Anda di halaman 1dari 31

BAB I

PENDAHULUAN

Acute Liver Failure (ALF) atau gagal hati akut pertama kali didefinisikan
pada tahun 1970 oleh Trey dan Davidson sebagai suatu kelainan yang ditandai
dengan encefalopati hepatik disertai gangguan koagulasi akibat gangguan fungsi
hati dalam waktu 8 minggu, tanpa riwayat penyakit hati sebelumnya. Selama
bertahun-tahun kemudian, definisi ini terus berubah terutama dalam hal waktu
yaitu onset hingga durasi, dan pola yang berbeda yang berhubungan dengan
etiologi dan prognosis. Saat ini ALF didefinisi sebagai suatu kelainan yang
ditandai dengan kegagalan hepatoseluler, gangguan koagulopati (International
Normalized Ratio (INR) 1.5) dan ensefalopati hati tanpa adanya riwayat penyakit
hati sebelumnya.1,2
Sebelumnya insiden dan prevalensi ALF sulit untuk diketahui karena
kurangnya data komprehensif yang terdaftar dan program surveilans berbasis
populasi. Namun, laporan terbaru menunjukkan kejadian ALF ditemukan kurang
dari 10 kasus per juta orang per tahun di negara maju, dan terlihat paling sering
pada dewasa sehat pada usia 30-an. Setiap tahunnya dilaporkan 2300-2800 kasus
ALF di Amerika Serikat dan 400 kasus per tahun di Inggris. 2,3

Langkah yang paling penting dalam penilaian pasien dengan ALF adalah
mengidentifikasi penyebabnya, karena penyebab tertentu menuntut perawatan
segera dan spesifik. Penyebab ALF dapat disebabkan oleh banyak hal, seperti:
obat, virus hepatitis, penyakit hati autoimun dan syok atau hipoperfusi, dan untuk
mengidentifikasi penyebab yang benar menjadi sulit atau bahkan tidak mungkin.
Penyebab ALF juga bervariasi dari satu negara ke negara. Di negara berkembang,
penyebab virus mendominasi. Sedangkan di Amerika Serikat dan banyak negara
Eropa, dimana insiden penyakit virus telah menurun secara substansial dalam
beberapa tahun terakhir, sebagian besar kasus sekarang yang muncul adalah
kerusakan hati akibat obat, sering dari parasetamol. Sesuai dengan penelitian

1
Marudanayagam et al (2009) bahwa penyebab terbanyak ALF di Inggris adalah
3, 4
obat, dimana 90% kasus terjadi akibat acetaminophen.

Aspek yang paling penting dari pengobatan ALF adalah perawatan


intensif. Perhatian ditujukan kepada manajemen cairan dan hemodinamik.
Pemantauan parameter metabolik, surveilans untuk infeksi, pemeliharaan gizi, dan
identifikasi yang cepat dari perdarahan gastrointestinal penting dilakukan.
Berbagai obat mungkin diperlukan untuk menangani komplikasi yang terjadi dari
ALF. 3
Banyak pasien dengan ALF berkembang menjadi komplikasi serius yang
melibatkan hampir setiap sistem organ, dan berakhir pada kematian. Diagnosis
cepat dari ALF sangat penting karena kerusakan yang terjadi dapat berlangsung
dengan cepat, dan tertundanya diagnosis dapat menjadi bencana. Tingkat kematian
ALF adalah 40% -50%, tergantung pada penyebab dan manajemen terapi. Acute
liver failure telah diperkirakan merupakan 0,1% penyebab kematian dari semua
kematian di Amerika Serikat dan 6% dari kematian terkait hati. Penyebab
langsung kematian pada 35% pasien ALF adalah herniasi otak akibat peningkatan
tekanan intrakranial (TIK), dan sebagian besar kematian lainnya adalah hasil dari
hipotensi refrakter parah yang berujung pada kegagalan multiorgan. 3
Transplantasi hati dianggap sebagai satu-satunya terapi intervensi dengan
manfaat yang telah terbukti untuk pasien dengan ALF, dengan meningkatkan
kelangsungan hidup dari kurang dari 20% menjadi sekitar 60%. Penelitian
Fabrega et al (2013) menunjukkan pasien ALF yang dilakukan transplantasi hati
memiliki kelangsungan hidup sebesar 82%. Diagnosis yang akurat dan tepat
waktu, identifikasi cepat penyebab, inisiasi terapi spesifik dan evaluasi untuk
transplantasi hati sangat penting dalam manajemen ALF saat ini.5

2
BAB II

ACUTE LIVER FAILURE

2.1. Definisi

Acute Liver Failure adalah suatu kelainan yang ditandai dengan


kegagalan hepatoseluler, gangguan koagulopati (International Normalized
Ratio (INR) 1.5) dan ensefalopati hati tanpa adanya riwayat penyakit hati
sebelumnya. Menurut Lee et al (2012), ALF adalah sindrom klinis yang
mengancam jiwa akibat nekrosis hepatoseluler tanpa adanya penyakit hati
sebelumnya, dan terjadi dalam 26 minggu dari cedera awal.6,7

2.2. Epidemiologi

Acute Liver Failure merupakan kasus yang jarang. Insiden dan


prevalensi ALF sulit untuk diketahui karena kurangnya pendataan
sebelumnya yang komprehensif atau program surveilans berbasis populasi.
Dilaporkan kejadian ALF 2300-2800 kasus setiap tahun di Amerika Serikat
dan 400 kasus per tahun di Inggris. ALF diperkirakan penyumbang 0,1% dari
semua kematian di Amerika Serikat dan 6% dari kematian yang berhubungan
dengan penyakit hati. Mori et al (2005) melaporkan bahwa berdasarkan
surveilans epidemiologi nasional, kejadian tahunan ALF di Jepang terus
menurun setiap tahunnya, diperkirakan 3700 kasus pada tahun 1972, 1050
kasus pada tahun 1995, dan 429 kasus pada tahun 2004. 8,9

Acute Liver Failure sering terjadi pada orang dewasa muda, sekitar
dekade keempat kehidupan. Dalam penelitian Fabrega et al (2013)
menemukan bahwa rata-rata mengenai usia 45 tahun dengan perempuan: laki-
laki=1,8:1 Hingga saat ini, tidak pasti mengapa wanita lebih sensitif terhadap
ALF.5

3
2.3. Klasifikasi

Sejumlah sistem klasifikasi telah dikembangkan untuk ALF. Beberapa


peneliti telah mengembangkan sistem untuk mengklasifikasikan ALF: Sistem,
OGrady, Bernauau dan Sistem Jepang yang dikembangkan oleh Mochida
(Gambar 2.1). 10,11,12
Terminologi yang dikembangkan oleh O'Grady et al pada tahun 1993
masih digunakan untuk deskripsi ALF pada orang dewasa. Klasifikasi ini
menilai pentingnya ensefalopati pasca cedera hati untuk prognostik dengan
membagi munculannya menjadi tiga kelompok: "hiper-akut," "akut," dan
"sub-akut". Klasifikasi ini digunakan dengan menentukan kejadian
ensefalopati setelah ikterik, masing-masing dalam waktu 7 hari, 8-28 hari,
dan lebih dari 28 hari. (Tabel 2.1). 10

