Disusun untuk Memenuhi Tugas Dokter Muda di SMF Obsterik dan Ginekologi RSSA
Malang
OLEH:
2017
1
BAB I
ABSTRAK
Saat ini banyak penelitian mengenai peran faktor imunologi sebagai penyebab pre-
eklampsia. Pre-eklampsia merupakan komplikasi berat pada kehamilan yang ditandai dengan
respon inflamasi sistemik maternal yang luas dengan aktivasi dari sistem imun dan sitokin,
chemokine dan molekul adhesi memegang peran penting pada proses tersebut. Sitokin
inflamasi merupakan aktivator pada vaskular endotelium dan merupakan mediator penting
pada proses disfungsi endotelial yang menyebabkan preeclampsia (Davilla, 2012).
Hal ini tampak pada kehamilan yang sudah lanjut, tetapi onsetnya dimulai pada usia
awal kehamilan. Hipotesa yang dianut saat ini mengenai etiologi pre-eklampsia fokus pada
immune maladaptation responses dan defectivetrophoblast invasion. Kemudian, respon
inflamasi yang terjadi pada maternal,kemungkinan karena reaksi terhadap antigen asing dari
fetus, mengakibatkan invasi trophoblast, remodeling arteri spiralis yang kurang baik, infark
plasents dan lepasnya sitokin pro-inflamasi dan bagian-bagian plasenta menuju sirkulasi
sistemik (Kumar, 2013).
Sepanjang kehamilan normal, interaksi trophoblast pada desidua dengan sel NK pada
uterus, membentuk interaksi dari beberapa jenis sitokin, menyebabkan adhesi molekul-
molekul dan matrix metalloproteinase.Ketidakmampuan trophoblast menerima perubahan-
perubahan ini merupakan faktor penting terhadap permulaan pre-eklampsia.Beberapa sitokin,
yang diproduksi pada permukaan maternal-fetal menyebabkan terjadinya invasi trophoblast.
Misalnya defisiensi Interleukin-10 dan peningkatan interleukin-6 meningkatkan respon
inflamasi pada trophoblast melalui pengeluaran substansi seperti tumor necrosis factor- dan
interferon-.Sebagai akibatnya, trophoblast mengalami peningkatan apoptosis yang dapat
menghambat daya invasinya sehingga menyebabkan transformasi arteri spiralis yang kurang
bagus, hypoxia, thrombosis dan infark pada plasenta.Infark pada plasenta memicu
meningkatnya kebocoran fragmen-fragmen plasenta dan sitokin pada sirkulasi maternal dan
aktivasi endothelial sistemik yang meningkat yang dapat diidentifikasi pada pre-eklampsia.
(Kumar, 2013).
2
BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Pre-Eklampsia
2.1.1 Definisi
Pre-eklampsia adalah sindrom khusus kehamilan yang dapat mengenai setiap sistem
organ. Pre-eklampsia adalah peningkatan tekanan darah 140/90 mmHg yang terjadi setelah
usia kehamilan 20 minggu disertai proteinuria 300 mg/24 jam atau 1+ pada pemeriksaan
carik celup dalam sampel acak urin secara menetap. Proteinuria merupakan penanda objektif,
yang menunjukkan terjadinya kebocoran endotel yang luas, suatu ciri khas sindrom pre-
eklampsia. Walaupun begitu, jika tekanan darah meningkat signifikan, akan berbahaya bagi
ibu sekaligus janin jika kenaikan ini diabaikan karena proteinuria masih belum timbul.
Seperti yang ditekankan oleh Chesley (1985); 10 persen kejang eklampsi terjadi sebelum
ditemukannya proteinuria (Cunningham, et al 2010).
Pre-eklampsia telah lama dianggap sebagai bagian dari penyakit imunologi yang
ditandai dengan kadar sitokin inflamasi yang tinggi, aktivasi berbagai sel imun dan produksi
autoantibodi yang mengaktifkan reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1-AA). Sel-sel inflamasi
yang aktif terinduksi dalam sirkulasi tersebut menyusup ke jaringan ginjal dan plasenta.
