TACRINA

DESCRIPCION

La tacrina (en forma de clorhidrato) es un inhibidor de la colinesterasa utilizada para mejorar los sntomas cognitivos
(memoria, atencin, razonamiento, capacidad para llevar a cabo tareas sencillas) asociados a la enfermedad de Alzheimer .
Adems, la tacrina parece actuar tambin como bloqueante de los canales inicos de potasio, lo que podra incrementar la
liberacin de nuevas cantidades de acetilcolina por parte de las neuronas colinrgicas funcionales y, en general, facilitar la
neurotransmisicin colinrgica. Sin embargo, no hay evidencias de que la tacrina administrada durante un ao o ms, reduzca
el curso de la enfermedad de Alzheimer ni tampoco que mejore la calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad

Mecanismo de accin: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran las alteraciones del comportamiento (por
ejemplo, disminucin de la memoria y el aprendizaje), que estn parcialmente relacionadas con un dficit colinrgico. Se han
observado defectos estructurales del sistema nervioso centra en la biopsia o examen post-mortem entre los que se incluyen
lesiones colinrgicas en los ncleos que se proyectan desde el ncleo del prosencfalo hasta la corteza cerebral y el
hipocampo, que es la regin especfica involucrada con la funcin de la memoria. Se sabe que el sistema colinrgico es
importante en el proceso de la atencin y como un modulador de la neurotransmisin modulada por los aminocidos
excitatorios (EAA). Aunque actualmente no hay "cura" para la enfermedad de Alzheimer, la terapia con inhibidores de la
colinesterasa est diseado para compensar la prdida presinpticade la funcin colinrgica y retardar el deterioro de la
memoria y la capacidad de realizar las funciones de la vida diaria. Este mecanismo requiere que estn presentes e intactas las
neuronas colinrgicas. A medida que la enfermedad de Alzheimer progresa, menos neuronas colinrgicas permanecen intactas,
y los inhibidores de la colinesterasa se vuelven menos eficaces. No hay evidencia para sugerir que el proceso de la enfermedad
subyacente de la demencia se vea afectada por la administracin de tacrina.

La tacrina inhibe la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la destruccin de la acetilcolina, y mejora la disponibilidad de

acetilcolina. La tacrina se une a la acetilcolina a travs de enlaces de hidrgeno y es fcilmente hidrolizada por el agua
corporal, por lo tanto la duracin de la inhibicin de la enzima AChE en el sitio receptor es muy corta. La tacrina inhibe la
acetilcolinesterasa (ACE) y butilcolinesterasa (BChE), pero es ms selectiva en comparacin con medicamentos como la
fisostigmina. La tacrina, en comparacin con otros cin con otros inhibidores de la colinesterasa utilizados en la enfermedad
de Alzheimer (por ejemplo, el donepezilo, rivastigmina), parece mostrar una mayor actividad colinrgica en la periferia del
sistema nervioso central a dosis teraputicas y por lo tanto una mayor incidencia de efectos secundarios colinrgicos
perifricos en relacin con estos otros agentes.

Farmacocintica: el clorhidrato de tacrina equivale al 80% de la tacrina base. Cuando se administra por va oral, se absorbe
rpidamente experimentando un metabolismo de primer paso en el hgado. La biodisponibilidad es del 5-30%, aumentando
con la dosis de forma lineal. En algunos estudios, se ha observado que la biodisponibilidad rectal es superior a la oral. La
tacrina experimenta una extensa metabolizacin a travs de la isoenzima CPY1A2 del citocromo P450. El principal
metabolito, 1-hidroxitacrina, tambin es activo. La semivida de eliminacin es de 1.5 a 4 horas, excretndose en la orina.

Toxicidad: la tacrina fue mutagnica para las bacterias en la prueba de Ames. La sntesis de ADN no programada fue inducida
en ratas y ratones hepatocitos in vitro. Los resultados de de los estudios citogenticos (aberraciones cromosmicas) fueron
equvocos. La tacrina no fue mutagnica "in vitro" frente a las clulas de mamfero. En general, los resultados de estas
pruebas, junto con el hecho de que la tacrina pertenece a una clase qumica (acridinas) que contienen algunos miembros que
son carcingenos en animales, sugieren que la tacrina puede ser carcinognico.

No se han realizado estudios sobre los efectos de la tacrina sobre la fertilidad.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de los sntomas de una demencia ligera a moderada asocida a la enfermedad de Alzheimer u otras
demencias (enfermedad de Pick, demencia de los cuerpos de Lewy):

Administracin oral:

Adultos: se recomiendan unas dosis iniciales de 10 mg cuatro veces al da. Estas dosis se pueden aumentar a 20 mg
por va oral cuatro veces al da si el paciente las tolera bien. La escalada a dosis ms altas (por ejemplo, 120-160 mg /
da) debe hacerse en intervalos de 4 semanas en funcin de la tolerancia. Se deben llevar a cabo pruebas hepticas
cada dos semanas hasta la semana 16, a continuacin, disminuir la vigilancia a cada 3 meses. Si se producen aumentos
de las transaminasas, consulte las recomendaciones para el ajuste de la dosis en la insuficiencia heptica que se
enumeran en esta seccin.

Lmites mximos de dosis:

 Adultos: 160 mg/da PO, se administra en cuatro dosis divididas.

Ancianos: 160 mg/da PO, se administra en cuatro dosis divididas.

Pacientes con insuficiencia heptica: niveles de las transaminasas < 2 x lmites superiores de los valores normales: proseguir la
escalada recomendada y el programa de monitorizacin. Niveles de las transaminasas > 2 y < 3 x lmites superiores de los
valores normales: mantener las dosis anteriores monitorizando los niveles de transaminasas semanales hasta que estos regresen
a los lmites normales. Niveles de las transaminasas > 3 y < 5 x lmites superiores de los valores normales: reducir la dosis
diaria a razn de 40 mg/da. Cuando los niveles de las transaminasas vuelvan a los lmites normales, reanudar la escalada de la
dosis con seguimiento cada dos semanas. Si niveles de transaminasas > 5 x lmites superiores de los valores normales:
suspender el tratamiento y monitorizar los niveles de transaminasas hasta que vuelvan a situarse dentro de los lmites
normales. Vigilar al paciente para detectar signos y sntomas de la hepatitis.

NOTA: Instrucciones para la reexposicin: una vez que las transaminasas han vuelto a la normalidad, puede ser iniciado un
nuevo tratamiento con tacrina bajo una observacin cuidadosa. La tacrina se debe reiniciar con 10 mg por va oral cuatro veces
al da, con una monitorizacin semanal de las transaminasas. Si despus de 6 semanas, el paciente ha tolerado 40 mg / da PO,
sin cambios en las transaminasas, puede ser seguida a continuacin con precaucin, la escalada de las dosis de la forma
habitual seguido. Las transaminasas sricas deben controlarse semanalmente durante 16 semanas, luego a intervalos de mes
durante 2 meses, y posteriormente cada 3 meses.

Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajustar dosis.

CONTRAINDICIONES

El tratamiento con tacrina debe ser iniciado y supervisado por un mdico experimentado en el diagnstico y tratamiento de la
demencia de Alzheimer y demencia senil. El tratamiento con tacrina slo debe iniciarse si el paciente tiene un cuidador que
vigile regularmente la ingesta del frmaco por parte del paciente. El uso de tacrina no se ha investigado en pacientes con
demencia de Alzheimer grave o en pacientes con otros tipos de deterioro de la memoria (por ejemplo, relacionados con el
deterioro cognitivo producido por la edad). Se debe evitar la suspensin abrupta de la terapia para limitar descensos bruscos de
la funcin cognitiva o el incremento de trastornos de la conducta, a menos que la presencia de graves reacciones hepticas
justifique la interrupcin inmediata de la medicacin. Aunque en los pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras
demencias es comn perder peso, los inhibidores de la colinesterasa, como la tacrina, se han asociado con la prdida de peso
en estos pacientes. Durante el tratamiento con tacrina, el peso debe ser monitorizado. La tacrina se caracteriza por producir
elevaciones significativas de las enzimas hepticas, especialmente de las transaminasas. Estas elevaciones son generalmente
reversibles y tienden a ser mayores en las mujeres. El uso de tacrina en pacientes con enfermedad heptica debe realizarse con
precaucin. En todos los pacientes, los niveles de transaminasas sricas (especialmente la ALT) deben ser monitorizados cada
dos semanas por lo menos 4 semanas hasta la semana 16 tras el inicio de la tacrina. A partir de entonces, el seguimiento de los
niveles de transaminasas en suero puede disminuirse.