Tabel 2.1. Klasifikasi, Gejala Klinis dan Prognosis ALF menurut sistem
OGrady 10
Hiper-akut Akut Sub-akut
Interval ikterik ke 0-7 hari 8-28 hari >28 hari
encefalopati
Keparahan koagulopati +++ ++ +
Keparahan ikterik + ++ +++
Derajat hipertensi ++ ++ +/-
intrakranial
Tingkat kelangsungan Baik Sedang Buruk
hidup tanpa transplantasi
hati
Penyebab Acetaminophen, Hepatitis B Non-acetaminophen
hepatitis A dan E DILI

Klasifikasi Bernuau et al membagi gangguan menjadi gagal hati


fulminan dan subfulminant (waktu dari ikterik untuk menjadi ensefalopati
kurang atau lebih dari 2 minggu). 11

4
Gambar 2.1. Klasifikasi Acute Liver Failure

2.4. Penyebab

Acute liver failure lebih jarang terjadi di negara maju daripada di


negara berkembang, dimana infeksi virus (hepatitis A, B, dan E) adalah
penyebab dominan. Kepedulian masyarakat akan kesehatan (misalnya,
vaksinasi dan sanitasi) merupakan salah satu faktor yang mengakibatkan
berkurangnya kejadian infeksi ini di Amerika Serikat dan sebagian besar di
Eropa Barat. Kerusakan hati yang diinduksi obat adalah penyebab paling
umum dari ALF di daerah ini.13

Etiologi ALF bervariasi di berbagai negara. Dalam sebuah penelitian


di Spanyol dari 267 pasien, Escorsell et al (2007) membuktikan adanya
perubahan signifikan pada penyebab ALF dari waktu ke waktu. Antara 1992
dan 1995, infeksi virus adalah penyebab dominan dari ALF (61/145 kasus,
42%). Namun, antara tahun 1995 dan 2000, etiologi virus menurun menjadi
30% (37/122 kasus). Dalam periode waktu yang sama, ALF terkait obat

5
meningkat (27% vs 13% sebelum 1995). Faria et (2006) melaporkan
penyebab utama ALF, sebelum tahun 1996 hepatitis virus akut menjadi
penyebab terbanyak (42%), obat sebesar 25%, etiologi lainnya 11% dan
penyebab yang tidak diketahui sebesar 22%. Setelah tahun 1996, HBV
menurun secara signifikan (15%, p <0,0001), sedangkan overdosis
parasetamol meningkat secara signifikan (15%). 14,15

Amerika Serikat mengalami evolusi yang sama. Dilaporkan antara


tahun 1987 dan 1991 pada 459 pasien, kira-kira sepertiga kasus terkait HBV
hepatitis (22,9%), sepertiga hepatitis lain (22,9%), diikuti oleh terkait obat
(parasetamol: 4,6%, obat lain: 10,7%). Namun pada tahun 2002,
Ostapowicz G et al melaporkan dari 308 pasien dengan ALF, parasetamol
adalah penyebab paling umum (39%), diikuti oleh penyebab tak jelas (17%),
reaksi obat idiosinkratik (13%), infeksi HBV dan HAV (7%) , dan penyebab
lainnya (24%). 16

Gambar 2.2. Etiologi ALF di Dunia13


2.4.1. Virus

6
Secara global, hepatitis A dan E bertanggung jawab pada sebagian
besar kasus ALF, dengan tingkat kematian lebih dari 50% dilaporkan di
negara berkembang. Hepatitis merupakan penyebab paling umum dari
ALF di India, Pakistan, Cina, dan Asia Tenggara. Sebaliknya, infeksi
virus akut merupakan penyebab yang jarang di Amerika Serikat dan
sebagian besar Eropa Barat.13
Hepatitis A ditularkan melalui rute fekal-oral, melalui konsumsi
makanan atau air yang terkontaminasi. Tingginya insiden infeksi
berhubungan erat dengan kebersihan dan sanitasi yang buruk. Frekuensi
infeksi virus telah menurun secara mencolok di banyak negara maju,
setelah penggunaan vaksinasi hepatitis yang efektif.13
Sekitar 15 juta kasus hepatitis A akut terjadi di seluruh dunia
setiap tahun, kurang dari 1% dari pasien akan berkembang menjadi gagal
hati. Rezende et al (2003) melaporkan pada ALF akibat hepatitis A akut
dipengaruhi oleh viral load, usia, jenis kelamin dan toksisitas obat
terutama parasetamol merupakan faktor yang berkontribusi.17
Pada saat terjadi infeksi hepatitis A, sebagian besar pasien hanya
menunjukkan gejala yang ringan atau tidak terdapat gejala. Namun hanya
beberapa yang berkembang menjadi penyakit serius yang mengancam
jiwa. Bahkan sangat jarang infeksi hepatitis A dapat menjadi ALF. Di
negara berkembang, hepatitis A masih menjadi salah satu penyebab ALF.
Alasan untuk berbagai tingkat keparahan infeksi tidak dipahami tetapi
telah dianggap berhubungan dengan faktor virulensi virus, meskipun hal
ini masih kontroversial; dengan usia pasien, dengan orang yang lebih tua
mengembangkan penyakit yang lebih berat; atau dengan koinfeksi
dengan virus hepatitis lainnya. Faktor genetik merupakan predisposisi
untuk kerentanan keparahan infeksi. Kim et al (2011) membuktikan
kerentanan terjadinya ALF pada hepatitis A diatur oleh polimorfisme
pada gen yang mengkode reseptor untuk HAV, HAVCR1, juga dikenal
sebagai TIM 1. 18

7
Mirip dengan hepatitis A, hepatitis E virus ditularkan melalui rute
fekal-oral dan endemik di seluruh negara-negara tropis dan subtropis,
dengan epidemi periodik yang sebagian besar disebabkan oleh pasokan
air yang terkontaminasi. Hepatitis E biasanya menghasilkan ALF pola
hiperakut.8
Hepatitis B ditularkan secara vertikal maupun horizontal oleh
paparan darah atau cairan tubuh dari orang yang terinfeksi. Penyakit ini
menyebabkan hampir 30% dari ALF di Eropa, dan merupakan penyebab
utama di Asia, sub-Sahara Afrika, dan cekungan Amazon. Kurang dari
4% dari kasus hepatitis B akut akan berkembang menjadi ALF, tetapi
kematian lebih tinggi dari infeksi hepatitis A atau E. ALF yang terkait
dengan hepatitis B dapat menyebabkan tidak hanya dari infeksi akut baru
tetapi juga infeksi kronis ketika perubahan status virus. ALF akibat
hepatitis B memiliki masa inkubasi lebih lama dan prodromal
dibandingkan hepatitis A atau E, dan biasanya memiliki pola akut
daripada hiperakut.8
Schiodt FV et al (2003) membuktikan tingkat kelangsungan hidup
tanpa transplantasi secara signifikan lebih tinggi untuk pasien hepatitis A
(69%) dibandingkan dengan pasien hepatitis B (19%, p = 0,007),
sedangkan kejadian transplantasi hati lebih sering pada pasien hepatitis B
(62%) dari pada pasien hepatitis A (19%, p = 0,017). Meskipun hepatitis
A adalah penyebab paling umum dari hepatitis virus akut, perkembangan
menjadi ALF merupakan kasus yang jarang. Begitu juga dengan hepatitis
C, hanya dilaporkan menjadi penyebab ALF pada beberapa kasus. 19
Penyebab ALF akibat virus juga dapat disebabkan oleh virus
herpes simpleks 1 dan 2, virus varicella zoster, virus Epstein-Barr,
cytomegalovirus, dan Parvovirus B19. Menurut Levitsky J (2008) pasien
imunosupresi atau wanita hamil (biasanya pada trimester ketiga) lebih
berisiko, namun kejadian virus herpes pada ALF telah dilaporkan pada
orang sehat. 20