Makrofag, neutrofil, dan limfosit T dari T helper (Th-1) adalah jenis sel imun utama yang
memperantarai proses inflamasi pada wanita dengan pre-eklampsia. (Poston, 2006)
2.1.2 Etiologi
Aktivasi sel endotelial atau disfungsi endotelial merupakan hal utama dalam pathogenesis
pre-eklampsia. Empat hipotesa penyebab Pre-eklampsia adalah Iskemia plasenta, Very low-
density lipoproteins (VLDL) versus toxicity-preventing activity, Faktor genetik dan Immune
maladaptation
1. Iskemia Plasenta
Menurut peneliti dari Oxford, pre-eklampsia merupakan penyakit pada plasenta yang
terdiri dari 2 stage:
a. Stadium I terdapat proses yang mempengaruhi arteri spiralis yang mengakibatkan
berkurangnya suplai darah ke plasenta.
b. Stadium II menggambarkan efek dari iskemia plasenta baik pada ibu maupun
bayi. Proliferasi sel endothelial terjadi pada membran microvillus
syncytiotrophoblast membentuk gambaran a honeycomb-like pattern.
Peningkatan kehilangan partikel-partikel kecil dari membrane microvillus
syncytiotrophoblast kemungkinan berhubungan dengan disfungsi sistemik sel
endothelial pada pre-eklampsia. Iskemia plasenta sebagai penyebab disfungsi sel
endothelial pada pre-eklampsia adalah suatu konsep yang menarik. Lingkungan
3
yang normal untuk trophoblast pada trimester pertama adalah oksigen yang
rendah. Oksigen yang rendah juga mempengaruhi fungsi trophoblast selanjutnya
pada kehamilan, dan fakta bahwa hipoksia menginduksi perubahan
syncytiotrophoblast dan cytotrophoblast pada plasenta pada trimester pertama
menggambarkan perubahan histologis pada plasenta yang mengalami hipoksia
pada stadium akhir dari kehamilan dengan pre-eklampsia (Baker, 2005)
3. Faktor Genetik
Pre-eklampsia memiliki kecenderungan familial. Pada penelitian sebelumnya
ditemukan 26% insiden pre-eklampsia pada anak perempuan dan wanita dengan pre-
eklampsia tapi hanya 8% insiden pada anak perempuan menantu. Perkembangan pre-
eklampsia mungkin berdasar pada gen resesif tunggal atau dominan dengan penetrasi
tidak lengkap.. Meningkatnya prevalensi pre-eklampsia pada anak perempuan yang
lahir dari ibu pre-eklampsia, dihadapkan dengan kehamilan non pre-eklampsia dari
ibu yang sama, dapat mengindikasikan adanya pengaruh genotip fetus pada
sustibilitas terhadap pre-eklampsia. Satu contoh pengaruh genotip fetus pada pre-
eklampsia adalah asosiasi antara sindrom HELLP (hemolisis, elevated liver enzymes,
and low platelets) dengan kelainan metabolik fetal yang jarang dan insiden yang
meningkat dari pre-eklampsia pada kasus abnormalitas kromosom fetus (contoh:
triploid, trisomi 13) (Baker N. Philip, 2005).
4
4. Immune maladaptation
Shear stress hemodinamik, stress oksidatif maupun paparan dengan sitokin inflamasi
dan hiperkolesterolemia akan merusak endotel sehingga membuat fungsi pengatur menjadi
abnormal dan terjadilah disfungsi endotel. Pada keadaan ini terjadi ketidakseimbangan
substansi vasoaktif sehingga dapat terjadi hipertensi. Disfungsi endotel juga menyebabkan
permeabilitas vaskular meningkat sehingga menyebabkan edema dan proteinuria. Jika terjadi
disfungsi endotel maka pada permukaan endotel akan diekspresikan molekul adhesi, seperti
vascular celladhesion molecule-1 (VCAM-1) dan intercellular cell adhesion molecule-1
(ICAM-1) (Rahajuningsih, 2005).
