1.-DEFINICIN:
Se definen como antgenos aquellas sustancias extraas al organismo vivo capaces
de estimular los mecanismos de defensa provocando repuesta inmune de tipo
inespecifico o especfica.
Los antgenos exhiben (o pueden mostrar) una serie de propiedades inmunolgicas:
a).- Inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune especfica,
humoral y/o celular. En este sentido, antgeno sera sinnimo de inmungeno.
clulas B + Ag clulas plasmticas + clulas B de memoria
clulas T + Ag clulas T efectoras + clulas T de memoria.
b). - Ant igenicid ad: capacidad de com binar se con ant icuer pos y/ o
con receptores de clulas T (TCR).
si una molcula es inmunognica, tambin es antignica; sin
embargo, la inversa no siempre es verdad: p. ej., ms adelante en
este captulo hablaremos de los haptenos, que por s mismos no
desencadenan respuest a inm une, per o que pueden ligar se a Ac
preformados.
si una molcula es inmunognica, tambin es antignica; sin
embargo, la inversa no siempre es verdad: p. ej., ms adelante en
este captulo hablaremos de los haptenos, que por s mismos no
desencadenan respuest a inm une, per o que pueden ligar se a Ac
preformados.
las ms inmunognicas son las protenas los hidratos de carbono poseen menor
capacidad inmunognica los lpidos y los cidos nucleicos slo son inmunognicos
cuando van unidos a protenas o a carbohidratos.
Por otro lado, hay que tener ya presente que en la rama humoral pueden actuar de
inmungenos todos los tipos moleculares que acabamos de citar, mientras que en la
rama celular slo lo son las protenas.
A continuacin trataremos las caractersticas que condicionan la inmunogenicidad de
los antgenos, diferenciando los que dependen de la propia molcula antignica y los
que dependen del sistema biolgico (el hospedador donde ocurre la respuesta
inmune).
.1 Factores de la molcula inmunognica
a) Carcter de no-propia (extrao)
Ante todo, la molcula ha de ser reconocida como una molcula extraa, ajena al
individuo. Tenemos pues, que un primer rasgo condicionador de la inmunogenicidad es
el grado de falta de parecido entre el antgeno con respecto a molculas propias.
En general, molculas que han divergido ampliamente en los distintos linajes
evolutivos actan como buenos inmungenos en especies heterlogas.
En cambio, molculas evolutivamente conservadas (como el colgeno, el citocromo c)
no son buenas inmungenas.
Por otro lado, ciertas molculas propias pueden actuar como auto antgenos, debido a
que proceden de rganos inmunolgicamente privilegiados (secuestrados respecto del
sistema inmune) en las fases tempranas del desarrollo (p. ej., del esperma, tejido de la
crnea).
b) Tamao molecular
En general, se puede decir que, a mayor tamao, mayor inmunogenicidad. Sustancias
de unos 100.000 dalton (Da) suelen ser buenos inmungenos, mientras que las de
menos de 5.000-10.000 Da son malos inmungenos.
c) Heterogeneidad en la composicin qumica
A mayor heterogeneidad de composicin qumica, mejor inmunogenicidad.
Los copolmeros sintticos repetitivos de un solo aminocido, o los polisacridos a
base de un solo azcar son malos inmungenos.
La poli [glu-lys] requiere tener 30-40 kDa de p.m. para ser inmunognica; pero el poli
{[glu-lys]-tyr} slo requiere 10 kDa; si al anterior copolmero lo volvemos ms complejo
aadiendo unidades de phe, ya slo se necesitan tamaos moleculares de 4 kDa para
desencadenar respuesta inmune.
La complejidad qumica se expresa tambin en el hecho de que contribuye la
estructura secundaria, terciaria y cuaternaria de las protenas.
d) Degradabilidad
Slo las molculas degradables por el hospedador son buenas inmungenas. Como
veremos, ello se debe a que la inmunidad humoral y la celular dependen de la
activacin de los linfocitos TH, que a su vez depende de que ste reconozca antgeno
degradado, procesado y presentado por molculas MHC-II de las clulas
presentadoras de antgeno (APC).
