TRIMETOPRIM-SULFAMETOKSAZOL (COTRIMOXAZOLE)

Diperkenalkannya kombinasi trimetoprim-sulmetoksazole merupakan kemajuan

penting dalam perkembangan senyawa antimikroba yang efektif secara klinis dan merupakan
penerapan praktis dari suatu pertimbangan teoretis; yaitu jika dua obat bekerja pada tahapan
yang berurutan dalam jalur reaksi enzimatis sebagai obligat bakteri, Maka hasil kombinasinya
akan erupa efek sinergis. Kombinasi ini dikenal sebagai ko-trimoksazol. Selain kombinasinya
dengan sulfametosazol, trimetoprim juga tersedia sebagai sediaan tunggal.
Kimia
Sulfametoksazol
Trimetoprim
Spectrum Antibakteri
Spectrum antibakteri trimetoprim mirip dengan sulfametoksazol, meskipun
trimetoprim biasanya lebih 20 sampai 100 kali daripada sulfametoksazol. Sebagian besar
mikroorganisme gram-negatif dan gram positif peka terhadap trimetoprim namun reaksi
dapat timbul jika obat digunakan sevara tunggal. Pseudomonas aeruginisa, Bacteriodes
fragilis, dan enterokokus biasanya resisten. Terdapat variasi kerentanan yang signifikan pada
Enterobacteriaceae terhadap trimetoprim di lokasi geografis yang berbeda-neda akibat
penyebaran resistensi yang diperentarai plasmid dan transposom.
Mekanisme Kerja
Aktivitas mikroba kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol dihasilkan dari
kerjanya pada dua tahap jalur enzimatik untuk sintesis asam tetrahidrofolat. Sulfonamide
menghambat penggabungan asam para-aminobenzoat (PABA) ke dalam asam folat, dan
trimetoprim mencegah reduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Tetrahidrofolat
merupakan senya folat yang penting bagi reaksi transfer satu karbon, contohnya sintesis
timidilat dari deoksiurodilat. Toksisitas selektif untuk mikroorganisme dicapai melalui dua
cara. Sel mamalia menggunakan senyawa folat yang didapat dari makanan dan tidak
mensintesis senyawa ini. Selain itu, trimetoprim merupakan inhibitor dihidrofolat reduktase
yang sangat selektif untuk organism tingkat rendah, dan diperlukan 100.000 kali lipat onat
untuk menghambat enzim reduktase manusia daripada enzim bakteri. Hal ini sangat penting,
karena enzim ini sangat krusial pada semua spesies.
 Ada rasio konsentrasi optimal bagi kedua senyawa agar mencapai sinergisme, dan
nilai ini sama dengan rasio konsentrasi hambatan minimal kedua obat jika bekerja terpisah.
Meskipun reaksi inibervariasi untuk bakteri-bakteri yang berbeda, rasio yang paling efektif
untuk sebagian besar mikroorganisme adalah 20 bagian sulfametoksazol dengan satu bagian
trimetoprim. Karenanya kombinasi ini di formulasikan untuk mencapai konsentrasi
sulfametoksazol in vivo yang 20 kali lebih besar dari pada trimetoprim. Oleh karena itu,
penting uuntuk mempertimbangkan sifat farmakokinetik dalam memilih sulfonamide untuk
dikombinasikan dengan trimetoprim agar konsentrasi kedua senyawa ini di dalam tubuh
relative konstan.
Resistensi Bakteri
Resistensi terhadap trimetoprim-sulfometoksazol merupakan masalah yang terus
meningkat, meskipun resistensi nya lebih renda dari pada resistensi nya terhadap masing-
masing senyawa. Resistensi yang terjadi sering kali akibat masuknya plasmid pengode
dehidrofolat reduktase yang telah berubah.
Absorbsi, Distribusi, dan Ekskresi
Profil farmokokinetik sulfametoksazol dan trimetoprim hampir mirip namun tidak
benar-benar cocok untuk mencapai rasio konstan 20:1 untuk konsentrasinya didalam darah
dan jaringan. Rasio dalam darah sring kali lebih besar dari pada 20:1 sedangkan rasionya
dalam jaringan seringkali lebih kecil. Setelah pemberian sediaan kombinasi dalam dosis oral
tunggal, trimetoprim diabsorpsi lebih cepat daripada sulfametoksazol. Pemberian kedua obat
tersebut se=cara bersamaan tampaknya memperlambat absorpsi sulfametoksazol. Konsentrasi
puncak trimetoprim dalam darah biasanya terjadi dalam waktu 2 jam padan sebagian besar
pasien, smentara konsentrasi puncak sulfametoksazol terjadi dalam waktu 4 jam setelah dosis
oral tunggal. Waktu paruh trimetoprim sekitar 11 jam dan sulfametoksazol sekitar 10 jam.
Ketika 800 mg sulfametoksazol diberikan bersama 160 mg trimetoprim (dalam rasio
konvensional 5:1) dua kali sehari, konsentrasi puincak obat tersebut dalam plasma sekitar 40
dan 2 g/ml, yang merupakan rasio optimal. Konsentrasi puncaknya setelah infuse intravena
800 mg sulfametoksazol dan 160 mg trimetoprim dalam waktu 1 jam hampir sama yaitu 46
dan 3,4 g/ml.