Dapat diketahui bahwa pre-eklampsia berhubungan dengan peningkatan sel IL-6 dan
CD4 + T dan Th-17 sel dan penurunan regulasi sistem imun oleh T-Reg ; Namun, belum
diketahui apakah iskemia plasenta iskemia menjadi pencetus terjadinya ketidakseimbangan
antara sel-sel Th (LaMarca 2010). Sel T membelah dan mensekresi IL dan sitokin, seperti IL-
6, untuk membantu sel-sel imun tubuh lainnya, seperti limfosit B, dalam memproduksi
immunoglobulin (Gadonski 2006). IL-6 adalal stimulus utama untuk proliferasi sel B dan
berfungsi sebagai regulator pada proses kaskade sinyal sel T. (LaMarca 2010)
Penelitian menunjukkan bahwa pada tikus dan manusia, polarisasi dan diferensiasi
autoimun yang berhubungan dengan Th-17 sel dari naif Th-0 sel tergantung pada beberapa
sitokin, salah satunya IL-6 Untuk mengaktivasi limfosit B, perlu terjadi interaksi dengan sel
limfosit T yang aktif melalui reseptor CD4 dan beberapa molekul kostimulator (Heo YJ,
2010).
6
Terdapat satu jalur produksi antibodi yang disebut sebagai jalur bergantung-sel T adalah suatu
jalur produksi antibodi memori yang menghasilkan respon antibodi yang lebih kuat terhadap
antigen yang sama. Jalur ini dimediasi melalui makrofag, sel dendritik, dan limfosit T dari
Th-1, yang mengeluarkan sitokin seperti TNF-, IL-1, IL-6, dan IL-8, yang semuanya
meningkat pada wanita pre-eklampsia . (Heo YJ, 2010) Oleh karena itu, peningkatan IL-6
bisa menjadi salah satu mekanisme yag menstimulus sel limfosit B untuk memproduksi
AT1-AA dalam merespon terjadinya iskemia plasenta selama pre-eklampsia.
Gambar 1: Role model aktivasi sistem imun pada patofisiolohi hipertensi saat pre-eklampsia
Penurunan tekanan perfusi uterus kronis (RUPP) pada tikus hamil meningkatkan
tekanan arteri dan mengganggu fungsi endotelial (Granger, 2006) RUPP pada tikus hamil
yag telah terpapar inflamasi kronis, yang mengalami peningkatan sirkulasi TNF , IL-6, dan
infiltrat sel imun ke dalam placenta (LaMarca 2010) Selain itu, penurunan perfusi plasenta
(RUPP) merupakan stimulus penting untuk produksi AT1-AA pada tikus yang hamil, (Speed
J, 2009) (Gambar 1). Sementara AT1-Aas meningkat pada respon iskemia plasenta,
mekanisme yang menghubungkan iskemia plasenta dan produksi AT1-AA belum sepenuhnya
dijelaskan. peningkatan AT1-AA menyebabkan aktivasi endotelin-1, stres oksidatif, faktor
antiangiogenic, dan meningkatkan kepekaan terhadap angiotensin II (Gambar 1). kadar serum
IL-6 meningkat pada tikus RUPP, dan injeksi IL-6 secara kronis ke tikus hamil
mengakibatkan peningkatan tekanan arteri, penurunan aliran plasma ginjal dan filtrasi
glomerulus rate (Speed J, 2009)
Sitokin inflamasi seperti IL-6 dan TNF- dilaporkan mengalami peningkatan pada
pre-eklampsia, pentingnya sitokin ini dalam memediasi disfungsi kardiovaskuler dan ginjal
sebagai respon terhadap iskemia plasenta selama kehamilan belum dapat dijelaskan secara
7
lengkap.TNF- dan IL-6 mungkin memainkan peranan penting dalam memediasi hipertensi
dan penurunan hemodinamik ginjal seperti dapat diamati pada hewan percobaan
(Hladunewich Michelle, 2011).
