibition,lowextroversion,andhigh
neuroticismareeachknowntobehighlyheritableandmaylargelyaccountforthegeneticcontributiontoSAD.

GenesassociatedwithhighbehavioralinhibitionincludeCRFandSERT.Internalizingneuroticismisassociated
withthegeneencodingglutamicaciddecarboxylase,theratelimitingenzymeinthesynthesisofGABAfrom
glutamate(reviewedin107).

TRASTORNODEANSIEDADGENERALIZADA Goto:

AnatomicalandNeuroimagingFindingsinPatientswhoHaveGeneralizedAnxietyDisorder

Structuralimagingstudieshaveshownhighratiosofgraymattertowhitematterintheuppertemporallobeof
pediatricpatientswhohavegeneralizedanxietydisorder(GAD).113PediatricpatientswhohaveGADalsoexhibit
increasedamygdalavolume,whichmaycorrespondtothestressinducedamygdalarhypertrophyobservedin
laboratoryanimalstudies(reviewedin37).

InfunctionalimagingstudiesofadolescentpatientswhohaveGAD,restingvlPFCactivityiselevatedrelativeto
healthycontrolsubjects.BecausethevlPFCactivitycorrelatesnegativelywithsymptomseverity,theelevationin
vlPFCmetabolismisinterpretedasacompensatoryresponseratherthananunderlyingcauseofGAD.114Because
ofobservedhypermetabolisminthePFCofpatientswhohaveGAD,neuronalviabilityhasbeenassessedinthis
regionasmeasuredbytheratioofNacetylasparatetocreatineusingprotonMRS.ForpatientswhohadGAD,
neuronalviabilitywasincreasedintherightdorsolateralPFCinthosewithoutearlylifestressbutwasdecreasedin
thosewhoselfreportedearlylifetrauma.115

resultadosdelasimgenescerebralesfuncionalesobtenidosencondicionesdereposoenpacientesquehanTAG
hantendidoaserincompatiblestareasqueinducenansiedadprovocativoshanproducidomsrobustase

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interpretablesresultadosderesonanciamagnticafuncional.Elpatrndeactividadcerebralenpacientesansiosos
quetieneTAGsecorrelacionabienconlosresultadosdeestudiosenanimalesdelaboratorioenelqueloscircuitos
lmbico,particularmentelaamgdala,jueganunpapelimportanteenlarespuestademiedo(porejemplo,116,117
vase118paraunarevisin).Dehecho,muchosestudiosdeimagendelospacientesconTAGmuestranelevada
amgdalaylansuladeactivacinduranteelprocesamientoemocionalnegativa(revisadoen23,119,120).En
respuestaalavisualizacindecarasenojadas,lospacientesadolescentesquetenanTAGmostraronunaelevada
respuestadelaamgdaladerechaestaactivacincorrelacionapositivamenteconlagravedaddelossntomas.La
hiperactividadenlaamgdaladerechatambinsecorrelacionanegativamenteconlaactividadenelCPFVLla
derecha,loquesugiereladesinhibicindearribahaciaabajocomounmecanismopotencialparalaactividaddela
amgdalaelevada.121Curiosamente,unafuerteactivacindepretratamientodelaamgdalaizquierdaenpacientes
peditricosquetenaGADpredijounpositivolarespuestateraputicaalafluoxetinao.CBT122Estosresultados
hansidointerpretadosparasugerirqueunamayorrespuestadelaamgdalaalasemocionesnegativasrepresenta
unarelacinmssanaentresealyruido.Cuandolospacientesadultoscontrastornodeansiedadvercaras
temerosas,laactividaddelaamgdalapretratamientomenoryunamayoractividaddelaACCpredeciruna
respuestapositivaaltratamientoconvenlafaxina.123Estudiosadicionalesserncrucialesparadeterminarsila
activacindelaamgdalatieneutilidadclnicaparapredecirelresultadodeltratamiento.

Interconectividadconlasregionescerebralesresponsablesdeinterpretarelcomportamientosocialpuedeserun
mecanismoporelquelaamgdalajuegaunpapelimportanteenlostrastornosdeansiedad.Lasregionesdelcerebro
responsablesdeinterpretarelcomportamientosocialincluyenlacircunvolucintemporalsuperior,eltlamoyel
PFC.Amgdalahiperactividadpuedemediarlasinterpretacionesinexactasdecomportamientosocialenlos
pacientesconTAG.120