Los pacientes que han previamente desarrollados ictericia como un resultado de un tratamiento con tacrina no debe volver a
ser tratados.

Debido a tacrina potencializa las acciones de la acetilcolina, se debe esperar un aumento en la secrecin de cido gstrico. Por
lo tanto, los pacientes que reciben tacrina tiene un mayor riesgo de desarrollar lceras. Los pacientes con antecedentes de
lcera pptica o de aquellos que reciben AINEs simultneamente deben ser estrechamente monitorizados, vigilando los
sntomas de la enfermedad gastrointestinal activa u oculta. Otros sntomas gastrointestinales, como diarrea, nuseas, y
vmitos, pueden aumentar con el uso de los inhibidores de la colinesterasa. Los efectos colinrgicos tambin pueden exacerbar
condiciones que implican la obstruccin gastrointestinal. El uso de la tacrina se debe suspender en casos de hemorragia
digestiva activa.

La tacrina se debe utilizar con precaucin en pacientes con enfermedad cardiaca, tales como graves arritmias cardacas o
trastornos de la conduccin cardaca (por ejemplo, bloqueo sinoauricular, bloqueo AV, etc). La tacrina bradicardia inducida
puede ser importante en estos pacientes. La hipotensin o sncope tambin pueden ser exacerbados.

La tacrina se debe utilizar con precaucin en pacientes con asma, EPOC, u otras enfermedades pulmonares obstructivos. Los
efectos colinrgicos de la tacrina pueden aumentar los sntomas de la broncoconstriccin y la secrecin bronquial.

La tacrina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y por lo tanto puede incrementar la relajacin muscular de la anestesia. Si se
utiliza durante la ciruga, la depresin respiratoria prolongada podra resultar de bloqueo neuromuscular prolongado.
El tratamiento con tacrina ha sido asociado a convulsiones. La tacrina se debe utilizar con precaucin en pacientes con
convulsiones, epilepsia, traumsa en la cabeza, aumento de la presin intracraneal, o condiciones metablicas inestables, ya que
los ataques pueden ser ms probablesr. Sin embargo, la actividad convulsiva tambin puede ser una manifestacin de la
enfermedad de Alzheimer. El aumento de los efectos colinrgicos de la tacrina en el SNC tambin pueden exacerbar los
sntomas de la enfermedad de Parkinson.

Los colinomimticos pueden inducir o exacerbar una obstruccin del tracto urinario o de la vejiga. Se recomienda precaucin
en el tratamiento de pacientes con predisposicin a estos trastornos. Los efectos colinrgicos perifricos de la tacrina puede
causar obstruccin del flujo urinario.

Debido a su mecanismo de accin, inhibidores de la colinesterasa tienen el potencial de interferir con la actividad de los
medicamentos anticolinrgicos.

Los efectos de la tacrina sobre la reproduccin no han sido investigados. A pesar de la tacrina se clasifica en la categora C del
embarazo, no se sabe si el frmaco puede causar lesiones al feto o influir en la capacidad reproductiva. El uso seguro durante
el embarazo o la lactancia no ha sido establecida. No hay un uso aceptado de la tacrina en los nios.

INTERACCIONES

Los alimentos disminuyen la absorcin de la tacrina en un 30-40%, por lo que la dosis de tacrina debe administrarse con el
estmago vaco (es decir, 1 hora antes o 2 horas despus de las comidas) para asegurar la eficacia del medicamento.

Otros inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, el donepezilo, la galantamina, rivastigmina) pueden producir efectos
aditivos farmacodinmicos, si se utilizan concomitantemente con tacrina. Esto tambin es cierto de los
parasimpaticomimticos, como el betanecol.

La tacrina se metaboliza a travs de la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y, al mismo tiempo es un inhibidor de esta
isoenzima. Por lo tanto, otros frmacos que se metabolizan por este sistema, pueden interactuar con la tacrina. El R-ismero de
la warfarina se metaboliza a travs de la CYP1A2, por lo que, en teora, la administracin simultnea de tacrina podra dar
lugar a un aumento del INR, por lo que este parmetro debe ser vigilado si la tacrina se administra a pacientes anticoagulados
estabilizados con warfarina.

La tacrina reduce el metabolismo heptico de la teofilina por inhibicin del metabolismo heptico CYP1A2. La adicin de
tacrina a un rgimen estable teofilina puede aumentar teofilina semi-vida, as como sus concentraciones plasmticas. Si los dos
medicamentos se inician al mismo tiempo o si la teofilina se inicia en un paciente que recibe la tacrina, puede ser necesario
reducir en un 25-50% la dosis inicial de teofilina para evitar la toxicidad. Se requiere una estrecha monitorizacin de los
niveles de teofilina durante la terapia concomitante con tacrina.

Una interaccin similar puede ocurrir entre la tacrina y la cafena, por lo que los pacientes deben ser instruidos para limitar el
consumo de cafena cuanto sea posible.

La cimetidina aumenta las concentraciones plasmticas y a biodisponibilidad de la tacrina secundaria a la inhibicin del
sistema heptico del citocromo enzimtico P450, especficamente la isoenzima CYP1A2. Los mdicos deben monitorizar a los
pacientes para detectar signos de aumento de los efectos secundarios y utilizar un antagonista H2 que interfiera menos sobre el
metabolismo de la tacrina, como por ejemplo, la famotidina o nizatidina.

La tacrina puede interferir con las acciones de los antimuscarnicos. La tacrina potencia las acciones de la acetilcolina en el
SNC. Los frmacos con propiedades anticolinrgicas centrales como la atropina, benztropina, trihexifenidilo muestras efectos
frmacolgicos a los de tacrina y deben ser evitados

En un estudio de 13 voluntarios sanos, hombres, una dosis nica de 40 mg de tacrina aadida a un rgimen de fluvoxamina
100 mg/da, se asoci a un notable aumento (5 y 8 veces respectivamente) de la Cmax y AUC de la tacrina, debido a la
inhibicin de la CYP1A2 por la fluvoxamina. Cinco sujetos experimentaron nuseas / vmitos, sudoracin y diarrea tras la
administracin conjunta. Son preferibles otros antidepresivos inhibidores especificos de la recaptacin de serotonina que no
inhiban la CYP1A2 (por ejemplo, la fluoxetina o la sertralina)
Los estrgenos (por ejemplo, el estradiol) y levonorgestrel, cuando se usan en combinacin en la terapia de sustitucin
hormonal en mujeres posmenopusicas,aumentan la Cmax y la AUC de la tacrina en un 40% y 60%, respectivamente. Este
efecto se atribuye a la inhibicin del metabolismo del CYP1A2 por estas hormonas, lo que reduce la conversin de tacrina a 1-
hidroxitacrina. Se recomienda monitorizar a estas pacientes para detectar signos de aumento de los efectos secundarios si la
terapia de sustitucin hormonal postmenopusica se utiliza conjuntamente con tacrina.

Se ha comunicado un caso de una interaccin entre la tacrina y el ibuprofeno en un paciente previamente estabilizado con el
tratamiento tacrina. El paciente experiment el delirio, las alucinaciones y las fluctuaciones en el estado mental en las varias
semanas de tratamiento simultneo con ibuprofeno. Sus sntomas se resolvieron con la reduccin de la dosis de tacrina. Se
desconoce el mecanismo de esta interaccin y si otros AINES podran producir interacciones similares. Sin embargo, adems
de una interaccin directa, los AINEs pueden causar efectos farmacodinmicos gastrointestinales aditivos con los
medicamentos inhibidores de la colinesterasa, dando lugar a la intolerancia gastrointestinal. Aunque que los AINE parecen
suprimir la actividad microglial, que a su vez puede retrasar procesos inflamatorios neurodegenerativos importantes para la
progresin de la enfermedad de Alzheimer, no hay datos clnicos en este momento para sugerir que la terapia combinada con
inhibidores de la colinesterasa da lugar a efectos sinrgicos en la enfermedad de Alzheimer.

Los anestsicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa por inhibicin de la transmisin
neuronal en el msculo esqueltico, especialmente si se utilizan grandes dosis.

La relajacin muscular producida por la succinilcolina puede prolongarse cuando este frmaco se administra con un inhibidor
de la colinesterasa, como la tacrina. Si se utiliza durante la ciruga, la depresin respiratoria prolongada podra resultar en un
bloqueo neuromuscular prolongado. Otros bloqueantes neuromusculares pueden interactuar con tacrina en una manera similar.
Es posible que los inhibidores de colinesterasa tambin exageren la relajacin muscular en la anestesia general.