Pada kehamilan non pre-eklampsia, proliferasi trofoblas saat invasi ke desidua dan
miometrium pada saat implantasi terjadi melalui dua tahap:
2. Pada usia kehamilan 14-16 minggu, terjadi invasi tahap kedua yaitu masuknya sel-sel
trofoblas kedalam lumen arteria spiralis sampai dalam miometrium. Selanjutnya proses
seperti tahap pertama kemudian terjadi lagi penggantian endotel, perusakan jaringan
muskulo-elastik dan perubahan fibrinoid dinding arteri. Akhir dari proses ini adalah
pembuluh darah yang berdinding tipis (thinwalled), lemas (flacid) dan berbentuk seperti
kantung (sac-like) yang memungkinkan terjadinya dilatasi secara pasif untuk
menyesuaikan dengan kebutuhan aliran darah yang meningkat (Baker, 2005).
Sel T helper sebagai tipe inhibitor mutual pada plasenta dengan tipe sel yang pertama,
dinamai sel Th1, mensekresi IL-2, IFN- dan limfotoksin.Hal ini kontras dengan tipe sel Th2,
yang mensekresi IL-4, IL-6 dan IL-10. Sitokin Th1 dihubungkan dengan imunitas sel
mediated dan reaksi hipersensitifitas lambat, sedang sitokin Th2 menangkap respon antibody
dan reaksi alergi. Oleh karena sitokin Th1 diperhitungkan cukup berbahaya terhadap
kehamilan dan sitokin Th2 (IL-10) dan men-down regulasi produksi sitokin Th1, maka telah
diungkapkan bahwa kehamilan yang sukses merupakan fenomena Th2. Beberapa substansi
seperti prostaglandin E2, TGFb, GM-CSF, dan IL-10 berperan dalam rangkaian
imunoendokrin pada pemeliharaan kehamilan. PGE-2 mempunyai banyak perangkat
imunosupresif, termasuk inhibisi semua sel sistem imun. IL-10 secara potensialmemiliki 2
mekanisme yang mana dapat menginhibisi fungsi imun: secara langsung sebagai faktor
inhibitor sintesis sitokin dan secara tak langsung sebagai pemacu trofoblas invasi ke dalam
arteri spiralis (Pinheiro, 2013)
Dalam keadaan hipoksia maka plasenta mengeluarkan molekul berupa molekul adhesi
interseluler-1 (ICAM-1) dan molekul adhesi sel vaskuler-1 (VCAM-1) dan meningkatkan
aktifitas sintetase nitric oksida dan kadar beberapa prostaglandin, pada saat yang sama di
8
mana aktifitas sintetase nitric oksida endotel didown-regulasi. Sejauh ini, sebagian besar studi
melaporkan temuan adanya peningkatan kadar TNF- plasma pada pre-eklampsia, ini terjadi
setelah sindrom terdeteksi secara klinis. TNF plasenta merupakan marker yang lebih dapat
diandalkan untuk aktifitas sitokin pro inflamasi. Terdapat 2 reseptor TNF- 75 dan 55 kd
berat molekul (p75 dan p55). Masing-masing merupakan protein yang larut dalam air yang
secara spesifik mengikat TNF-. Kadar TNF solubel telah diketahui meningkat setelah
naiknya TNF-, mengikat TNF-, dan memberikan mekanisme perlindungan melawan
berlebihnya produksi TNF- (Sibai Baha, 2005).
Sumber produksi berlebih ini mungkin adalah leukosit (desidual) yang teraktivasi oleh
plasenta sendiri, karena sinsitiotrofoblas mengandung asam ribonukleat messenger TNF-.