8
2.4.2. Drug-Induced Liver Injury (DILI)
Drug-Induced Liver Injury menjadi penyebab sekitar 50% ALF di
Amerika Serikat. Ostapowicz et al (2002) meneliti di 17 pusat di Amerika
Serikat dari 308 kasus ditemukan 160 (52%) adalah karena obat, dimana
acetaminophen (APAP) menyumbang 75% dari obat menginduksi
kerusakan hati. 16
Dosis terapeutik acetaminophen (APAP) adalah 325-1000 mg/dosis
setiap 4-6 jam, dengan dosis maksimal 4 gr/hari. Namun belakangan ini
US Food and Drug Administration (FDA) menurunkan dosis maksimal 4
g/hari menjadi 3,25 g/hari. Dosis tunggal acetaminophen penyebab ALF
adalah lebih atau sama dengan 7,5-10 g/hari. Overdosis berulang 10
g/hari atau 6 g dalam 24-48 jam dapat dikaitkan dengan hepatotoksisitas
berikutnya dan pasien harus menjalani evaluasi di fasilitas perawatan
kesehatan. Batas bawah 4-10g untuk evaluasi dapat dipertimbangkan
dalam populasi berisiko tinggi. Pada suatu laporan kasus Kurtovics et al
(2003) menemukan terjadinya ALF pada pemberian dosis 4g/hari pada
pasien malnutrisi. Meskipun kebanyakan studi telah melaporkan keamanan
penggunaan jangka pendek dan jangka panjang dari acetaminophen pada
dosis maksimum yang dianjurkan 4 g, studi Watkins et al (2006) pada 145
sukarelawan sehat melaporkan bahwa asupan harian acetaminophen 4 g
selama 14 hari dikaitkan dengan peningkatan asimtomatik SGPT (ALT) (>
3 kali batas atas normal) hingga 40% dari subyek. 21
Cedera hepatoselular tergantung pada dosis yang diberikan, dimana
Acetaminophen-induced hepatotoxicity memiliki karakteristik bentuk
hiperakut dari ALF. Kegagalan multiorgan sering progresif, dengan
keparahan yang lebih besar daripada yang terlihat pada ALF karena
penyebab lain.13
Kurang dari 10% dari DILI berkembang menjadi ALF,
diperkirakan hanya satu sampai dua kasus per juta orang per tahun. Obat
yang bertanggung jawab untuk setiap lokasi berbeda. Pola ALF serupa
juga dapat dilihat pada kerusakan hati yang diinduksi obat yang
disebabkan oleh narkoba seperti MDMA (3,4-methylenedioxy-N-

9
methylamphetamine, juga dikenal sebagai ekstasi) atau kokain. Lange-
Brock N (2002) melaporkan kejadian ALF pada pemakai rutin MDMA,
namun tidak jelas dosis MDMA penyebab AL.22

2.4.3. Keganasan
Penyebab ALF yang jarang dilaporkan adalah infiltrasi ganas dari
hati yang disebabkan oleh salah satu tumor organ padat atau keganasan
hematologi. Hati adalah lokasi yang paling umum untuk penyebaran
hematogen dari tumor padat. Kegagalan fungsi hati yang berat secara
klinis dengan koagulopati dan ensefalopati akibat keterlibatan tumor
metastatik dapat ditemukan. 23
Etiologi yang paling umum dari infiltrasi ganas ke hati banyak
berasal dari limfoma dan kanker payudara. Rich N et al (2015) melaporkan
ALF akibat keganasan yang paling umum adalah limfoma atau leukemia
(33%), kanker payudara, (30%), dan kanker usus besar (7%). Diagnosis
dikonfirmasi dengan biopsi pada 15 kasus (55%) dan otopsi pada 6 kasus.
Dua puluh empat pasien (89%) meninggal dalam waktu 3 minggu akibat
ALF.22

2.4.4. Penyebab lain


Cedera hepatoseluler iskemik akut, atau hepatitis hipoksia, dapat
terjadi pada pasien dengan penyakit jantung primer, peredaran darah, atau
gagal napas. Hal ini mungkin disebabkan oleh sepsis berat disertai dengan
tanda-tanda gagal jantung dan peningkatan sementara kadar
aminotransferase darah. Prognosis tergantung pada penyebab hipoksia hati
dan tingkat keparahan cedera hati. 8
Stine et al (2015) melaporkan pasien dengan obstruksi vena hati,
dengan sindrom Budd-Chiari, dapat mengalami ALF. Sindrom Budd-
Chiari disebabkan oleh terhalangnya saluran aliran vena hepatik akibat

10
obstruksi vena hepatika, vena kava inferior, atau keduanya dan
berhubungan dengan keadaan hiperkoagulasi. 24
Gangguan metabolisme yang diturunkan walaupun jarang namun
merupakan penyebab penting dari ALF yaitu acute fatty liver in
pregnancy, intoleransi fruktosa, galaktosemia, defisiensi acyltransferase
lesitin-kolesterol, sindrom Reye, tyrosinemia, dan penyakit Wilson.
Penyebab lain dari ALF termasuk racun (misalnya, Amanita phalloides dan
racun Bacillus cereus), sindrom HELLP pada kehamilan (hemolisis,
peningkatan enzim hati, dan jumlah trombosit yang rendah), dan heat
stroke. Kasus ini sering mengikuti pola sub-akut, dan tingkat kelangsungan
hidup buruk tanpa transplantasi. 2,8

2.5. Patofisiologi
Acute liver failure disebabkan oleh cedera langsung pada hepatosit
berupa nekrosis, dan respon terhadap kekebalan bawaan yang dimediasi
melalui aktivasi monosit, makrofag, sel dendrit, leukosit, sel natural killer
(NK), dan sel natural killer T (NKT). Sel-sel ini mengekspresikan reseptor
yang mampu mengenali Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs)
pada hepatitis virus dan Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs)
pada sel hati yang dikenai, sehingga mengarah ke aktivasi jalur transduksi
sinyal yang menentukan pola sitokin. Awalnya terjadi secara lokal dalam hati,
akhirnya mengenai sirkulasi sistemik. Namun, ALF tanpa bukti histologis
nekrosis hepatoseluler juga dapat dilihat, sebagai contoh pada acute fatty
liver in pregnancy dan sindrom Reye. Laporan menyatakan bahwa pada
tingkat sel, baik nekrosis hepatosit dan apoptosis dapat hidup berdampingan
dalam pengaturan ALF.25

Ensefalopati hepatikum sering terjadi pada ALF. Ensefalopati hepatikum


dapat berupa edema serebral dan hipertensi intrakranial. Mekanisme yang
tepat tidak sepenuhnya dipahami, tetapi terjadi perubahan dalam aliran darah
serebral (Cerebral Blood Flow/CBF) dan autoregulasi cerebral. Keberadaan