Neurotransmisoresyneuroendocrinodesealizacinentrastornodeansiedadgeneralizada

neurotransmisoresdeaminocidos LahiperactividadlmbicoobservadoenpacientesquehanGADpodraresultar
deladisminucindelaneurotransmisininhibitoria,elaumentodelaneurotransmisinexcitadora,ouna
combinacindeestosdosprocesos.LadesregulacindelaneurotransmisininhibitoriaGABAsehadocumentado
envariostrastornosdeansiedad(revisadoen124).RegulacinalabajadelreceptorGABAAseobservaen
pacientesquetienenGADyhaplanteadolahiptesisdedesempearunpapelenlaetiologadeestaenfermedad
(revisadoen68).Enapoyodeestahiptesiseselhallazgodequelossntomasdeltrastornodeansiedad,
incluyendolapreocupacinexcesiva,hipervigilanciayagitacinpsicomotora,setrataneficazmenteconlos
facilitadoresdeGABAcomolasbenzodiazepinasybarbitricos(revisadoen124).Adems,eltratamientocon
riluzol,unagenteantiglutamatrgica,parecemejorarlossntomasdeGAD.125,126

monoaminas ApesardetodoslosISRShandemostradoeficaciaenelTAG,elfrmacoestudiadoconmayor
frecuenciaenlaansiedadeslaparoxetina,loquedisminuyelossntomasdeevitacindeldao.Esimportantetener
encuentaqueamenudoesGADcomrbidoconotrostrastornos,incluyendoMDD,PD,ySAD,cadaunodelos
cualestambinhademostradolacapacidadderespuestaatratamientoconISRS.39

Mspruebasconcretasdeapoyoaunpapelparaloscircuitosde5HTenelTAGincluyeretoconel5HT2c/5
68
HT3agonistamCPP,loqueprovocalaansiedadylairaenlospacientesconTAG(revisadoen ).

OtrapruebadeuncomponenteserotoninrgicadeGADesproporcionadaporestudiosdeimgenescerebrales
funcionalesquehanencontradoqueladensidaddeSERTcerebromediosecorrelacionanegativamenteconla
gravedaddelossntomas.127,128Estudiosrecienteshanreplicadolacorrelacinnegativaentrelossntomasde
densidadydeansiedaddeSERTenGAD,perohaynohaydiferenciaenladensidaddeSERTensujetosque
tienenGADencomparacinconloscontroles.127

neuropptidos LospacientesquetienenGADsonhipersensiblesaadministradoexgenamenteagonistasdeCCK,
129,130queconduceaelestudiodelosantagonistasselectivosdelreceptorCCKcomounanuevaclasede

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ansiolticosputativo.Unodeestosfrmacossedesarroll,peronosedemostrposeerunaeficaciaansioltica.131
investigacinydesarrollodeantagonistasdelaCCKnicasadicional,serunpasoimportanteparaaclararelpapel
delaCCKenlaansiedadysupotencialcomodianateraputica.

Paraelconocimientodelosautores,ningnestudiohaexaminadoespecficamenteelpapeldeNPYenelTAG.
NPYsposeeefectosansiolticosenanimalesdelaboratorio(revisadoen132).Estosefectosansiolticospueden
sercausadosporinteraccionesNPYCRFestosdosneuropptidossecolocalizanennumerosasregioneslmbicas
yejercenefectosopuestossobrelaamgdala,LC,ylamateriagrisperiacueductal,laltimareginesresponsable
delasalidadelmotorparalarespuestaalestrsdecomportamiento.133

Factordeliberacindecorticotropinayelejehipotlamopituitarioadrenal Aunquemuypocosestudioshan
examinadoespecficamenteHPAreactividaddelejeenlospacientescontrastornodeansiedad,nohayevidenciade
hipercortisolismo,nodesupresincondexametasona,oelaumentodelasconcentracionesdeCSFdeCRF.67,68
queelCRFyelejeHPAparecenjugarunpapelmenosprominenteenGADqueenotrostrastornosdeansiedady
trastornodepresivomayoresquizssorprendente,dadoquelosantagonistasdeCRFsehademostradoqueposeen
efectosansiolticos(134136revisadoen137).Esposiblequelafaltadeevidenciadeunpapelfisiopatolgico
paraloscircuitosdeCRFenelTAGesunartefactodelaescasezdeestudiosendocrinosenestospacientes.Es
igualmenteposible,sinembargo,queladiferenciaenlasobservacionesdelosejesCRF/HPAenpacientesque
tienenMDDylospacientesquetienenGADrepresentaunadistincinbiolgicacrticaentreestosdossndromes.