Puede producirtse una interaccin farmacodinmica cuando el metotrexato o la leflunomida se administran de forma
concomitante con otros frmacos hepatotxicos (por ejemplo, tacrina). Esta interaccin potencial tambin debe ser
considerado incluso cuando la administracin de leflunomida ha cesado. La tacrina se debe usar con mucha precaucin en
pacientes que reciben otros medicamentos con potencial hepatotxico conocido.

La principal isoenzima implicada en el metabolismo heptico oxidativo inicial de algunos frmacos psicotrpicos es la
CYP1A2. Entre ellos se incluyen el clordiazepxido, la clomipramina, la clozapina, la desipramina, el diazepam, la
imipramina y la olanzapina. La tacrina es un inhibidor de CYP1A2 y, por lo tanto, podra aumentar las concentraciones
plasmticas de estos medicamentos. Adicionalmente, algunos de estos frmacos podran incrementar la accin colinrgica de
la tacrina.

Lo mismo ocurre con el haloperidol que es metabolizado mediante la CYP1A2. La tacrina podra aumentar las
concentraciones plasmticas de haloperidol. El exceso de haloperidol se ha asociado con reacciones de Parkinson y la distona.
Se ha descrito un caso en el que la adicin de tacrina al haloperidol en un paciente de 87 aos de edad, se asoci con el
desarrollo de los sntomas parkinsonianos. Estos sntomas se resolvieron cerca de 8 horas despus de que ambos
medicamentos fueron discontinuados

Otros frmacos que se metabolizan mediante la CYP1A2 son la ciclobenzaprina, el riluzol, y el zileuton. Tacrina es un
inhibidor de CYP1A2 y, potencialmente, podra aumentar las concentraciones plasmticas de estos medicamentos. Se
desconoce la significancia clnica de estas interacciones.

El aumento del tono vagal inducida por algunos inhibidores de la colinesterasa puede producir bradicardia, hipotensin o
sncope. Este efecto vagotnico tericamente puede aumentar cuando se administra la tacrina con otros s medicamentos
conocidos por causar bradicardia, tales como la digoxina.

La hierba de San Juan, Hypericum perforatum parece inducir las isoenzimas varios de los sistema heptico del
citocromo P450, enzimas oxidativas, incluyendo CYP1A2. La administracin concomitante de hierba de San Juan podra
disminuir la eficacia de la tacrina, el cual es metabolizado por el CYP1A2.

REACCIONES ADVERSAS
Pueden producirse niveles elevados de enzimas hepticasr despus de la administracin de la tacrina. Se sabe que los
metabolitos de tacrina son citotxicos, por lo que el grado de hepatotoxicidad est correlaciondo con el nivel de CYP1A2 en el
hgado en pacientes individuales.

En los ensayos clnicos controlados, se produjeron elevaciones de ALT en el 8% de los paciente siendo la causa ms frecuente
de la interrupcin del tratamiento con tacrina. Las transaminasas sricas suelen aumentar en las primeras 6-16 semanas de
tratamiento, y son ms comnmente asociados con las dosis de tacrina 80 mg/da o ms. A pesar de que los niveles de
transaminasas puede llegar a ser > 3 veces el lmite superior de lo normal, estas elevaciones son generalmente reversibles, sin
producir daos en el hgado, siempre que el frmaco sea retirado rpidamente. La los lmites normales de las transaminasas
por lo general tarda unas 4-6 semanas. Existe alguna evidencia de que la hepatotoxicidad con tacrina puede ser ms comn en
pacientes de sexo femenino.Los pacientes que desarrollan ictericia clnica confirmada por niveles de bilirrubina > 3 mg / dl, o
que tengan fiebre y erupciones en asociacin con la elevacin permanente de las transaminasas sricas deben interrumpir el
tratamiento con tacrina. Una nueva provocacin no debe ser intentado en estos pacientes.

Las reacciones adversas ms comnmente reportadas afectan al sistema digestivo. Ms del 20% de los pacientes experimentan
nuseas/vmitos, y se observa diarrea en unl 10% . Otros trastornos gastrointestinales que se presentan comnmente incluyen
anorexia, estreimiento, dispepsia, flatulencia, y la xerostoma. Todas estas reacciones adversas parecen ser dosis-dependiente.

La mialgia es otro acontecimiento adverso observado con frecuencia con el tratamiento con tacrina, y ocurre en el 5% de los
pacientes.

La ataxia tambin se produce en al menos 5% de los pacientes tratados con tacrina. Otras reacciones adversas neurolgicas
adversas comunicadas con el tratamiento con tacrina incluyen sncope, mareos, temblores, efectos extrapiramidales (por
ejemplo, hipercinesia), insomnio y alteraciones del estado mental. Los cambios del estado mental se presentan en
aproximadamente 1-2% de los pacientes tratados con tacrina y pueden incluir ansiedad, agitacin o alucinaciones.

Los efectos cardiovasculares adversos son poco frecuentes con la tacrina. Se han reportado bradicardia sinusal, hipertensin o
hipotensin, palpitaciones y sudoracin en el 1% o menos de los pacientes tratados con tacrina. La taquicardia sinusal se ve
raramente.

Otras reacciones adversas graves, como convulsiones o exacerbaciones del asma, se han notificado raramente con el
tratamiento con tacrina. Estos efectos son ocasionados por los efectos colinrgicos de la tacrina.

Otros efectos secundarios colinrgicos, tales como disuria, retencin urinaria, visin borrosa, o alteraciones visuale, tambin
son poco frecuentes, que ocurren en aproximadamente el 1% de los pacientes.

Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas generales de soporte La sobredosis con inhibidores
de la colinesterasa puede causar una crisis colinrgica se caracteriza por nuseas / vmitos, salivacin, sudoracin, bradicardia,
hipotensin, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede causar la muerte si los
msculos respiratorios estn involucrados.
Los anticolinrgicos terciarios tales como atropina se pueden utilizar como un antdoto en el caso de sobredosificacin de
tacrina. El sulfato de atropina intravenosa titulada al efecto, se recomienda: en adultos, la dosis initial es de 1,0 a 2,0 mg IV
con dosis posteriores en funcin de la respuesta clnica. En los nios, la dosis habitual ess de 0,05 mg / kg, IM o IV repetida
cada 10 a 30 minutos hasta que los signos y sntomas muscarnicos desaparecen. Se han reportado incrementos atpicos en la
presin arterial y la frecuencia cardaca con otros colinomimticos cuando se coadministran con anticolinrgicos cuaternarios
tales como glicopirrolato.

No se sabe si la tacrina o de sus metabolitos pueden ser eliminado por dilisis (hemodilisis, dilisis peritoneal o la
hemofiltracin).

La dosis letal media estimada de tacrina despus de una dosis oral nica en ratas es de 40 mg / kg, o aproximadamente 12
veces la dosis humana mxima recomendada de 160 mg / da. Se observaron signos de la estimulacin colinrgica
relacionados con la dosis en los animales incluyendo vmitos, diarrea, salivacin, lagrimeo, ataxia, convulsiones, temblor,
movimientos estereotipados de la cabeza y del cuerpo.

PRESENTACIONES

COGNEX (Parke Davis)caps. 10 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg

DONEZEPILO
DESCRIPCION

El donepezilo (en forma de clorhidrato) es un inhibidor reversible de la colinesterasa con una estructura qumica diferente de
la de otros inhibidores derivados de la acridina como la tacrina y la rivastigmina. El donezepilo muestra un afinidad unas 1000
veces mayor hacia la colinesterasa que hacia la butirilesterasa y est desprovisto de hepatotoxidad. Adems, el donezepilo
muestra menos reacciones adversas que la tacrina por tener una mayor afinidad que esta hacia el sistema nervioso central.
Adicionalmente, su larga semi-vida plasmtica permite tratamientos de una sola dosis al da. El donezepilo ha mostrado la
misma eficacia clnica que otros inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Aunque el
donezepilo no altera la prognosis a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer, parece retardar su institucionalizacin.

Mecanismo de accin: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran unos sntomas que se encuentran parcialmente
relacionados con dficit colinrgico (por ejemplo, disminucin de la memoria y de la capacidad de aprendizaje). Los exmenes
del sistema nervioso central en la autopsia de enfermos de Alzheimer han mostrado lesiones colinrgicas en la corteza cerebral
e hipocampo, en una regin cerebral implicada en la funcin de la memoria. Se sabe que el sistema colinrgico es importante
en la neurotransmisin de aminocidos excitatorios, actuando como modulador. Aunque en la actualidad no hay cura para la
enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de la colinesterasa han mostrado retardar el declive de la memoria y de la capacidad
para realizar los actos de la vida cotidiana. Este mecanismo requiere de la presencia de neuronas colinrgicas intactas. A
medida que progresa la enfermedad de Alzheimer, van desapareciendo esta neuronas y la eficacia de los frmacos inhibidores
de la colinesterasa es cada vez menor. No existen evidencias que sugieran que el donezepilo pueda actuar sobre los procesos
demenciales que acompaan la enfermedad de Alzheimer.