11
neurotoksin seperti amonia, inflamasi sistemik, dan hipo-osmolalitas
tampaknya memainkan peran utama. Peningkatan CBF, bersamaan dengan
hilangnya auto-regulasi, menyebabkan terjadinya hipertensi intraserebral.
Amonia adalah racun saraf yang paling sering dipelajari dalam konteks ini,
dengan tingkat serum> 124 umol / L terbukti berhubungan dengan tingginya
insiden edema serebral dan peningkatan tekanan intrakranial (ICP), dan
tingkat> 150 umol / L pada herniasi otak. Amonia dihasilkan dari glutamin
dalam usus yang kemudian dimetabolisme terutama di hati menjadi urea, dan
diekskresikan dalam urin. Amonia yang mencapai otak diubah menjadi
glutamin oleh astrosit, yang dalam konsentrasi tinggi menyebabkan edema
sehingga terjadi stres oksidatif. Inflamasi sistemik, terutama dengan adanya
sepsis, juga menyebabkan stres oksidatif, kerusakan endotel dengan
peningkatan permeabilitas pembuluh darah otak, dan perubahan dalam aliran
darah, yang menyebabkan terjadinya edem cerebral dan hipertensi
intrakranial.25
Acute Liver Failure yang diinduksi obat dapat terjadi pada reaksi obat
idiosinkratik atau pada kasus parasetamol (acetaminophen/APAP), yang
tergantung dosis. Parasetamol terutama dimetabolisme di hati melalui
glucuronidation dan sulphation, dengan jumlah kecil dimetabolisme oleh
sistem sitokrom P450. N-asetil-p-benzoquinon imina beracun (NAPQI), yang
dihasilkan melalui jalur P450 selanjutnya terkonjugasi oleh glutation. Dalam
pengaturan overdosis parasetamol, glutation dapat menurun, yang
mengakibatkan cedera hepatosit langsung melalui NAPQI. Induksi sistem
P450 melalui penggunaan alkohol kronis atau barbiturat dan penurunan
glutathione dalam pengaturan seperti pada kekurangan gizi dapat
meningkatkan risiko terjadinya acetaminophen-induced hepatotoxicity.25

12
Gambar 2.3. Metabolisme Acetaminophen-induced hepatotoxicity

2.6. Manifestasi Klinis


Manifestasi klinis dari ALF tergantung pada tingkat keparahan cedera
hati dan penyebab kerusakan hati awal. Gambaran klinis berkisar dari gejala
tidak spesifik yang ringan, (mual, muntah dan perut tidak nyaman),
kebingungan, agitasi dan koma. Penelitian Shakil A (2003) menunjukkan
gejala ALF yang muncul dominan adalah ikterik (49%), mual dan muntah
(47%), perubahan tingkat mental (42%), nyeri perut (34%), dan kelelahan
(31%). Gejala lain termasuk demam (21%), urin gelap (21%), malaise (17%),
anoreksia (16%), dan mialgia atau artralgia (10%).26
Diagnosis dapat dibuat ketika informasi yang mendukung dari biokimia
hati dan koagulasi tersedia. Setelah diagnosis dikonfirmasi, penilaian skor
ensefalopati sangat penting, yang dapat dinilai dengan skala modified
Parsons-Smith (Tabel 2.2). Secara keseluruhan, angka kematian lebih tinggi
pada pasien dengan skor ensefalopati III dan IV, dimana edema serebral
merupakan faktor yang berkontribusi terhadap tingkat kematian yang lebih
tinggi. Edema serebral diperkirakan terjadi hingga 80% pasien ALF.27,28

13
Tanda-tanda klinis dari peningkatan tekanan intrakranial seperti
hipertensi, bradikardi, peningkatan tonus otot dengan sikap abnormal dan
gangguan refleks cahaya pupil cenderung terjadi akhir dan dengan demikian
tidak memberikan petunjuk yang dapat diandalkan untuk intervensi terapeutik
dini. Demikian pula, pencitraan radiografi tidak cukup sensitif untuk
mendeteksi edema serebral dan peningkatan tekanan intrakranial. Pemantauan
tekanan intrakranial langsung memberikan informasi real-time,
memungkinkan deteksi dini dari peningkatan tekanan intrakranial.
Pengukuran tekanan intracranial dapat dilakukan dengan pengukuran tekanan
jugularis bola mata, yang memungkinkan untuk pemantauan lebih dekat dan
intervensi yang tepat. 27

Tabel 2.2. Skala Modified Parsons-Smith pada Ensefalopati Hepatikum 28


Grade Manifestasi Klinis Tanda Neurologi Skala Koma
Glasgow
0/ Normal Hanya tampak pada tes 15
sub klinik neuropsykometri
1 Kewaspadaan kurang, Tremor, apraxia, 15
perhatian kurang incoordinasi
2 Letargi, disorientasi, Asterixis, ataxia, disartria 11-15
Perubahan kepribadian
3 Somnolen hingga semi- Asterixis, ataxia 8-11
stupor
4 Koma Deserebrasi <8

Perubahan kardiovaskular dari ALF mirip dengan yang diamati pada


syok septik dan ditandai dengan hipotensi dan resistensi vaskuler sistemik
yang rendah dalam hubungan dengan curah jantung yang tinggi. Gagal ginjal
yang ditandai dengan oliguri sering terjadi pada ALF. Betrosian at al (2007)
melaporkan insiden gagal ginjal pada ALF bervariasi dari 40% sampai 85%,
tergantung pada etiologi, dengan 75% kasus disebabkan oleh overdosis
parasetamol dan 30-50% akibat penyebab lain. Kehadiran gagal ginjal dalam
hubungan dengan ALF biasanya merupakan indikator prognosis. 27, 29
Imunitas pasien terganggu pada ALF. Imunosupresi ini terwujud dengan
penurunan sintesis pelengkap dari gagal hati, disfungsi sel Kupffer dan

14
kelainan pada adhesi neutrofil dan produksi superoksida. Gangguan ini
menyebabkan gangguan opsonisasi terhadap bakteri dan ragi, penurunan
endotoksin dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi keseluruhan. Infeksi
bakteri terbukti terjadi hingga 80% dari pasien ALF, dan sepsis adalah
penyebab utama kematian. Patogen penyebab termasuk Staphylococcus
aureus (70% dari gram positif sepsis) dan Escherichia coli (penyebab paling
umum dari gram negatif sepsis). Infeksi jamur terjadi pada sekitar 30% pasien
dan hampir selalu disebabkan oleh Candida albicans. Perlu dicatat bahwa
demam dan leukositosis adalah penanda infeksi utama pada ALF, namun
gejala dan tanda ini tidak selalu hadir pada sepertiga dari pasien yang
terinfeksi. 27

15
BAB III

DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAAN

3.1. Diagnosis

Diagnosis ALF ditegakkan berdasarkan onset dari penyakit hati


dengan waktu protrombin/INR yang memanjang, yang disertai dengan
perubahan mental atau dikenal dengan encefalopati hepatikum, awalnya,
agitasi dan kebingungan, tetapi berkembang menjadi koma. Kehadiran
ensefalopati menunjukkan, kondisi yang mengancam jiwa yang parah yang
memerlukan rawat inap segera.30

Riwayat yang akurat mungkin sulit atau tidak mungkin didapatkan


dari pasien encefalopati, dan riwayat sirosis atau adanya stigmata hati
menunjukkan penyakit hati kronis. Ikterik tidak tampak pada tahap awal.
Evaluasi laboratorium awal harus dinilai secara luas (Tabel 3.1). 31