ContribucingenticaparaTrastornodeAnsiedadGeneralizada

Engeneral,lacontribucingenticasecreequeesmenossustancialdeGADqueenotrostrastornosdeansiedad.
LosestudioshandemostradoquelosfamiliaresdeprimergradodeprobandosconTAGtienenelevadosndicesde
trastornosdelestadodenimoydeansiedadengeneral138ytalveztenerunaumentoespecficamenteelriesgo
paraelTAG.43Unestudiorecientedemsde3000paresdegemelosencontrmodestaagregacinfamiliarde
trastornodeansiedadconigualheredabilidadenmachosyhembrasenelmismosexooparejasdegemelosdesexo
opuestonohuboevidenciadebasesgenticasespecficasdegnerodeTAG.139Losresultadosdelosestudiosde
gemelosestimanqueaproximadamenteel32%delavarianzadelaresponsabilidaddeGADescausadaporla
genticadeaditivosenlosgemelosmasculinosyfemeninos,yquelavarianzarestanteseexplicapormedio
especficoparaelindividuo,msqueelentornocompartidodelpargemelo(revisadoen43).Slounpuadode
estudiosgenticosdeasociacinespecficosparaelTAGsehanreportado,ytodosestnsinrepeticioneshastael
momento(porejemplo,140142).

RESUMENYORIENTACINPARALAManualDiagnsticoyEstadsticodelos Goto:
TrastornosMentales,EDICINDECINCO

Neuroanatomafuncional

Laneurobiologadelostrastornosdeansiedadcomunesenlostrastornosdeansiedadincluyenhiperactividad
funcionalenlasregioneslmbicas,particularmentelaamgdala,ylaincapacidaddelasreascorticalessuperiores
ejecutivosparanormalizarlarespuestaalosestmuloslmbico(Tabla2).EncontrasteconMDD,enlaquese
observahiperactividaddelaamgdalaencondicionesdereposo,serequierequelosparadigmasdeprovocacin
paraidentificarlahiperactividaddelaamgdalaenpacientesquetienenuntrastornodeansiedad.

Tabla2
Anatomafuncionaldelatristezaylaansiedadnormalypatolgica

Losestudiosdeneuroimagenadicionalesdebencentrarsenoenlasregionescerebralesindividuales,sinoen
circuitoscorticolmbicas.Entrelaboratorioscoherenciadebeconvertirseenunaprioridadentodalacomunidadde
investigacinparapermitirlainterpretacindelosresultadosentrelosestudios.Talvezlomsimportante,de
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neuroimageninvestigacindebeponermsnfasisenlosestudiosbasadosenhiptesis.Seesperaqueestetipode
objetivosclarosyunamayorconsistenciadarlugaraobservacionesmsfiablesyrobustos,quefinalmentepuede
reconstruirlasimplicacionesclnicas,diagnsticoespecficodealteracionesfuncionalesyestructuralesenlos
pacientesquetienentrastornosdelestadodenimoydeansiedad.

NeurotransmisoresyneuroendocrinodeSealizacin

Laalteracinenlosneurotransmisores,neuropptidos,ylasealizacinneuroendocrinanoesnicaparalos
trastornosdelhumorydeansiedadunaltogradodesuperposicinentrelossndromesdediagnsticosedebe
esperar.Porejemplo,ladesregulacindelarespuestaalestrsgeneralizadoescomnanumerososdiagnsticos
mdicosypsiquitricos.Repetidoyprolongado,oelestrsparticularmentegravepodraaumentarlamagnitudy
duracindelaIRC,glucocorticoides,ylasealizacincatecolaminrgica,yestastresclasesdesealizacinpuede
explicarlapsiquitrica,circulatorio,metablico,ylasmanifestacionesinmunolgicasdelaenfermedadrelacionada
conelestrs.Porelcontrario,hipoactivacindelejeHPAcomounmecanismodecompensacinparalaexposicin
estrscrnico/severapuedeocurrirtambin.HiperactividaddelejeHPAseveenelTDM,TOC,PD,laanorexia
yelalcoholismo(pornombraralgunos),mientrasqueseobservhipoactividaddelejeHPAenlafatigacrnica,la
fibromialgia,laabstinenciadenicotina,trastornodeestrspostraumtico,yelpuerperio.Esimportantedestacarque
ladireccindelejeHPAinterrupcindependedelanaturaleza,laduracin,laprevisibilidad,ylagravedaddel
factordeestrsytambindelaedaddelsujeto,antecedentesgenticosindividual,yexperienciasprevias(revisado
en58).Lasimplicacionesclnicasdelasealizacinalteradamonoaminrgicaprobablementeestninfluenciados
porunaigualmentelargalistadefactores.Unarelacinmsestrechaentrelainvestigacinpreclnicayclnicaes
esencialantesdequeseaposiblecomenzarareconstruirlarelacinentrecadaunodeestosfactores.