El donepezilo inhibe selectivamente la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la destruccin de la acetilcolina,

aumentando la biodisponibilidad de esta sustancia. Sin embargo, el donezepilo se fija a la enzima mediante un puento de
hidrgeno fcilmente hidrolizable por lo que la duracin de la inhibicin enzimtica es corta. Dada la larga semivida
plasmtica del donezepilo, sus efectos inhibidores son de mayor duracin que los mostrados por otros inhibidores. Adems, el
donezepilo muestra una selectividad mucho mayor hacia la acetilcolinesterasa (ACE) del sistema nervioso central que hacia la
butlcholinesterasa (BCE) de la periferia a diferencia de los organofosfatos, las acridinas, carbamatos, fisostigmina y
anticolingicos derivados de amonio cuaternario, que muestran la misma afinidad hacia ambas enzimas.

Farmacocintica:

Absorcin: Los niveles plasmticos mximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas tras la administracin oral.
Las concentraciones plasmticas y el rea bajo la curva se incrementan proporcionalmente con las dosis. La semivida
de eliminacin es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administracin de dosis nicas diarias mltiples da
lugar a una aproximacin gradual al estado estable. La aproximacin al estado estable se alcanza en el intervalo de las
tres semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez en el estado estable, las concentraciones plasmticas de
donepezilo clorhidrato y la actividad farmacodinmica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del
da. El alimento no afect la absorcin de donepezilo clorhidrato.

Distribucin: Aproximadamente el 95% de donepezilo clorhidrato est unido a las protenas plasmticas humanas. No
se conoce la unin a las protenas plasmticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribucin de
donepezilo clorhidrato en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente. Sin embargo, en un
estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones voluntarios sanos, a las 240 horas de la administracin de
una dosis nica de 5 mg de donepezilo clorhidrato 14C-radiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis
permaneca sin recuperar. Esto indica que donepezilo clorhidrato y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo
durante ms de 10 das.

Metabolismo/excrecin: Donepezilo clorhidrato se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistema

citocromo P-450 hasta mltiples metabolitos, no todos ellos identificados. Tras la administracin de una dosis nica de
5 mg de donepezilo clorhidrato 14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis
administrada, estuvo presente principalmente como donepezilo clorhidrato inalterado (30%), como 6-O-
desmetildonepezilo (11%, nico metabolito que muestra una actividad similar a la de donepezilo clorhidrato), como
donepezil-cis-N-oxido (9%), como 5-O-desmetildonepezilo (7%) y como el conjugado glucurnido del 5-O-
desmetildonepezilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina
(17% como donepezilo inalterado) y un 14,5% fue recuperada en las heces, indicando que la biotransformacin y la
eliminacin urinaria son las vas principales de eliminacin. No hay evidencia que sugiera una recirculacin
enteroheptica de donepezilo clorhidrato y/o de cualquiera de sus otros metabolitos. Las concentraciones plasmticas
de donepezilo descienden con una semivida de eliminacin de aproximadamente 70 horas. El sexo, la raza y el hbito
de fumar no tienen una influencia clnicamente significativa sobre las concentraciones de donepezilo clorhidrato. La
farmacocintica de donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con
 Alzheimer. Sin embargo, los niveles plasmticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los
voluntarios sanos jvenes.

Toxicidad: Numerosos ensayos en animales de experimentacin han demostrado que este compuesto causa otros efectos
aparte de los efectos farmacolgicos previstos, consistentes con su accin colinomimtica. Donepezilo no fue mutagnico en
ensayos de mutacin de clulas de mamferos o bacterianas. Se observaron algunos efectos clastognicos in vitro a
concentraciones claramente txicas para las clulas y a ms de 3.000 veces las concentraciones plasmticas en el estado
estable. No se observaron efectos clastognicos u otros efectos genotxicos en el modelo de microncleo de ratn in vivo. Los
datos relativos al potencial carcinognico no estn todava disponibles. Donepezilo clorhidrato no tuvo efectos sobre la
fertilidad de las ratas, y no fue teratognico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incremento de los nacidos
muertos y un leve descenso de la supervivencia de las cras el da 4 postparto cuando se administr a ratas preadas a dosis 50
veces superiores a la dosis en humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la demencia moderada asociada a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias: (enfermedad de Pick,
demencia de cuerpos de Lewy): las dosis recomendadas son de 5 mg/da en una nica dosis. Las dosis de 10 mg no parecen
suponer mayores ventajas en general, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de estas dosis ms altas si son bien
toleradas. Dado que el estado de equilibrio se alcanza slo al cabo de 15 das, no incrementar las dosis hasta que hayan
transcurrido unas 4 semanas de tratamento. Las dosis mximas, tanto para adultos como para ancianos son de 10 mg al da.

En los pacientes con insuficiencia heptica puede estar ligeramente reducida la eliminacin del donezepilo , aunque no parecen
ser necesarios reajustes en las dosis. En los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de donezepilo deben ser ajustadas de
acuerdo con los siguientes criterios:

CrCl > 22 ml/min: No se requieren reajustes.

CrCl < 22 ml/min: sobre la base de un estudio en un nmero limitado de pacientes con severa insuficiencia renal, no
parecen ser necesarios reajustes en las dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un mdico con experiencia en el diagnstico y tratamiento de la demencia
de Alzheimer. El diagnstico debe hacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (p. ej.: DSM IV, ICD 10). El tratamiento con
donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidador disponible para que controle regularmente la toma del frmaco por el
paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficio teraputico para el paciente. Por
tanto, el beneficio clnico de donepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupcin brusca del tratamiento debe ser
evitada para evitar un sbito declive de la funcin cognitiva o un aumento de las alteraciones sobre el comportamiento

La interrupcin del tratamiento debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto teraputico. No se puede
predecir la respuesta individual a donepezilo. No se ha investigado el uso de donezepilo en pacientes con demencia de
Alzheimer grave, con otros tipos de demencia, ni con otros tipos de deterioro de la memoria (p. ej.: deterioro cognitivo
asociado al envejecimiento).

Anestesia: el donezepilo, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acente la relajacin muscular tipo
succinilcolina durante la anestesia.

Procesos cardiovasculares: debido a su accin farmacolgica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos
vagotnicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta accin puede ser
particularmente importante en pacientes con enfermedad del seno u otras alteraciones de la conduccin cardiaca
supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular. Puede quedar exacerbada la hipotensin y
producirse sncope. Sin embargo, los estudios clnicos realizados ponen en evidencia que el donezepilo rara vez induce
bardicardia, incluso en presencia de otras medicaciones que tambin reducen la frecuencia cardaca.

Procesos gastrointestinales: los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar lceras, por ejemplo, aquellos con
antecedentes de enfermedad ulcerosa, o aquellos que estn recibiendo frmacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs) de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a sus sntomas. Sin embargo, los estudios clnicos
con donezepilo no demostraron un incremento, con relacin al placebo, en la incidencia de lceras ppticas o de
hemorragias gastrointestinales.

Aparato genitourinario: aunque no se ha observado en los ensayos clnicos con donezepilo, los colinomimticos
pueden causar la obstruccin del flujo de salida de la vejiga.
 Procesos neurolgicos. Convulsiones: se cree que los colinomimticos tienen cierto potencial para causar convulsiones
generalizadas. Sin embargo, las convulsiones pueden ser tambin una manifestacin de la enfermedad de Alzheimer.
Aunque raras veces se han observado convulsiones con el donezepilo, se recomienda precaucin al administrar este
frmaco a pacientes predispuestos (pacientes con traumas craneoenceflicos, presin intracraneal u otras condiciones
metablicas inestables). Los efectos colinrgicos incrementados por el donezepilo pueden aumentar los sntomas de la
enfermedad de Parkinson

Procesos pulmonares: debido a sus acciones colinomimticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos
con precaucin a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva. Debe evitarse la
administracin de donezepilo concomitantemente con otros inhibidores de la acetilcolilnesterasa, agonistas o
antagonistas del sistema colinrgico.

Procesos hepticos: el donepezilo debe ser usado con precaucin en pacienets con insuficiencia heptica. El
aclaramiento de donezepilo mostr estar reducido en un 20% en 10 pacientes con cirrosis alcohlico en comparacin
con los sujetos normales.