Tabel 3.1. Evaluasi laboratorium pada ALF 31


Darah lengkap Leukosit, hemoglobin, hematokrit dan
trombosit
Enzim hepar AST, ALT, alkaline fosfatase, total
bilirubin dan albumin
Kimia klinik serum Natrium, kalium, klorida, bikarbonat,
kalsium, magnesium, fosfat, glukosa,
blood urea nitrogen (BUN) dan kreatinin
Prothrombin time/INR
Analisa gas darah dan laktat
Kadar Acetaminofen
Skrining toksikologi
Marker hepatitis Anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM,
anti-HCV, anti-HEV (sesuai indikasi)
Marker autoimun ANA, antismooth muscle antibody, kadar
IgG
Tes kehamilan
Kadar ceruloplasmin Jika penyakit Wilson dicurigai

16
Kadar serum fosfat yang rendah dan peningkatan -fetoprotein dapat
menunjukkan tanda-tanda regenerasi hati. Dalam analisis retrospektif
Baquerizo et al (2003) pada pasien ALF, 74% pasien yang masih hidup pada
minggu pertama memiliki kadar fosfat <2,5, sedangkan pasien dengan kadar
fosfat serum> 5 tidak bertahan.32

Penelitian Sakaida et al (2005) menunjukkan sitokrom c sebagai


penanda untuk mendeteksi keberadaan ALF. Serum sitokrom tingkat c pada
pasien ALF secara signifikan lebih tinggi daripada hepatitis akut tanpa ALF,
hepatitis kronis, hepatitis kronis dengan eksaserbasi akut, sirosis, atau kanker
hati. 33

Biopsi hati dapat diindikasikan jika ALF disebabkan oleh penyakit


metastatik, limfoma, atau proses infiltratif lainnya. Biopsi perkutan tidak
dilakukan pada gangguan koagulopati. Oleh karena itu, biopsi hati dilakukan
melalui transjugular. Hal ini jarang dilakukan, namun biopsi hati akan
membantu menjelaskan diagnosis, walaupun temuan histologis umumnya
tidak mengubah pengobatan. Menurut Miraglia et al (2006) histologi hati
dapat memberikan informasi diagnostik yang penting pada pasien dengan
ALF. Biopsi hati membantu dalam membuat diagnosis spesifik (misalnya,
infeksi virus herpes, penyakit Wilson, AIH, dan keganasan), yang dapat
memandu terapi yang lebih spesifik. 31,34

3.2. Penatalaksanaan

Setiap pasien dengan ALF membutuhkan rencana manajemen secara


keseluruhan yang dimulai dengan identifikasi etiologi, resusitasi, dan
penilaian awal dari prognosis. Pasien harus dirujuk ke pusat-pusat yang
memiliki transplantasi hati. 28

3.2.1. Pemantauan dan investigasi

Pasien ALF idealnya harus dirawat di unit intensif, terutama saat


terjadi ensefalopati hepatikum (Grade 3) dimana pasien membutuhkan

17
perlindungan jalan nafas, kardiovaskular, paru, ginjal, atau dukungan
otak. Mempertahankan homeostasis metabolik melalui kontrol tekanan
darah, oksigenasi, gizi, kadar glukosa, dan pemeliharaan elektrolit
serum, sangat penting dilakukan. 35

Terdapat kontroversi dalam penggunaan pemantauan tekanan


intrakranial. Pemantauan sistem saraf pusat secara invasif dan
optimalisasi otak dianggap gagal dalam meningkatkan kelangsungan
hidup. Keays et al dikutip dalam Privitera et al menunjukkan
menurunnya kematian otak pada pasien ensefalopati hepatikum kelas 4
yang dikelola dengan pemantauan invasif dengan kelangsungan hidup
meningkat 6 kali lipat dari 10-60 jam. 35

Kateter vena sentral (CVP) harus dipertimbangkan pada setiap


pasien ALF dengan hipotensi, asidosis atau gagal ginjal. Pasien dengan
gagal ginjal dipasang kateter urin. Analisa gas darah dan kadar laktat
berguna dalam menentukan prognosis. Kadar amonia arteri (> 150
umol/L) dan / atau tekanan oksigen vena jugularis (<65 mmHg atau> 85
mmHg) dapat membantu untuk mengidentifikasi pasien berisiko
terjadinya hipertensi intrakranial. Hitung darah lengkap, waktu
pembekuan dan kimia klinik harus diperiksa setidaknya setiap 12 jam
dan glukosa darah dimonitor setiap 2 jam. Jika riwayat yang jelas untuk
hepatotoksisitas parasetamol kurang, skrining imunologi, mikrobiologi
dan toksikologi harus dilakukan. 27

Bernal et al (2004) menunjukkan 25-50% pasien ALF dengan


ensefalopati kelas 3-4, mengalami hipertensi intrakranial akut karena
edema otak terutama pasien dengan hiperakut dan akut yang berusia
<35 tahun. Jika skor ensefalopati memburuk sampai kelas 3/4, intubasi
trakea elektif dan ventilasi buatan dengan pasien dirawat pada posisi
head-up 20. Perkembangan ketidakstabilan hemodinamik dan
kegagalan organ multipel dapat terjadi dengan cepat, dan tekanan arteri
harus dipantau invasif pada pasien ini. 13,27

18
Pemantauan tekanan intrakranial harus juga dipertimbangkan
jika fasilitas dan tenaga ahli tersedia. Sebuah studi multicenter Vaquero
et al (2005) menunjukkan bahwa monitor tekanan intrakranial hanya
digunakan pada 28% pasien dengan ALF dan ensefalopati berat;
Sepuluh persen memiliki perdarahan intrakranial, dan dapat
mengakibatkan kematian.36

3.2.2. Kardiovaskular dan Manajemen Cairan

Kegagalan sirkulasi adalah keadaan umum pada penyakit yang


berat dan ditandai dengan vasodilatasi sistemik, vasoplegia dan
hipotensi (meskipun curah jantung meningkat), dan disfungsi miokard
subklinis. Terapi cairan agresif untuk mempertahankan volume sirkulasi
dan perfusi jaringan dicapai dengan infus yang cepat dari kristaloid atau
koloid. Ada kecenderungan untuk menghindari natrium yang berlebihan
pada pasien dengan penyakit hati kronis, dan ini sering digunakan
dalam perawatan pasien dengan ALF. Penggunaan berlebihan dari
dekstrosa 5% pada resusitasi tahap awal pada keadaan hiponatremia
berat, dapat menyebabkan ensefalopati atau kejang, dan terdapat bukti
bahwa edema serebral lebih menonjol pada pasien hiponatrami. 27

3.2.3. Manajemen pernapasan

Intubasi trakea dianjurkan pada pasien dengan ensefalopati kelas


3/4. Hal ini biasanya tidak diindikasikan untuk hipoksemia tetapi untuk
mengontrol karbon dioksida dan perlindungan jalan napas. Shunting
intrapulmonary jarang pada ALF dibandingkan dengan penyakit hati
kronis. Hiperventilasi umumnya tidak dianjurkan kecuali terjadi
hiperemia serebral; sebaliknya, tujuannya adalah untuk
mempertahankan normocapnia. 27