Las molculas no degradables no son buenas inmungenas. Por ejemplo, los
polmeros de D-aminocidos no pueden ser degradados por los macrfagos (stos no
tienen enzimas hidrolticas adecuadas), por lo que no pueden se procesados y
presentados a los linfocitos TH.
En general, las molculas grandes e insolubles son mejores inmungenos, ya que son
mejor fagocitadas y procesadas.
2 Factores del sistema biolgico
1) Genotipo del receptor
La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar en experimentos
usando razas puras de animales de laboratorio. Supongamos que disponemos de una
raza pura A que induce altos niveles de Ac en respuesta a un determinado Ag, y otra
raza B que produce bajos niveles de Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la F 1
procedentes del cruce de AxB exhiben niveles intermedios de Ac al ser enfrentados
con el citado Ag.
Por anlisis de retrocruzamiento se comprob que los genes que controlan la mayor o
menor respuesta se cartografiaban en una zona concreta de un cromosoma, dentro
del llamado complejo principal de histocompatibilidad (MHC).
Las protenas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para presentar el Ag
procesado a las clulas T, y juegan un papel esencial en determinar el grado de
respuesta a cada antgeno.
Aparte de la dotacin de alelos del complejo MHC que cada individuo posee, existen
otros genes que tambin influyen en el grado de respuesta inmune, como los que
codifican el BCR, el TCR y los de citoquinas.
2) Dosis y ruta de administracin del antgeno
Para cada inmungeno experimental existe un protocolo de administracin ms
adecuado, que supone usar una determinada ruta y cierta dosis, lo que condiciona una
respuesta inmune ptima. Determinar estos parmetros reviste un especial inters a la
hora de la administracin de las vacunas.
Dosis:
Dosis muy bajas de Ag pueden no estimular a los linfocitos (falta de respuesta); dosis
demasiado altas pueden provocar un estado activo de tolerancia inmunolgica, por el
que los linfocitos entran en una situacin de no respuesta.
Dosis adecuadas son capaces de estimulacin.
Un protocolo de dosis repetidas espaciadas a lo largo de varias semanas es mejor que
una dosis nica, porque provoca una mayor proliferacin clonal de linfocitos t y B
especficos.
Rutas de administracin: determinan a qu rgano linfoide ir a parar el antgeno.
por va oral se estimula sobre todo el MALT del tracto digestivo (pero al mismo tiempo
se puede inducir tolerancia sistmica).
Por va parenteral:
intravenosa: el antgeno podr quedar retenido en el bazo
intradrmica
subcutnea: el antgeno terminar en algn ganglio regional
intramuscular
intraperitoneal
3) Adyuvantes ( coadyuvantes)
Los adyuvantes son sustancias que cuando se mezclan con un Ag y se inyectan con
l, mejoran la inmunogenicidad de ese antgeno.
Algunos adyuvantes y sus mecanismos de accin:
Almina: sales insolubles de sulfato alumnico-potsico. Acta mediante varios
mecanismos:
1. pr ecipit a el ant geno. Al inyect ar se va liber ando el ant geno
lentamente, con lo que se suministra un estmulo persistente
( el Ag dur a var ios das en el lugar donde se inocul) .
2. El Ag pr ecipit ado t iene m ayor tam ao, por lo que puede ser
fagocitado ms fcilmente, y por lo tanto es presentado ms
efectivamente.
3. Induccin de granulomas.
Adyuvantes de Freund: El adyuvante incompleto de Freund consiste en una solucin
acuosa con el Ag, junto con un aceite mineral y un agente dispersante (p. ej., el
manoleato). El adyuvante completo de Freund es como el incompleto, pero incorpora
una suspensin de Mycobacterium muertos por calor.
1. Am bas ver siones liber an lent am ent e el Ag, con lo que se
logra un estmulo persistente.