El donezepilo est clasificado dentro de la categora C de riesgo para el embarazo. No se conoce el riesgo para el feto.
Tampoco se sabe si el frmaco se excreta en la leche materna y por lo tanto si su administracin durante la lactancia no est
aconsejada.

INTERACCIONES

Otros inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, la rivastigmina, tacrina) pueden producir efectos farmacolgicos aditivos
cuando se administran concomitantemente con donezepilo. Esto tambin es cierto para simpaticomimticos como el betanecol.

El donepezilo puede interferir con los efectos de los antimuscarnicos. El donepezilo potencia la accin de acetilcolina en el
SNC por lo que framcos con propiedades anticolinrgicas centrales como la atropina, benztropina, y trihexifenidilo son
antagonistas farmacolgicos del donepezilo y no se deben administrar concomitantemente. La moderada actividad
anticolinrgica de la olanzapina puede interferir con los efectos de frmacos como el donepezilo.

La eliminacin del donepezilo puede aumentar con la administracin concomitante de algunos inductores de las isoenzimas
hepticas como las CYP2D6 y CYP3A4. Entre los inductores de una o ambas isoenzimas se encuentran: los inhibidores de la
proteasa antiretrovrica, los barbituratos (por ejemplo el fenobarbital), la carbamazepina, dexametasona, fosfenitona,
modafinilo, fenitona, pioglitazona, rifamicinas (por ej., rifabutina, rifapentina, rifampina), la hierba de San Juan ( Hypericum
perforatum) y la troglitazona. No se han determinado los efectos clnicos de estas interacciones sobre la eficacia del
donepezilo. Los pacientes que reciban estos medicamentos debern ser vigilados por si tuviera lugar una prdida de eficacia
del donepezilo.

El ketoconazole ha mostrado, in vitro, inhibir el metabolismo del donepezilo al inhibir la isoenzima CYP3A4. Otros
inhibidores de la CYP3A4 incluyen la dalfopristina; quinupristina, diltiazem, eritromicina, itraconazole, nefazodona, y
verapamilo. Esta lista no incluye todos los agentes que han mostrado inhibir la CYP3A4 y tampoco se ha determinado la
significancia clnica de esta interaccin.

Los estudios de farmacocintica han demostrado que el donepezilo no es afectado por la administracin simultnea de
cimetidina, un potente inhibidor de la CYP3A4 y otras isoenzimas hepticas del grupo CYP450.

La quinidina ha mostrado, in vitro, inhibir el metabolismo del donepezilo al inhibir la isoenzima heptica CYP2D6. Otros
inhibidores del metabolismo de la CYP2D6 son la amiodarona, desipramina, propafenona, y algunos antidepresivos selectivos
de la recaptacin de la serotonina. Esta lista no incluye todos los agentes conocidos capaces de ocasionar una potente
inhibicin de la CYP2D6. No se han determinado las consecuencias clnicas de esta interaccin.

La fluoxetina, paroxetina, y sertralina son potentes inhibidores de la isoenzima heptica CYP2D6 y su administracin
concomitante con el donepezilo puede ocasionar importante aumentos de los niveles plasmticos de este ltimo, aumentado la
incidencia de efectos secundarios de tipo colinrgico. Se han publicado al menos dos casos de interacciones entre paroxetina y
donepezilo: se observaron reacciones adversas gastrointestinales, insomnio, confusin y agitacin cuando se aadi paroxetina
a una terapia con donepezilo. Los efectos secundarios desaparecieron al reducir las dosis de donepezilo o al discontinuar el
tratamiento con ambos frmacos. Tanto la fluoxetina como la fluvoxamina, dos antidepresivos de la misma familia, inhiben la
isoenzima heptica CYP3A4 y pueden interacciones con el metabolismo del donepezilo.

Los anestsicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa al inhibir la transmisin neuronal
en el msculo esqueltico, especialmente cuando se usan en grandes dosis. La relajacin muscular producida por la
succinilcolina puede ser prolongada cuando este frmaco se administra al mismo tiempo que un inhibidor de la colinesterasa
como el donepezilo. Si se utilizan juntos durante una operacin quirrgica puede producirse una depresin respiratoria como
consecuencia de una prolongado bloqueo neuromuscular. Otros bloqueantes neuromusculares pueden interaccionar con el
donepezilo de forma similar.

Los AINES pueden ocasionar efectos farmacodinmicos aditivos sobre el tracto digestivo cuando se aaden a frmacos
inhibidores de la acetilcolinesterasa, produciendo intolerancias sobre el tracto gastrointestinal. Aunque los AINES pueden
suprimir la actividad de la microgla, lo cual puede, a su vez, retrasar un proceso inflamatorio neurodegenerativo, no hay
evidencias hasta la fecha de un efecto sinrgico entre los AINES y los inhibidores de la acetilcolinesterasa

Estudios "in vitro" sugieren que el donepezilo no interfiere con la unin a las protenas plasmticas de la digoxina o de la
warfarina. De igual forma, el donepezilo se une en una pequea extensin a las enzimas oxidativas hepticas por lo que es
poco probable que interfiera con el metabolismo heptico de otras medicaciones.

REACCIONES ADVERSAS

El donepezilo es bien tolerado por regla general a las dosis de 5 mg/da. Con las dosis de 10 mg/da, el porcentage de pacientes
que tuvo que discontinuar el tratamiento por efectos secundarios severos ascendi al 13%. La mayor parte de los efectos
secundarios son de naturaleza colinrgica y son dosis dependientes.

Los acontecimientos adversos ms frecuentes (incidencia > 5% y dos veces la frecuencia de placebo en pacientes tratados con
10 mg/da) fueron: diarrea, calambres musculares, anorexia, fatiga, nuseas, vmitos e insomnio. La nasea/vmitos fueron
loe efectos secundarios que ms frecuentemente obligaron a discontinuar el tratamiento. Otros acontecimientos adversos
frecuentes (incidencia >5% y > placebo) fueron: dolor de cabeza, dolor, accidentes, resfriado comn, trastorno abdominal y
mareos. Se observaron casos poco frecuentes de sncope, equimosis, bradicardia, bloqueo sinoauricular y auriculoventricular.
Se han comunicado anomalas psiquitricas, incluyendo alucinaciones, agitacin y conducta agresiva, que desaparecieron con
la reduccin de la dosis o la interrupcin del tratamiento.

En los pacientes tratados con inhibidores de la acetilcolinesterasa se suelen observarse prdidas de peso de 1 a 1.5 kg.

Otras reacciones adversas, observadas en < 1% de los pacientes son agresin, afasia, ataxia, fibrilacin auricular, visin
borrosa, bronquitis, cataratas, dolor torcico, deshidratacin, diaforesis, disnea, dolor epigstrico, incontinencia fecal,
hipertensin, hipotensin, aumento de la lbido, irritabilidad, nerviosismo, noctiuria, urticaria y vrtigo, entre otras. No existen
datos que relacionen directamente estas reacciones adversas con el tratamiento con donezepilo.

No se observaron anomalas importantes en los parmetros de laboratorio, excepto los pequeos incrementos en las
concentraciones sricas de la creatinincinasa muscular.

Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. La sobredosis con
inhibidores de la colinesterasa puede resultar en una crisis colinrgica caracterizada por nuseas, vmitos, salivacin,
sudoracin, bradicardia, hipotensin, depresin respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es
una posibilidad y puede causar la muerte si los msculos respiratorios estn involucrados. Los anticolinrgicos terciarios tales
como atropina se pueden utilizar como un antdoto para la sobredosis donezepilo.

Se recomienda sulfato de atropina intravenosa con una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV y con dosis posteriores en base a la
respuesta clnica. Se han reportado con otros colinomimticos respuestas atpicas en la presin arterial y la frecuencia cardaca
cuando se administran conjuntamente con anticolinrgicos cuaternarios tales como glicopirrolato. No se sabe si el donezepilo o
sus metabolitos se pueden eliminar por dilisis (hemodilisis, dilisis peritoneal o la hemofiltracin).
Los signos relacionados con la dosis toxicidad en animales incluyen movimientos espontneos reducidos, posicin boca abajo,
paso tambaleante, lagrimeo, convulsiones clnicas, respiracin deprimida, salivacin, miosis, temblores, fasciculaciones y
menor temperatura de la superficie del cuerpo.