19
3.2.4. Manajemen ginjal

Hingga 75% pada pasien dengan ALF mengalami gagal ginjal


akut. Penyebab gagal ginjal dalam pengaturan ini adalah multifaktorial,
termasuk dehidrasi, nefrotoksisitas, hipotensi, sepsis, dan sindrom
hepatorenal. Manajemen termasuk menghindari agen nefrotoksik,
pengobatan infeksi, menjaga perfusi ginjal, hingga dialisis. Sedangkan
tujuan utama dari dukungan ginjal adalah untuk mengontrol azotaemia,
mengobati kelainan elektrolit dan asidosis metabolik, dan menjaga
keseimbangan cairan, juga sangat efektif dalam menghilangkan amonia.
Leithead et al (2011) menunjukkan 53,5% pasien ALF mengalami gagal
ginjal dan 64,9% memerlukan terapi pengganti ginjal. 37

3.2.5. Manajemen Central Nervous System (CNS)

Pada pasien ALF, kadar amonia darah yang tinggi telah terbukti
berhubungan dengan angka kematian dan komplikasi. L-ornithine L-
aspartat (LOLA) mengurangi kadar amonia dengan meningkatkan
pembuangan amonia di hepar dan metabolisme perifer. Penelitian
Acharya SK et al (2009) membuktikan infus LOLA tidak menunjukkan
manfaat dalam ensefalopati pada ALF, dimana tidak dapat menurunkan
amonia atau meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien ALF.38

3.2.6. Manajemen metabolik

Hipoglikemia adalah manifestasi umum di ALF, karena penurunan


homeostasis glukosa yang berat. Glukosa diberikan untuk profilaksis
atau pengobatan hipoglikemia dan lipid sebagai pasokan energi.
Pemantauan glukosa diperlukan dan i.v. dextrose diperlukan untuk
mempertahankan normoglycemia.31

20
Kelainan metabolik lain seperti hipofosfatemia dan
hipomagnesemia harus diatasi. ALF ditandai dengan disfungsi
metabolik yang berat karena kehilangan fungsi sel hati. Nutrisi
parenteral diperlukan dalam kasus tersebut. Penggunaan asam amino
untuk mendukung sintesis protein telah terbukti membantu.

3.2.7. Terapi spesifik

Apabila diperlukan, obat penawar khusus harus diberikan sesegera


mungkin. Dalam kasus overdosis parasetamol, N-asetil sistein harus
dimulai pada awal pasien masuk, terlepas dari hasil darah dan
konsentrasi parasetamol, sebagai pengobatan dini yang akan memiliki
dampak yang besar pada hasil berikutnya. Perbaikan tampak ketika N-
asetil sistein diberikan lebih dari 24 jam setelah overdosis parasetamol.
Setelah dosis loading N-asetil sistein 150 mg/kg, infus dilanjutkan
dengan dosis pemeliharaan yang dianjurkan 100 mg/kg sampai INR
kurang dari 2,0. Ada bukti yang berkembang bahwa pemberian N-asetil
sistein dapat secara klinis bermanfaat dalam non-acetaminophen-
induced ALF, meskipun mekanisme kerja dari NAC dalam situasi ini
tidak jelas. 37

Kelumpuhan kekebalan tubuh, disfungsi neutrofil, dan


penekanan sumsum tulang terlihat pada ALF mempengaruhi terjadinya
infeksi bakteri sekunder dan sepsis. Sepsis memperburuk encefalopati
hepatikum, edema serebral, keadaan jantung dan gagal ginjal
menghalangi transplantasi, yang memperburuk keadaan pasien. Terapi
antibiotik profilaksis, meskipun secara rutin digunakan, belum
menunjukkan manfaat kelangsungan hidup, tetapi dikaitkan dengan
penurunan yang signifikan dalam tingkat infeksi dan intensitas SIRS.
Terapi antimikroba spektrum luas yang dimulai pada semua pasien pada
saat masuk dan dimodifikasi secara berkala sesuai dengan organisme
diidentifikasi dan laporan sensitivitas. 35

21
Antimikroba profilaksis spektrum luas dengan cakupan aktivitas
gram positif dan gram negatif termasuk anti-jamur (misalnya piperasilin
dengan Tazobactam dan fluconazole) harus diberikan pada awalnya,
pada saat dicurigai infeksi. Namun, manfaat ini harus seimbang
terhadap risiko berkembangnya patogen yang multi-resisten. Menurut
Karvellas (2014) membuktikan antimikroba profilaksis tidak mengubah
tingkat infeksi atau meningkatkan kelangsungan hidup, sehingga
penelitian ini tidak mendukung penggunaan rutin profilaksis
antimikroba pada pasien ALF. 39

Terapi penurun amonia dengan laktulosa telah menjadi andalan


pengobatan untuk encefalopati hepatikum, namun pemberian oral sering
bermasalah pada perubahan status mental. Als-Nielsen et al (2004)
menunjukkan, dalam tinjauan sistemik, bahwa laktulosa dan laktitol
lebih efektif daripada plasebo dalam mengobati encefalopati hepatikum.
Namun efek samping laktulosa yaitu potensi distensi kolon harus
dipertimbangkan, khususnya di kalangan pasien yang sedang
dipersiapkan untuk operasi transplantasi hati. 40

Pemberian Rifaximin (Xifaxan, Salix), antibiotik oral yang telah


digunakan baik dalam pengobatan dan pencegahan encefalopati
hepatikum pada penyakit hati kronis, belum dievaluasi untuk
kemanjurannya dalam ALF sehingga tidak dapat direkomendasikan
sebagai monoterapi encefalopati hepatikum. Bass et al (2010)
menemukan pemberian rifaximin dalam kombinasi dengan laktulosa
pada kasus encefalopati hepatikum yang berat dengan dosis 400 mg 3
kali sehari, mengurangi risiko terjadinya ensefalopati hepatik.40

3.2.8. Transplantasi hati

Transplantasi hati adalah pengobatan definitif pada pasien ALF


yang memenuhi kriteria untuk transplantasi. Pemilihan pasien
didasarkan pada kriteria prognostik Kings College Hospital, yang

22
memiliki nilai prediktif positif untuk kematian pada pasien di ICU
tanpa transplantasi 0,98 dan nilai prediksi negatif 0,82. Kriteria lain
menggunakan konsentrasi faktor V juga telah divalidasi. Kelangsungan
hidup pasien 1-tahun dan 5-tahun yang menjalani transplantasi hati
untuk ALF adalah sekitar 20% lebih rendah dari kasus elektif untuk
pasien sirosis. Perbedaan ini mencerminkan tingkat keparahan penyakit
dan kurangnya pilihan dalam pemilihan donor. Kontraindikasi mutlak
untuk transplantasi hati termasuk sepsis, hipotensi refrakter, acquired
immunodeficiency syndrome dan hipertensi intrakranial yang tidak
terkontrol dengan dugaan kerusakan saraf permanen. Setelah pasien
dipilih untuk menjalani transplantasi hati, kesesuaian mereka untuk
transplantasi harus ditinjau secara berkala karena sifat progresif dari
penyakit.27

Transplantasi hati auxiliary adalah pilihan alternatif di mana


transplantasi hati parsial dilakukan sambil menunggu hati untuk
regenerasi. Keuntungan utama dari prosedur ini adalah potensi
terjadinya imunosupresi di kemudian hari. Namun prosedur ini tidak
digunakan secara luas karena fungsi awal yang buruk pada transplantasi
parsial, kegagalan regenerasi jangka panjang dan terjadinya
imunosupresi pada sebagian besar pasien. 27