Pre-eklampsia memperlihatkan beberapa aspek respon fase akut, yang mungkin disebabkan
pula oleh meningkatnya kadar IL-6. Berubahnya protein plasma, yang termasuk pula naiknya
seruloplasmin plasma, a1-antitripsin, dan haptoglobin, hipoalbuminemia dan berkurangnya
transferring plasma merupakan gambaran dari reaksi fase akut, seperti halnya perubahan
nyata pada aktifitas komplemen.Invasi trofoblas akan memicu aktifitas leukosit sehingga
terjadi reaksi inflamasi sehingga akan terjadi peningkatan sitokin pro inflamasi IL6 yang
memiliki efek terhadap sel endotel seperti meningkatnya permeabilitas, stimulasi sintesis
faktor pertumbuhan asal dari platelet, dan terhentinya sintesa prostasiklin. Radikal bebas
oksigen telah diketahui memacu sintesa IL-6 endotel.Produksi IL-6 berhubungan dengan
TNF-.IL-6 merupakan umpan balik negatif secara langsung terhadap produksi TNF-,
produksinya dalam desidua dan trofoblas dipengaruhi oleh TNF- dan IL-1.Kadar IFN-y
meningkat pada pre-eklampsia. IFN-y berhubungan dengan ekspresi ICAM-1, sel endotel dan
sintesa IL-6, yang mungkin merupakan penjelasan lain untuk meningkatnya kadar IL-6 pada
preeclampsia (Pinheiro, 2013)
Pelepasan sitokin ini kedalam peredaran darah maternal oleh plasenta yang
mengalami hipoksia menyebabkan endotel growth factor (EGF) dan Phosphatidiyl-inositol 3
kinase (PI3K) akan menurun sehingga akan mengakibatkan disfungsi endotel dan sel
trofoblast akan mengalami apoptosis lebih cepat pada pasien pre-eklampsia. Kemudian dapat
terjadi efek trauma yang lebih luas sehingga mengakibatkan peningkatan pelepasan asam
lemak bebas. Asam lemak bebas akan mengakibatkan inflamasi jaringan pada plasenta.
Keadaan ini akan memperberat stres oksidatif dan disfungsi endotel dari plasenta.
Selanjutnya akan terjadi vasospasme plasenta, sebagai akibat dari produksi lokal mitokondria
dan neutrofil dari plasenta. TNF- dan IL-6 akan menurunkan aktivitas lipoprotein lipase,
meningkatkan lipolisis jaringan adiposa, dan merupakan mediator resistensi insulin. Secara
hipotetis, peningkatan produksi TNF- dan IL-6 oleh plasenta dan jaringan adiposa maternal
berperan dalam resistensi hormon insulin, dislipidemia, dan stres oksidatif pada pre-
eklampsia (Matthiesen, 2005).
9
sintesis trophoblast deoxyribonucleic acid, mereka mungkin berperan dalam regulasi
pertumbuhan trophoblast. IL-1, GMCSF, dan IL-6 diperkirakan mempunyai efek
menstimulasi pertumbuhan trophoblast (Matthiesen, 2005). Hubungan antara immune
maladaptation dan endothelial cell activation pada preeklampsia adalah bahwa sel desidua
mengandung banyak sel-sel dari sumsum tulang, dan bila sel-sel ini teraktivasi akan
melepaskan mediatormediator yang akan berinteraksi dengan sel endotel (Baker N. Philip,
2005).
10
BAB III
11
DAFTAR PUSTAKA
Angsar Dikman Muh. 2010. Hipertensi dalam Kehamilan.PT. Bina Pustaka Sarwono
Prawirohardjo. Jakarta. Hal 531-561.
Backers H. Carl, Markhan Kara, Moorehead Pamela. 2010. Maternal preeclampsia and
neonatal outcomes.American Journal of Obstetrics and Gynaecology. Page 17.
Conrad KP, Benyo DF. Placental cytokines and the pathogenesis of pre-eclampsia. Am J
Reprod Immunol. 1997;37:240249.
Cunningham, Leveno, Bloom, Hauth, Rouse, Spong. 2010. Hipertensi Dalam Kehamilan.
Obstetri Williams, Ed. 23, Vol. 2. Hal 740-794.
Davilla Daniela R., Julian G. Colleen, Browne A. Vaughn, 2012. Role of Cytokine in
Altitude-Associated Preeclampsia, Pregnancy Hypertension: An International
Journal of Womens Cardiovascular Health 2. Page 65-70.
Dharma Rahajuningsih, Wibowo Noroyono, Raranta P.T. Hessyani. 2005. Disfungsi Endotel
pada Pre-eklampsia, MAKARA Kesehatan, Vol. 9, no.2, Desember 2005: 63-69
Dildy III A. Gary, MD, Belfort A. Michael, MD, Phd, Smulian C. John, MD, PhD, 2007.