PRESENTACION

ARICEPT Comp. recub. 10 mg (PFIZER)

ARICEPT Comp. recub. (PFIZER)

GALANTAMINA

DESCRIPCION

La galantamina es un alcaloide natural, presente en algunas plantas, como el Galanthus nivalis(Campanilla de

las nieves). Durante ms de 30 aos, este alcaloide ha sido utilizado en la ex Unin Sovitica y otros pases
como agente anticurarizante en la anestesia y recientemente, su uso ha sido aprobado en el tratamiento del
Alheimer. A diferencia de la tacrina, la galantamina no es hepatotxica, aunque se requiren varias dosis al da
para obtener una eficacia mxima y limitar sus efectos gastrointestinales. Aunque este frmaco no altera el
deterioro progresivo de esta enfermedad degenerativa, si que mejora de forma significativa la funcin
cognitiva en los pacientes con Alzheimer, siendo considerado como frmaco de primera eleccin. Tambin se
utiliza en el glaucoma, miasternia grave y neuritis.

Mecanismo de accin: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una pautas de comportamiento
(por ejemplo, disminucin de la memoria y el aprendizaje) que estn parcialmente relacionadas con dficits
colinrgicos. Los defectos estructurales del SNC observados en la biopsia o examen post mortem incluyen
lesiones colinrgicas en los ncleos que se proyectan desde el ncleo del cerebro anterior hasta la corteza
cerebral y el hipocampo, que es la regin especfica involucrada con la funcin de la memoria. El sistema
colinrgico es muy importante en el procesamiento atencional actuando como un modulador de aminocidos
excitadores (EAA) en la neurotransmisin.

Aunque actualmente no hay "cura" para la enfermedad de Alzheimer, la terapia con inhibidores de la
colinesterasa est diseado para compensar la prdida de la funcin colinrgica presinptica y retardar el
deterioro de la memoria y la capacidad de realizar funciones de la vida diaria. Este mecanismo requiere que
las neuronas colinrgicas estn intactas. A mdida que la enfermedad de Alzheimer progresa, menos neuronas
colinrgicas permanecen intactas, y los inhibidores de la colinesterasa se vuelven menos eficaces. La
galantamina es un alcaloide terciario, y similar a la tacrina, donepezilo, y fisostigmina, que es un inhibidor
reversible de la acetilcolinesterasa (AChE). Una nica dosis oral de 10 mg da como resultado una inhibicin de
39% de la AChE en 60 minutos en eritrocitos de los voluntarios sanos. Dado que la galantamina es terciari en
su estructura, penetra en el SNC y puede inhibir la AChE del cerebro. La galantamina tambin mejora el efecto
de la acetilcolina sobre los receptores nicotnicos, probablemente a travs de la unin a un sitio alostrico del
receptor. No hay evidencia que sugiera que el proceso de la enfermedad subyacente de la demencia se vea
afectado por la administracin de galantamina.

Farmacocintica: la galantamina se absorbe rpida y completamente tras la administracin oral

alcanzndose la concentracin mxima en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad de la tableta es lo
mismo que una solucin oral; biodisponibilidad es aproximadamente del 90%. La velocidad de absorcin se
retrasa por la administracin con la comida; Sin embargo, el grado de absorcin no se ve afectada. Se
recomienda la administracin con comida para limitar intolerancia al frmaco.

La unin a protenas plasmticas de galantamina es de 18% a concentraciones teraputicamente relevantes.

En la sangre entera, la galantamina se distribuye principalmente en las clulas de la sangre
(aproximadamente 53%).
La galantamina no parece ser un inhibidor significativo de las enzimas microsomales hepticas CYP450; sin
embargo, se metaboliza parcialmente a travs de este sistema. Estn involucradas mltiples vas metablicas
y excrecin renal en la eliminacin de galantamina as que no hay un solo camino predominante. Las
isoenzimas hepticas CYP2D6 y CYP3A4 estn implicadas en la formacin de los metabolitos O-
desmetilgalantamina y N-xido-galantamina, respectivamente. La O-desmetilacin, mediada por CYP2D6, es
mayor en los metabolizadores rpidos de CYP2D6 que en los metabolizadores lentos. El anlisis
farmacocintico poblacional indican que existe una disminucin del 25% en el aclaramiento medio en los
metabolizadores pobres en comparacin con los metabolizadores rpidos. Sin embargo, el ajuste de dosis no
es necesario y en todos los casos la dosis del frmaco se valora individualmente en funcin de la tolerabilidad.

La semi-vida de eliminacin es de unas 7 horas. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta por los
riones en 24 horas como galantamina inalterada. En los estudios de galantaminal radiomarcada por va oral,
la galantamina sin cambios y su glucurnido representaron la mayor parte de la radiactividad en plasma. En 7
das, se recuper 93-99% de la radiactividad total, con alrededor de 95% en la orina y aproximadamente 5%
en las heces.

Los resultados de los ensayos clnicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer indican que las
concentraciones sricas de galantamina son 30-40% ms alto que en los adultos jvenes sanos. El AUC y la
semi-vida de la galantamina se incrementan en un 25% en pacientes con insuficiencia heptica moderada (es
decir, Child-Pugh clase A y B). Los efectos sobre el metabolismo de las personas con insuficiencia heptica
grave (es decir, Child-Pugh clase C, cirrosis) son desconocidos.

Despus de una dosis nica de 8 mg de galantamina, el AUC aument en un 37% y un 67% en los pacientes
con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, en comparacin con los adultos normales. El
frmaco debe evitarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 9 ml/min.

Toxicidad: en un estudio de carcinognesis por va oral, de 24 meses en ratas, se observ un aumento de

adenocarcinomas del endometrio con las dosis 10 mg/kg/da y 30 mg/kg/day (4 y 12 veces la mxima dosis
recomendada). No se observaron cambios neoplsicos en las hembras tratadas con 2.5 mg/kg/da ni en los
machos con todos los niveles de dosis.

La galantamina no fue carcinognica en un estudio de 6 meses en ratones transgnicos (deficientes en P-53)

con dosis de 20 mg/kg/da, o en un estudio de 24 meses con dosis orales de 10/mg/kg/day (equivalent to the
MRHD on a plasma AUC basis).

La galantamina fue negativa en la batera estandar de pruebas de mutagnesis in vitro o in vivo

No se observaron alteraciones en la fertilidad de las ratas con dosis de 16 mg/kg/da administradas desde los
14 das antes del apareamiento en las hembras y hasta los 60 das antes en los machos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de los sntomas de la demencia leve a moderada asociada a la enfermedad de

Alzheimer:

Administracin oral:

Adultos: Inicialmente, 4 mg PO dos veces al da con comida. Si esta dosis es bien tolerada despus de
como mnimo de 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 8 mg por va oral dos veces al da. Un
posterior aumento a 12 mg PO dos veces al da puede ser considerado despus de al menos 4 semanas
despus de la dosis anterior, si bien tolerado. Sin embargo, el beneficio de 24 mg / da frente a 16 mg /
da en los ensayos clnicos no ha sido estadsticamente significativo, y por otras paret result en una
alta incidencia de intolerancia al frmaco y en la tasa de desercin y no aport un beneficio
teraputico.

Si se producen eventos GI, suspender el tratamiento durante varias dosis y a continuacin, reiniciar el
tratamiendo al nivel de la ltima dosis bien tolerada. Si se interrumpe el tratamiento durante varios das,
reiniciar con 4 mg PO dos veces al da y aumentando poco la dosis. Para alcanzar el mximo beneficio
teraputico los pacientes debern mantenerse en su dosis mxima bien tolerada. Deben realizarse
evaluaciones peridicas con el fin de confirmar un efecto teraputico continuado.
Lmites mximos de dosis:

Adultos: 24 mg / da PO.

Ancianos: PO 24 mg / da.

Adolescentes: No indicada

Nios: No indicada.

Las concentraciones plasmticas de galantamina pueden aumentar en la insuficiencia heptica de moderada a

severa. En pacientes con deterioro de la funcin heptica moderada (puntuacin de Child-Pugh de 7-9, Clase
B), la dosis no debera superar los 16 mg/da. No debe usarse en pacientes con insuficiencia heptica grave
(Child-Pugh clase C, puntuacin > 10).

Pacientes con insuficiencia renal:

aclaramiento de creatinina > 70 ml / min: no es ncesario un ajuste de dosis.

ClCr 10-70 ml/min: Ajuste basado en la respuesta del paciente y la tolerancia; la dosis por lo general
no debe exceder de 16 mg / da.

ClCr < 9 ml / min: Uso contraindicado.

La hemodilisis intermitente: Uso contraindicado. No se sabe si la galantamina y / o sus metabolitos

pueden ser removidos por hemodilisis, dilisis peritoneal, o hemofiltracin.

CONTRAINDICACIONES

La galatamina est contraindicada en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al frmaco o a

cualquiera de los componentes de su formulacin.