Belakangan ini, keberhasilan terkait transplantasi pada ALF


ditemui di beberapa negara, terutama pada anak-anak. Menurut Jin et al,
terdapat sistem penilaian sederhana prognostik yang meliputi 5 variabel
prediktif yaitu persyaratan vasopressor, perkiraan laju filtrasi
glomerulus, konsentrasi natrium serum, usia penerima, dan usia donor,
pada saat transplantasi hati yang dapat membantu memperkirakan
kelangsungan hidup pasca-transplantasi pada pasien ALF, terlepas dari
jenis transplantasi.42

23
3.3. Prognosis

Kriteria prognostik untuk ALF telah dikembangkan dengan Kriteria


King College yang paling banyak digunakan untuk prediksi transplantasi hati
pada ALF (Tabel 2). Sejumlah tes laboratorium dan klinis telah digambarkan
sebagai penanda prognostik, termasuk faktor V, faktor VII, -fetoprotein
(AFP), laktat, pH arteri, fosfat, amonia, natrium, jumlah trombosit, bilirubin,
aspartat aminotransferase (AST), SGPT (ALT), Rasio International
Normalized (INR), Model Tahap Akhir Penyakit Liver (Meld) skor, dan
volume hati. 2

Tabel 3.2. Kriteria Kings College untuk Transplantasi Hati

Acetaminofen Non-acetaminofen
pH < 7,3 PT>100 detik (INR>6,5)
Atau 3 kriteria berikut: Atau 3 kriteria berikut:

1. Grade 3-4 encefalopati 1. Usia<10 atau >40 thn


2. PT>100 detik 2. Etiologi (non-A, non-B hepatitis,
(INR>6,5) halothane, idiosyncratic drug
3. Kreatinin serum>3,4 reaction, peny.Wilson)
mg/dl 3. Periode ikterik ke encephalopathy
> 7 hari
4. PT>50 detik (INR>3,5)
5. Bilirubin serum > 17,5 mg/dl

Acetaminophen, hepatitis A, iskemia dan kehamilan setidaknya


memiliki 60% tingkat kelangsungan hidup jangka pendek tanpa transplantasi,
sementara DILI, hepatitis B, hepatitis autoimun dan penyebab lainnya sekitar
30% bertahan hidup spontan.30

Baru-baru ini, beberapa kriteria prognostik tambahan telah diusulkan.


Beberapa laporan telah mencatat bahwa faktor makrofag dapat memainkan
peran yang dominan dalam menentukan beratnya penyakit pada pasien
dengan ALF. Protein CD163 terutama pada makrofag, dengan bentuk larut
CD163 (SCD163) dibebaskan dari makrofag. Hiraoka et al membuktikan

24
bahwa menurunnya tingkat sCD163 memiliki prognosis yang baik untuk
ALF. Sedangkan, Ozawa et al membuktikan kombinasi dari Feritin/Alanin
aminotransferase rasio merupakan penanda untuk memprediksi tingkat
keparahan dan prognosis ALF.43,44

Penanda serum lain yang mungkin memiliki makna prognostik adalah


Gc-globulin, suatu actin scavenger yang biasanya menurun pada pasien
dengan ALF. Pasien non-acetaminophen-induced ALF yang masih bertahan
tanpa transplantasi hati memiliki kadar Gc-globulin tinggi dibanding populasi
lain. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pasien
dengan acetaminophen-induced ALF.45

Dalam studi lain, peneliti mengamati kadar serum dari osteopontin,


sitokin multifungsi, pada pasien dengan ALF. Pasien dengan ALF secara
signifikan memiliki tingkat osteopontin lebih tinggi yang signifikan daripada
pasien hepatitis akut, dan mereka dengan serum tingkat osteopontin memiliki
prognosis yang lebih buruk secara signifikan dibandingkan pasien dengan
kadar osteopontin serum tidak meningkat.46

25
BAB IV

PENUTUP

4.1. Kesimpulan

1. Acute Liver Failure adalah ditandai dengan kegagalan hepatoseluler,


gangguan koagulopati (International Normalized Ratio (INR) 1.5) dan
ensefalopati hepatikum tanpa adanya riwayat penyakit hati sebelumnya.
2. Biopsi hati membantu dalam membuat diagnosis spesifik, yang dapat
memandu terapi spesifik.
3. Penatalaksanaan ALF dimulai dari identifikasi etiologi, resusitasi dan
manajemen yang menyeluruh, penilaian awal prognosis hingga persiapan
transplantasi hati.
4. Pasien ALF idealnya dirawat di unit intensif, terutama saat terjadi
ensefalopati hepatikum grade 3-4, dimana pasien membutuhkan
perlindungan jalan nafas, kardiovaskular, paru, ginjal dan dukungan otak.
5. L-ornithine L-aspartat (LOLA) mengurangi kadar amonia dengan
meningkatkan pembuangan amonia di hepar dan metabolisme perifer.
Namun penelitian membuktikan tidak menunjukkan manfaat dalam
ensefalopati pada ALF.
6. N-asetil sistein merupakan terapi spesifik untuk acetaminophen-induced
hepatotoxicity.
7. Antibiotik oral dapat menurunkan tingkat infeksi dan SIRS pada ALF
8. Pemberian antibiotik oral yang dikombinasi dengan laktulosa dapat
mengurangi terjadinya ensefalopati hepatikum.
9. Transplantasi hati merupakan terapi definitif untuk ALF.

4.2. Saran

Perlu dilakukan diagnosis yang akurat dan tepat waktu, identifikasi cepat
penyebab, inisiasi terapi spesifik dan evaluasi untuk transplantasi hati dalam
manajemen ALF, sehingga diharapkan dapat mengurangi angka mortalitas
akibat ALF.

26
27
DAFTAR PUSTAKA

1. Bernal W, Lee W, Wendon J, Larsen F, Williams R. Acute liver failure: A


curable disease by 2024. Journal of Hepatology 2015 ; 62: S112S120
2. Khashab M, Tector J, Kwo P. Epidemiology of acute liver failure. Current
Gastroenterology Reports 2007, 9: 6673
3. Wang D, Yin Y, Yao Y. Advances in the management of acute liver failure.
World J Gastroenterol 2013; 19 (41): 7069-77
4. Marudanayagam R, Shanmugam V, Gunson B, Mirza DF, Mayer DF, Buckels
J, et al. Aetiology and outcome of acute liver failure. Hepato-Pancreato-
Biliary Association 2009; 11: 429-34.
5. Fabrega E, Mieses M, Teran A, Moraleja I, Casafont F, Crespo J, et al.
Etiologies and outcomes of acute liver failure in a Spanish community.
International Journal of Hepatology 2013: 1-5
6. Altinbas A, Bechmann L, Akkiz H, Gerken G, Canbay A. Acute liver failure.
Hepatology A Clinical Textbook 2015; 29 : 635-47.
7. Lee WM. Acute Liver Failure. Semin Respir Crit Care Med. 2012;33:36-45
8. Bernal W, Auzinger G, Dhawan A, Wendon J. Acute liver failure. Lancet
2010: 376: 190-201
9. Mori M, Itanai F, Washio S. Estimated number of patients with intractable
liver diseases in Japan based on nationwide epidemiology surveillance.
Annual Report of Epidemiology Research for Intractable Diseases in Japan,
the Ministry of Health, Welfare and Labor (2005). 2006: 3942.
10. OGrady J, Schaim S, Williams R. Acute liver failure: redefining the
syndromes. Lancet 1993; 342: 273-75.
11. Bernuau J, Rueff B, Benhamou J. Fulminant and subfulminant liver failure:
definitions and causes. Seminars in Liver Disease 1986; 6(2): 97-106.
12. Mochida S, Nakayama N, Matsui A, Nagoshi S, Fujiwara K. Re-evaluation of
the Guideline published by the Acute Liver Failure Study Group of Japan in
1996 to determine the indications of liver transplantation in patients with
fulminant hepatitis. Hepatology Research 2008; 38: 970-9.
13. Bernal W, Wendon J. Acute liver failure. The New England Journal of
Medicine 2013; 369: 2525-34.
14. Escorsell A, Mas A, de la Mata M, Spanish Group for the Study of Acute
Liver Failure. Acute Liver Failure in Spain: Analysis of 267 Cases. Liver
Transplantation 2007; 13: 1389-95.