Preeclampsia Recurrent and Prevention. Seminar Perinatology 31: 135-141, Elsevier
Inc. All rights reserved.
Evers C, Anne Mieke, Van Rijn B. Bas, 2005. Subsequent pregnancy outcome after first
pregnancy with normotensive.Severe early-onset intrauterine growth restriction at <
34 weeks of gestation.European Journal of Obstetrics and Gynaecology. Page 45-48.
Granger JP, LaMarca BBD, Cockrell K, et al. Reduced uterine perfusion pressure (RUPP)
model for studying cardiovascular-renal dysfunction in response to placental
ischemia. Methods Mol Med. 2006;122: 383392.
12
Heo YJ, Joo YB, Oh HJ, et al. IL-10 suppresses Th17 cells and promotes regulatory T cells in
the CD4(+) T cell population of rheumatoid arthritis patients. Immunol Lett.
2010;127:150156
Kang Lin, Chen Hwan Chung, Yu Hsiang Chen, 2014. An Association Study of Interleukin-4
gene and Preeclampsia in Taiwan, Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology
53; 215-219.
Kumar Ashok, Begum Nargis, Prasad Sudha, 2013. IL-10, TNF-, IFN-: Potential
early Biomarker for Preeclampsia, Cellular Immunology 283 (2013) 7074.
Magee A. Laura, Helewa Michael, Dadelszen Von Peter, 2008. Diagnosis, evaluation, and
management of the hypertensive disorder of pregnancy. Journal of The Obstetrics
and Gynaecology Canada. Page 9-26.
Matthiesen Leif, Berg Goran, Ernerudh Jan, 2005. Immunology of Preeclampsia, Markert UR
(ed): Immunology of Pregnancy, Chem Immunol Alergy. Basel, Karger, Vol 89, pp
49-61.
Peracoli C. Jose, Castro Bannwart F. Camilla, Romao Mariana, 2013. High Level of Shock
Protein 70 are Associated with Pro-inflammatory Cytokines and may Differentiate
Early-from late-onset Preeclampsia, Journal of Reproductive Immunology 100; 129-
134.
Pinheiro B. Melina, Filho Martins A. Olindo, Mota L. Paula Ana, 2013. Severe preeclampsia
goes along with a cytokine network disturbance towards a systemic inflammatory
state, Cytokine 62; 165-173.
13
Poston L. Endothelial dysfunction in pre-eclampsia. Pharmacol Rep. 2006;58 Suppl:6974
Rahardjo Bambang, Widjajanto Edy, Sujuti Hidayat, 2014. Different Levels of IL- 1, IL-6,
TNF-, NF-kB, and PPAR- in Monocyte Cultures Exposed by Plasma
Preeclampsia and Normotensive Pregnancy, Pregnancy Hypertension: An
International Journal of Womens Cardiovascular Health; 187-193.
Sharma A, Satyam A, Sharma JB. Leptin, IL-10, and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6
and IL-8) in preeclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women.
Am J Reprod Immunol. 2007;58(1):2130.
Sibai Baha, Dekker Gus, Kupferminc Michael, 2005. Preeclampsia, Lancet: 365: 785-99.
Szarka Andras, Rigo Janos Jr, Lazar Levente, 2010.Circulating Cytokines, Chemokines and
Adhesion Molecules in Normal Pregnancy and Preeclampsia Determined by
Multiplex Suspension Array, British Medical Journal Immunology; 11:59.
Van Rijn B. Bas, Bruinse W. Hein, et al, 2007. Classic Risk Factors Predictive of First
Cardiovascular Events in Women with a history of early-onset Preeclampsia:
Opportunities for Primary Prevention. European Journal of Obstetrics and
Gynaecology. Page 56-60.
Xiao J.P., Yin Y.X., Gao Y.F., 2012. The Increased Maternal Serum Levels of IL6 are
Associated with The Severity and Onset of Preeclampsia, Cytokine 60; 856860.
14