Aunque la retirada brusca de la galantamina no est asociada a un aumento de efectos adversos, se pierden
todos sus efectos terapeticos. En la insuficiencia heptica moderada (clase B de Child-Pugh) aumenta la
biodisponibilidad y la semi-vida de la galantamina. De desconoce la influencia de la insuficiencia heptica ms
grave (clase C de Child-Pugh) sobre la farmacocintica de la galantamina, por lo que su uso en estos
pacientes est desaconsejado.

Igualmente, el uso de la galantamina est contraindicado en casos de disfuncin heptica o ictericia.

No se han estudiado los efectos de la galantamina en pacientes con insuficiencia renal grave,
desaconsejndose su empleo si el aclaramiento de creatinina a es menor de 9 ml/min

El tratamiento con galantamina debe ser iniciado y supervisado por un profesional experimentado en el
tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer en los ancianos. El diagnstico se debe llevar a
cabo de acuerdo con la guas clnicas actuales y el tratamiento con galantamina solo se debe iniciar si el
mdico est en condiciones de monitorizar regularmente a sus pacientes. Aunque es normal que los pacientes
con enfermedad de Alzheimer pierdan peso, los tratamientos con inhibidores de la colinesterasa, incluyendo la
galantamina suele inducir anorexia y prdida de peso. Durante el tratamiento con galantamina, el peso debe
ser controlado peridicamente.

Pueden ocurrir mareos y somnolencia durante el tratamiento con galantamina. Por lo tanto, los pacientes
deben ser advertidos sobre su participacin en tareas que requieran vigilancia mental, como conducir o utilizar
maquinaria hasta que sepa cmo le afectar el medicamento su cognicin.

Debido a que la galantamina potencia las acciones de la acetilcolina, un aumento en la secrecin de cido
gstrico debe ser previsto. Pueden producirse trastornos gastrointestinales, como nuseas y vmitos,
especialmente al inicio del tratamiento y/o aumentar la dosis. Estos efectos adversos son ms frecuentes en
las mujeres, y pueden requerir reduccin de la dosis o la suspensin temporal. Se debe tener cuidado en el
tratamiento de pacientes con lcera pptica activa o en pacientes predispuestos a esta condicin. Los
pacientes con antecedentes de lcera pptica o de los que reciben AINEs simultneamente deben ser
estrechamente monitorizados para detectar sntomas de enfermedad gastrointestinal activo u oculto. Otros
sntomas gastrointestinales, tales como diarrea, pueden aumentar mediante el uso de inhibidores de la
colinesterasa. Los efectos colinrgicos tambin pueden exacerbar las condiciones que implican obstruccin
gastrointestinal o leo. En casos de hemorragia digestiva activa debe suspenderse el tratamiento con
galantamina.

La galantamina se debe utilizar con precaucin en pacientes con asma, EPOC, u otra enfermedad pulmonar de
tipo obstructivo. La potenciacin de los efectos de la acetilcolina por los agentes colinrgicos, como la
galantamina, puede resultar en un aumento de la broncoconstriccin y de la secrecin bronquial. Los signos y
sntomas respiratorios deben ser controlados en los pacientes con enfermedad pulmonar.

La galantamina se debe utilizar con precaucin en pacientes con enfermedad cardiaca, como el sndrome del
seno enfermo, arritmias cardacas graves o trastornos de la conduccin cardaca (por ejemplo, bloqueo
sinoauricular, bloqueo AV). El aumento del tono vagal inducido por los colinrgicos puede producir bradicardia.
Tambin pueden exacerbar hipotensin o sncope. Los efectos vagotnicos de la galantamina pueden
aumentar cuando se administra con otros medicamentos que se sabe causan bradicardia, tales como los beta-
bloqueantes o la digoxina.

Los frmacos colinomimticos pueden inducir o exacerbar una obstruccin del tracto urinario y/o vejiga. Se
recomienda precaucin cuando se administre galantamina a pacientes con predisposicin a estos trastornos.

Aunque la actividad convulsiva es una posible manifestacin de la enfermedad de Alzheimer, los colinrgicos
tambin pueden inducir o exacerbar los ataques en estos pacientes. En general, se recomienda precaucin
cuando se administre galantamina a pacientes con predisposicin a los trastornos convulsivos (por ejemplo,
trauma en la cabeza, aumento de la presin intracraneal o condiciones metablicas inestables). En los ensayos
clnicos, no hubo un aumento en la incidencia de convulsiones con galantamina en comparacin con el
placebo.

El aumento de los efectos colinrgicos de la galantamina en el SNC puede exacerbar los sntomas de la
enfermedad de Parkinson.

La galantamina se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo. Se desconoce si la

galantamina produce dao fetal o afecta la capacidad reproductora de las mujeres. Los estudios en animales
ha demostrado un ligero descenso en el desarrollo fetal. Por lo tanto, no se recomienda el uso de la
galantamina durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre justifiquen el posible riesgo para
el feto. Se desconoce si la galantamina se excreta en la leche materna, por lo que no se debe administrar
durante la lactancia

La galantamina es un inhibidor de la colinesterasa y por tanto es de esperar una relajacin muscular

exagerada durante la anestesia. Si se utiliza durante la ciruga, puede ocurrir una depresin respiratoria como
consecuencia del bloqueo neuromuscular.

INTERACCIONES

Otros inhibidores de la colinesterasa (p.ej. el donazepilo, la tacrina, la rivastigmina) pueden producir efectos
aditivos si se utilizan concomitantemente con la galantamina, y lo mismo puede ocurrir con los
parasimpaticomimticos como el betanecol. El aumento del tono del vago inducido por los inhibidores de la
colinesterasa puede producir bradicardia, hipotensin o sncope. Tericamente, los efectos vagotnicos de
estos frmacos podran ser incrementados por medicaciones que causan bradicardia como la digoxina o los
beta-bloqueantes.

Aunque desde el punto de vista farmacocintico no hay interacciones entre la digoxina y la galantamina se ha
descrito un caso de un voluntario sano que mostr un bloqueo cardaco de segundo grado y bradicardia
despus de haber sido tratado con ambos frmacos.
Los anestsicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa al inhibir la
transmisin neuronal en el msculo esqueltico, especialmente cuando se usan dosis elevadas de los
anestsicos. De igual forma, la galantamina puede aumentar de una forma exagerada la relajacin muscular
durante la anestesia general, pudiendo producirse una depresin respiratoria

Los anti-inflamatorios no esterodicos (AINEs) pueden potenciar los efectos adversos gastrointestinales de la
galantamina. Aunque parece ser que los AINEs suprimen la actividad de la microgla, lo que reduce el
progreso inflamatorio neurogenerativo que tiene lugar en la enfermedad de Alzheimer, por el momento no hay
evidencia clnica de que la administracin concomitante de AINEs y galantamina tenga algn efecto sobre la
enfermedad de Alzheimer.

INTERACCIONES

La galantamina es metabolizada, al menos parcialmente mediante las enzimas hepticas del citocromo P450 lo
que sugiere que la terapia combinada con agentes que inhiban estas enzimas den como resultado efectos
sinrgicos en la enfermedad de Alzheimer.

La biodisponibilidad de la galantamina se incrementa en un 40% cuando se administra conjuntamente con la

paroxetina, un inhibidor CYP2D6. Puede ocurrir un aumento de los efectos secundarios colinrgicos, sobre
todo nuseas y vmitos. Otros inhibidores de CYP2D6 que podran potencialmente afectar a la tolerabilidad de
la galantamina mediante el aumento de su biodisponibilidad incluyen amiodarona, etanol, fluoxetina,
quinidina, ritonavir, y terbinafina.

En los estudios de interaccin de frmacos en humanos, se observ que la cimetidina aumentaba la

biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente un 16%. La ranitidina no tuvo ningn efecto sobre la
farmacocintica de la galantamina.

La CYP3A4 heptica es tambin parcialmente responsable del metabolismo de la galantamina. La

biodisponibilidad de la galantamina aumenta un 30% y un 12% cuando se administra conjuntamente con los
inhibidores del CYP3A4 ketoconazol y eritromicina, respectivamente. Puede ocurrir un aumento de los efectos
secundarios colinrgicos, sobre todo nuseas y vmitos. Otros inhibidores de CYP3A4 que podra aumentar los
niveles plasmticos de galantamina incluyen amiodarona, los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa,
antifngicos azoles sistmicos, cimetidina, diltiazem, fluoxetina, fluvoxamina, algunos macrlidos (por
ejemplo, claritromicina, eritromicina y troleandomicina), nefazodona, quinina, verapamilo, y zafirlukast.