Trimetoprim dengan cepat terdistribusi dan terkonsentrasi dalam jaringan, dan sekitar
40% terikat pada protein plasma dengan adanya sulfametoksazol. Volume distribusi
trimetoprim hampir 9 kali volume distribusi sulfametoksazol. Obat ini dengan mudah
memasuki sairan serebrospinal dan sputum. Masing-masing komponen dalam konsentrasi
tinggi juga ditemukan dalam empedu. Kurang lebih 65% sulfametioksazol terikat pada
protein plasma.
Sekitar 60% trimetoprim dan 25% h5ngga 50% sulfametoksazol diekskresikan di
dalam urin malam waktu 24 jam. Dua pertiga sulfonamide berada dalam bentuk tidak
terkonjugasi. Metabolit trimetoprim juga dieksresikan. Kecepatan ekskresi dan konsentrasi
kedua senyawa dalam urin menurun secara signifikan pada pasien yang mengalami uremia.
Efek Samping
Tidak ada bukti yang menunjukkan trimetoprim-sulfametoksazol pada dosis anjuran
akan menginduksi defisiensi folat pada individu normal. meskipun demikian, batas toksisitas
untuk bakteri dan untuk manusia relative sempit jika sel-sel pasien mengalami defisiensi
folat. Pada kasus semacam ini, trimetoprim-sulfametoksazol dapat menyebabkan atau
mempercepat timbulnya megaloblastosis, leucopenia, tau trombositopenia. Pada penggunaan
rutin, kombinasi ini tampaknya menunjukkan sedikit toksisitas. Sekitar 75% efek merugikan
ini melibatkan kulit. Hal ini umum terjadi pada obat-obat yang menggunakan sulfonamide.
Namun, trometoprim-sulfometoksazol dilaporkan menyebabkan reaksi kulit hingga tiga kali
sulfisoksazol yang diberikan tunggal. Dermatitis eksfoliatif, sindrom Steven-jhonson, dan
nekrolisis epidermis toksis (sindrom Lyells) jarang ditemukan, menifestadi ini muncul
terutama pada pasien lanjut usia. Mual dan muntah merupakan reaksu gastrointestinal yang
paling sering; diare jarang terjadi. Glositis dan stomatitis relative sering terjadi. Ikterus ringan
yang bersifat sementara pernah terjadi dan tampak memiliki cirri histologis hepatitis
kolestatik alergi. Reaksi system saraf pusat terdiri atas sakit kepala, depresi, dan halusinasi,
yakni menifestasi-manifestasi yang yang diketahui disebabkan oleh sulfonamide. Reaksi-
rekasi hematologis yang terjadi adalah berbagai reaksi anemia (termasuk anemia aplastikm,
hemolitik, dan makrosistik), gangguan koagulasi, granulositopenia, agranulositosis, purpura,
purpura Henoch-Schonlein, dan sulfhemoglobinemia. Kerusakan permanen fungsi ginjal
dapat terjadi setelah penggunaan trimetoprim-sulfometoksazol pada pasien yang menderita
oenyakit ginjal, dan penurunan bersihan kreatinin secra reversible pernah teramati pada
pasien yang fungsi ginjalnya normal.
Pasien AIDS sering mengalami efek samping jika diberi trimetoprim-sulfametoksazol
untuk mengobati infeksi akibat P.cranii. efek samping ini meliputi ruam, neutropenia,
sindrom Steven-Jhonson, sindrom Sweet, dan infiltrasi pulmonal. Terapi masih bisa
dilanjutkan dengan cara desensitisasi oral yang cepat.
Penggunaan Terapi Pada Infeksi Saluran Urin
 Pengobatan infeksi saluran urin bagian bawah tanpa komplikasi dengan menggunakan
trimetoprim-sulfametoksazol seringkali sangat efektif untuk bakteri yang peka. Sediaan ini
terbukti menghasuilkan efek terapi yang lebih baik daripada pemberiaan masing-,asing
komponennya secara terpisah jika mikroorganisme penginfeksinya merupakan family
Enterobactericeae. Terapi dosis tunggal (320 mg trimetoprim ditambah 1600 mg
sulfametoksazol pada orang dewasa) efektif pada beberapa kasus pengobatan infeksi saluran
urin akut tanpa komplikasi, namun terapi minimal 3 hari kemungkinan akan lebih efektif.
Kombinasi ini tampak memiliki efiksasi khusus pada infeksi saluran urun kronis dan
kambuhan. Dosis kecil ( 200 mg sulfametoksazol ditambah 40 mg trimetoprim setiap hari,
tau dua hingga empat kali jumlah tersebut, satu atau dua kali perminggu) tampaknya efektif
dalam menurunkan jumlah kekambuhan infeksi saluran urin pada wanita dewasa. Efek ini
kemungkinan berkaitan dengan tercapainya konsentrasi terapeutik trimetoprim dalam secret
vagina. Enterobactericeae yang berada disekiling lubang uretra akan tereliminasi atau banyak
berkurang jumlahnya, sehinggga akan mengurangi kesempatan terjadinya reinfeksi ke bagian
atas. Trimetoprim juga ditemuian dalam konsentrasi terapeutik pada sekresi prostat, dan
trimetoprim-sulfametoksazol seringkali efektif untuk pengobatan prostatitis akibat bakteri.