Contribucingentica

LaneurobiologadelostrastornosdeansiedadCuandosetratadeidentificarlacontribucingenticaala
susceptibilidadparalapsicopatologa,losgenescandidatossonengranpartelosmismosdiagnsticosatravsy
tiendenaserlosgenescuyosproductosregulanelejeHPAymonoaminrgicadesealizacin.Estassimilitudes,
sinembargo,noimpidenimportantesdistincionesentrelasclasesclnicasdediagnsticodentrodelostrastornosde
ansiedadoentrelostrastornosdeansiedadytrastornodepresivomayor.Algunosdelosfactoresgenticosson
inespecficos,peroinfluyenenelriesgoparalapsicopatologaengeneral.Otrossoneldiagnsticoespecfico.Por
otraparte,elimpactodelosfactoresderiesgogenticodiagnsticoespecficoindividualespuedevariarconel
tiempo,dependiendodelaetapadedesarrolloylaexperienciapreviadecadasujeto.

Engeneral,ladecisindeclasificarMDD,PD,trastornodeestrspostraumtico,SAD,yGADcomotrastornos
distintosdebebasarsenosloenlafenomenologaclnica,sinotambinenlafisiopatologa,lagentica,la
evolucindelaenfermedad,ylosdatosderespuestaaltratamiento.Neuroendocrinos,neurotransmisores,y
neuroanatmicasdiferenciasentrelospacientescontrastornosdelestadodenimoodeansiedadylossujetos
controlsanosdebenserinterpretadosconprecaucin(Tabla3).Lasregionesdelcerebroylossistemasde
neurotransmisoresimplicadosenlostrastornosdelestadodenimoydeansiedadtienenfuncionesdeamplio
alcance,muchosdeloscualespuedennoestarrelacionadasconlaetiologadelostrastornospsiquitricos.
Finalmentecadaunodeestostrastornosrepresentaclaramenteelresultadodeinteraccionescomplejasentregenesy
entorno.Elfenotipoclnicobienpuedeestardeterminadoengranmedidapordiferenciasindividualesenmltiples
genesquemuestranpolimorfismosfuncionales.Seesperaquelainvestigacincontinuacomenzaradescubrirlos
hallazgosmsconsistentesatravsdeloslaboratorios,lasmetodologasylossujetos.Enesemomento,unanueva
discusindeloscriteriosdediagnsticopuedeserrelevante.

Tabla3
ResumendeseleccionarlasanormalidadesdeneurotransmisoresenelTDM,
Gadylatristezanormalylaansiedad

Expresionesdegratitud Goto:
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EstetrabajofueapoyadoporelInstitutoNacionaldeSalud(NIH)concedeMH541380,MH77083,MH69056,
MH58922,MH42088,MH071537,yDA019624elPremioDorisDukeClinicalScientist,yelFondo
BurroughsWellcome.KJRharecibidopremiosy/oapoyofinancierodeLundbeck,FundacinBurroughs
Wellcome,Pfizer,laAlianzaNacionalparalaInvestigacinenEsquizofreniaylaDepresin(NARSAD),el
InstitutoNacionaldeSaludMental(NIMH),yelInstitutoNacionalsobreAbusodeDrogasytieneunacuerdode
consultoraconTicvateraputicaparalateraputicaabasedecidoNmetilDaspartic.CBNActualmenteforma
partedelasjuntasdeasesoramientocientficodelaFundacinAmericanaparalaPrevencindelSuicidio(AFSP),
AstraZeneca,NARSAD,Quintiles,Janssen/OrthoMcNeil,yPharmaNeuroboost.lllevaacabolaaccin/
equidadenCorceptRevaax,NovaDelPharma,CeNeRx,yPharmaNeuroboost.lestenelconsejode
administracindelaAFSP,FundacindeSaludMentalGeorgeWest,NovaDelPharma,yMt.CocinePharma,Inc.
tieneunapatentesobreelmtodoydispositivosparalaadministracintransdrmicadelitio(US6,375,990B1)yel
mtododeestimacindelaserotoninaylaocupacintransportadordenorepinefrinadespusdeltratamientode
drogasutilizandopacienteosueroanimal(archivoprovisionaldeabrilde2001).Enelltimoao,tambinse
desempeenelConsejoAsesorCientficodeForestLaboratories,recibiapoyodedonacionesdelNIMH,
NARSAD,yAFSP,ysirvienelConsejodeAdministracindelInstitutodePsiquiatraAmericanaparala
InvestigacinyEducacin.EBescoinventorenlassiguientessolicitudesdepatente:FKBP5:unanuevadiana
paralaterapiaantidepresiva,nmerodepublicacininternacionalWO2005/054500ypolimorfismosenABCB1
asociadaconunafaltaderespuestaclnicaamedicamentos,nmerodesolicitudinternacional:PCT/EP2005/
005194.EllarecibeelapoyodelasubvencinNARSADylaFundacinCaritativaDorisDuke.Enlosltimos2
aos,ellaharecibidolaconcesindeayudasdePfizerPharmaceuticals(YoungInvestigatorAward)y
GlaxoSmithKline.

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