2. El macrfago aumenta en su superficie el nmero de
molculas B7, lo que facilita su interaccin con el receptor
CD28 del linfocito TH. Como veremos en otro captulo, ello
suministra la llamada seal coestimulatoria, que potencia la
int er accin ent r e MHC (del m acr f ago) , Ag pr ocesado y T CR
(de la clula T).
3. Adems, el completo es ms potente porque suministra
muramil-dipptidos de la pared celular de las micobacterias:
ello permite una buena activacin de macrfagos, que liberan
la citoquina IL-1, que a su vez activa a los linfocitos T H.
4. El completo induce igualmente mejor los granulomas. El
granuloma es una infiltracin celular, con una masa densa y
rica en macrfagos, con lo que se mejora el procesamiento y
pr esent acin del Ag. Se pr ovoca una buena liber aci n de IL-
1 de los macrfagos, que activan a los linfocitos T H.
Polirribonucletidos sintticos: estimulan la proliferacin inespecfica de linfocitos.
Lipopolisacrido bacteriano (LPS): igual efecto que el anterior.
Recientemente se estn ensayando los liposomas: el antgeno se encierra en
liposomas o se une a la bicapa lipdica de este tipo de vesculas membranosas.
3.- EPITOPOS
Los epitopos o determinantes antignicos, son cada uno de los sitios discretos de una
macromolcula que son reconocidos individualmente por un anticuerpo especfico o
por un TCR especfico. Son las regiones inmunolgicamente activas de un
inmungeno (las que se unen de hecho a un receptor de linfocitos o a un Ac libre).
Por lo tanto, a partir de ahora habremos de acostumbrarnos a pensar en los antgenos
como estructuras complejas que suelen constar de varios tipos de epitopos, cada uno
de ellos capaz de unirse con un Ac o un TCR especfico diferente. En este sentido, las
macromolculas son antgenos multivalentes, con muchos tipos de determinantes
antignicos distintos.
Si hablamos de Ag proteicos, esta unin suele implicar varios niveles de la estructura
del antgeno, desde la primaria a la terciaria (y, en su caso) a la cuaternaria.
En el caso de los polisacridos, las ramificaciones debidas a distintos enlaces
glucosdicos suponen conformaciones peculiares que son reconocidas de modo
especfico.
Diferencias en el modo de reconocimiento por parte de clulas B y T
requiere MHC? No S
Mitgenos
Los mitgenos son agentes capaces de inducir la proliferacin de una gran cantidad
de clones de linfocitos T y/o B, de modo inespecfico (por lo que tambin se
denominan activadores policlonales).
Ejemplos de mitgenos:
Lectinas: conllevan la aglutinacin de clulas (entre ellas linfocitos), pero aqu nos
interesan sobre todo por su capacidad de activacin policlonal de clulas T, B, o de
ambas. Como ejmplos de lectinas tenemos:
concanavalina A (conA), que es mitgeno de clulas T
fitohemaglutinina (PHA), que es mitgenos de clulas T
mitgeno de fitolaca (PWM), que es mitgeno tanto de T como de B.
Lipopolisacrido (LPS) de bacterias Gram negativas. Su actividad
c o m o m i t g e n o r e s i d e e n l a p o r c i n d e l p i d o A.
Superantgenos
Los sper antgenos son unos potentes activadores poli clnales de clulas T que
expresan secuencias comunes en sus receptores: llegan a activar hasta la quinta parte
del total de estos linfocitos). Esta activacin es independiente de la especificidad hacia
una combinacin particular de Ag procesado-MHC.
Unen la porcin V del TCR y lo entrecruzan con la parte externa del MHC, fuera del
surco que normalmente sirve para exponer y presentar el antgeno. De esta forma,
entrecruzan de modo inespecfico las clulas TH con las APC, de modo que los
linfocitos T se activan sin haber reconocido Ag procesado y presentado en el surco de
MHC-II de las APC. El resultado es que un gran nmero de clones de clulas T
segregan grandes niveles de cito quinas, lo que puede llevar a shock y a muerte.
Ejemplos de superantgenos son ciertas toxinas de Staphylococcus aureus, como la
toxina del sndrome del choque txico (TSS-1), o la enterotoxina.