28
15. Faria L, Ichai P, Saliba F, Azoulay D, Antonini T, Ben Hamida S, et al.
Etiology, outcome and early causes of death in 500 patients with acute liver
failure: 20 year single center experience Hepatology 2006 ; 370A
16. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V., Larson A., Davern T.J., Han S.H.,
and al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care
centers in the United States Ann Intern Med. 2002 ; 137 (12) : 947-954
17. Rezende G, Roque-Afonso A.M, Samuel D, Gigou M, Nicand E, Ferre V, et
al. Viral and clinical factors associated with the fulminant course of hepatitis
A infection. Hepatology. 2003 ; 38 (3) : 613-8
18. Kim HY, Eytheramonho MB, Pichavant M, Cambaceres CG,
Matangkasombut P, Cervio G, et al. A polymorphism in TIM1 is associated
with susceptibility to severe hepatitis A virus infection in humans. The
Journal of Clinical Investigation 2011; 121 (3): 1111-8.
19. Schiodt FV, Davern TJ, Shakil AO, McGuire B, Samuel G, Lee WM. Viral
hepatitis-related acute liver failure. Am J Gastroenterol. 2003 Feb;98(2):448-
53.
20. Levitsky J, Thadareddy A, Lakeman FD, Whitley RJ, Luby JP, Lee WM, et al.
Detection and diagnosis of herpes simplex virus infection in adults with acute
liver failure. Liver Transplant 2008;14: 1498-1504.
21. Kurtovic J, Riordan SM. Acetaminophen induced hepatotoxicity at
recommended dosage (case report). J Intern Med 2003; 253: 240-3.
22. Lange-Brock N, Berg T, Mller AR, Fliege H, Neuhaus P, Wiedenmann B, et
al. Acute liver failure following the use of ecstasy (MDMA). Z
Gastroenterol. 2002 Aug; 40(8):581-6.
23. Rich N, Sanders C, Hughes R, Fontana R, Stravitz R, Fix O, et al. Malignant
infiltration of the liver presenting as acute liver failure. Clinical
Gastroenterology and Hepatology 2015; 13: 1025-8.
24. Stine J, Newton K, Vinayak A. Acute Liver Failure Due to Budd-Chiari
Syndrome in the Setting of Cardiac Synovial Sarcoma. ACG Case Rep J.
2015 Apr; 2(3): 1813.
25. Rutherford A, Chung R. Acute liver failure: Mechanisms of hepatocyte injury
and regeneration. Seminars In Liver Disease 2008; 28(2): 167-74.
26. Shakil AO, Kramer D, Mazariegos GV, Fung J, Rakela J. Acute Liver Failure:
Clinical Features, Outcome Analysis, and Applicability of Prognostic Criteria.
Liver Transplantation 2000; 6(2): 163-9.

29
27. Kwan Lai W, Murphy N. Management of acute liver failure. Continuing
Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain 2004; 4 (2): 40-43.
28. OGrady J. Acute liver failure. Postgrad Medicine Journal 2005; 81: 148-154.
29. Betrosian A, Agarwal B, Douzinas E. Acute renal dysfunction in liver
diseases. World J Gastroenterol 2007 November 14; 13(42): 5552-9
30. Lee W. Recent developments in acte liver failure. Best Practice & Research
Clinical Gastroenterology 2012; 26: 316.
31. Larson A. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion
in Gastroenterology 2010; 26: 21421.
32. Baquerizo A, Anselmo D, Shackleton C, et al. Phosphorus as an early
predictive factor in patients with acute liver failure. Transplantation
2003;75:200714
33. Sakaida I, Kimuza T, Yamasaki T, Fukumoto Y, Watanabe K, Aoyama M, et
al. Cytochrome c is a possible new marker for fulminant hepatitis in humans.
Journal of Gastroenterology 2005; 40:17985
34. Miraglia R, Luca A, Gruttadauria S, Minervini MI, Vizzini G, Arcadipane A,
et al. Contribution of transjugular liver biopsy in patients with the clinical
presentation of acute liver failure. Cardiovasc Intervent Radiol 2006; 29:
1008-10
35. Privitera G, Agarwal B, Jalan R. Acute liver failure: pathophysiologic basis,
and the current and emerging therapies. Hepatology 2014;1:99-107.

36. Vaquero J, Fontana RJ, Larson A, Bass N, Davern T, Shakil AO, et al.
Complications and use of intracranial pressure monitoring in patients with
acute liver failure and severe encephalopathy. Liver Transplantation 2005;
11:1581-9

37. Leithead JA, Ferguson JW, Bates CM, Davidson JS, Simpson KJ, Hayes P.
Chronic Kidney Disease After Liver Transplantation for Acute Liver Failure
is Not Associated With Perioperative Renal Dysfunction. American Journal of
Transplantation. 2011; 11(9): 1905-15.

38. Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, Khanal S, Panda SK. Efficacy of L-


ornithine L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized,
placebo-controlled study. Gastroenterology. 2009 Jun; 136(7): 2159-68.

30
39. Karvellas C, Cavazos J, Battenhouse H, Durkalski V, Balko J, Sanders C, et
al. Effects of antimicrobial prophylaxis and blood stream infections in
patients with acute liver failure: A retrospective cohort study. Clinical
Gastroenterology and Hepatology 2014; 12: 1942-49.
40. Als-Nielsen B, Gluud L, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic
encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2.
41. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic
encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362:1071-81.
42. Jin YJ, Lin YS, Han S, Lee HC, Hwang S, Lee SG. Predicting survival after
living and decreased donor liver transplantation in adult patients with acute
live failure. Journal of Gastroenterohepatology 2012; 47: 1115-24.
43. Hiraoka A, Horiike N, Akbar SM, Michitaka K, Matsuyama T, Onji M.
Soluble CD163 in patients with liver diseases: very high levels of soluble
CD163 in patients with fulminant hepatic failure. Journal of Gastroenterology
2005, 40: 526
44. Ozawa E, Abiru S, Nagaoka S, Yano K, Komori A, Migita K, et al.
Ferritin/alanine Aminotransferase Ratio as a Possible Marker for Predicting
the Prognosis of Acute Liver Injury. Journal of Gastroenterology and
Hepatology 2011; 26(8): 1326-32.
45. Miyake Y, Sakaguchi K, Iwasaki Y, Ikeda H, Makino Y, Kobashi H, et al.
New prognostic scoring model for liver transplantation in patients with non-
acetaminophen-related fulminant hepatic failure. Transplantation 2005,
80:930936.
46. Arai M, Yokosuka O, Kanda T, Fukai K, Imazeki F, Muramatsu M, et al.
Serum osteopontin levels in patients with acute liver dysfunction.
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2006; 41:10210.

31