La sertralina y la paroxetina ISRS son inhibidores menores de CYP3A4 in vitro. Teniendo en cuenta el
metabolismo parcial de la galantamina a travs de la isoenzima CYP3A4, su eficacia podra reducirse en teoria
por la administracin concomitante de inductores del CYP3A4 tales como los barbitricos, carbamazepina,
fenitona o fosfenitona, oxcarbazepina, la pioglitazona, la rifabutina, la rifampina, la rifapentina, St. La hierba
de San Juan, y troglitazona.

Los beneficios teraputicos de la galantamina pueden ser disminuidos cuando se administra conjuntamente
con los antimuscarnicos, antagonistas funcionales de los inhibidores de la colinesterasa

Otros frmacos que presentan propiedades anticolinrgicas que potencialmente pueden interferir con la
actividad del inhibidor de la colinesterasa son: amantadina, amoxapina, clozapina, ciclobenzaprina,
difenoxilato, disopiramida, sedantes H1-bloqueantes, maprotilina, meclizina, mirtazapina, molindona,
olanzapina, orfenadrina, fenotiazinas, prociclidina, quetiapina y antidepresivos tricclicos.

REACCIONES ADVERSAS

La mayora de las reacciones adversas dosis-limitantes se deben a los efectos colinrgicos de la galantamina.
Usualmente estas reaciones se manifiesta durante el perodo de ajuste de la dosis y se resuelven manteniendo
el tratamiento. Con objeto de minimizar los efectos secundarios, se debe administrar la galantamina con la
comida y con abundantes lquido. Las reacciones adversas ms frecuentes son de tipo gastrointestinal

Los sntomas gastrointestinales son algunas de las reacciones adversas ms frecuentes de galantamina e
incluyen dolor abdominal (5%), diarrea (hasta 12%), dispepsia (5%) y nuseas/vmitos (13% / 6%). Los
resultados de los ensayos clnicos indican que las mujeres son ms propensas que los hombres a experimentar
nuseas/vmitos. La mayora de estos eventos adversos se produjeron durante el perodo de escalada de
dosis. En aquellos pacientes que experimentaron el evento adverso ms frecuente, las nuseas, la duracin
media de las mismas fue de 5-7 das. Los antiemticos pueden ser de ayuda durante este tiempo.

Aunque los pacientes con la enfermedad de Alzheimer y otras demencias comnmente pierden peso, se han
asociado los inhibidores de la colinesterasa con la anorexia y la prdida de peso en estos pacientes. Durante
los ensayos clnicos, la anorexia se produjo en 7-9% y la prdida de peso se produjo en aproximadamente el
5% de los pacientes tratados con galantamina, una frecuencia doble que la producida por el placebo. Las
mujeres son ms susceptibles a la anorexia que los hombres

Los efectos sobre el sistema nervioso central que se producen comnmente con la galantamina incluyen
mareos (9%), dolor de cabeza (8%) y el temblor (3%). Los eventos psiquitricos incluyen depresin (7%),
fatiga (5%), insomnio (5%) y somnolencia (4%) y sedacin. Debido a la posibilidad que ocurran mareos o
somnolencia, los pacientes deben ser advertidos sobre sua participacin en las tareas que requieren vigilancia
mental, como conducir o utilizar maquinaria

El aumento en el tono vagal inducida por colinomimticos puede producir hipotensin, bradicardia sinusal
(2%), o sncope (2%). En los ensayos aleatorios controlados, la bradicardia se observ con mayor frecuencia
en los pacientes tratados con galantamina que en los pacientes tratados con placebo, pero rara vez dio lugar a
la interrupcin del tratamiento. Sin embargo, la bradicardia sinusal inducida con galantamina ha sido descrito
como grave en algunos raros casos. Los efectos vagotnicos de la galantamina pueden tericamente
incrementarse cuando se administra con otros medicamentos que causan bradicardia.

Al igual que otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, la administracin de galantamina se ha asociado con

siguientes reacciones adversas no especficos tales como anemia, rinitis hematuria e infeccin del tracto
urinario. Debido a que estos hechos ocurrieron en slo 1% ms de pacientes que reciben medicamentos
versus los que recibieron placebo, su relacin causal con la administracin de galantamina es incierta. No se
observaron anormalidades clnicamente relevantes en los valores de laboratorio.

Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 2% en los pacientes tratados con placebo y
que es igual o mayor con la galantamina son estreimiento, agitacin, confusin, ansiedad, alucinaciones,
lesin, dolor de espalda, edema perifrico, astenia, dolor en el pecho, incontinencia urinaria, infeccin del
tracto respiratorio superior, bronquitis, tos, hipertensin, cadas, y prpura. Muchos de estos eventos suelen
ocurrir en los pacientes de Alzheimer, independientemente de los tratamientos farmacolgicos.

PRESENTACION

Galantamine, Galanthamine Reminyl comp. 12 mg Janssen

Galantamina. Sol. 4mg/ml. Normon

MEMANTINA

DESCRIPCION

La memantina es un nuevo frmaco derivado de la amantadina que pertenece a la familia de los antagonistas
de receptor de NMDA. Los resultados de las Investigaciones realizadas con la memantina han puesto de
manifiesto que este frmaco previene el deterioro y la muerte de las neuronas asociadas a una serie de
enfermedades nerviosas degenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral
amiotrfica, la enfermedad de Huntington y el dolor neuroptico.

Mecanismo de accin: en determinadas condiciones patolgicas, las neuronas lesionadas o deterioradas

liberan cantidades excesivas del aminocido glutamato, uno de los ms importantes neurotransmisores
excitatorios. Este exceso de neurotransmisor, actun sobre los receptores NMDA de las membranas de las
neuronas prximas, receptores que a su vez activan los canales inicos, que permanecen abiertos demasiado
tiempo, permitiendo la entrada de Ca++. Como consecuencia del aumento de calcio intracelular, las clulas se
hinchan y estallan, liberando el glutamato que almacenan. Este glutamato estimula a su vez los receptores de
NMDA cerrando u crculo vicioso cuyo resultado final es la muerte de la neurona en el rea afectada.

En el caso del dolor neuroptico, las seales nociceptivas que llevan de los nervios perifricos sobrexcitan las
neuronas de las correspondientes reas cerebrales y espinales. En estas condiciones, las neuronas lesionales
del SNV pueden general seales de dolor a lo largo de los nervios perifricos, resultanto en el dolor
neuroptico. Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo de este proceso se cree que los receptores de
NMDA juegan un papel importante y que el bloqueo de los mismos alivia el dolor.

A diferencia de otros muchos frmacos que actan sobre los receptores de NMDA que han sido ensayados
clinicamente, se cree que la memantina acta modulando la entrada de calcio en la neurona y no bloqueando
el canal. En efecto, el bloqueo de la canal inico dependiente del receptor de NMDA, no solo previene el
deterioro neuronal sino que tambin bloquea las intercomunaciones neuronales provocando en algunos casos
alucionaciones, psicosis o incluso el coma. Estos efectos psicticos no han sido comunicados con la memantina

Propiedades farmacocinticas: la memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de cerca del 100%. Las
concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre las 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos
afecten la biodisponilidad de la memantina. La administracin de dosis diarias de 20 mg producen unas
concentraciones plasmticas que oscilan entre 70 y 150 ng/ml con importantes variaciones interindividuales.
La razn concentraciones en LCR/suero es del 0.52. El volumen de distribucin es de unos 10 L/kg.
Aproximadamente el 45% del frmaco se une a las protenas plasmticas. La memantina se metaboliza slo
en un 20% siendo los principales metabolitos el N-3,5-dimetilglutantano, las 4 y 6-hidroximemantinas y el 1-
nitroso-3,5-dimetiladamantano. Ninguno de los metabolitos muestra actividad antagonista NMDA.

La memantina se elimina por va renal, siendo la semi-vida de eliminacin terminal de 60 a 100%. En los
voluntarios normales, el aclaramiento total es del 170 ml/min/1,73 m2. Parte del frmaco se reasorbe por va
tubular, probablemente mediada por protenas transportadoras de cationes. En el caso de orina alcalina, la
eliminacin de la memantina se puede reducir en su factor de 7 a 9.

En los pacientes ancianos con la funcin renal y reducida, se ha observado una correlacin significativa entre
en aclaramiento de creatinina y la eliminacin total renal de la memantina. Se desconocen los efectos de la
disfuncin heptica sobre la farmacocintica de la memantina. Sin embargo, debida a la escasa tasa de
metabolizacin del frmaco y al hecho de que los metabolitos son inactivos, no son de esperar cambios
clnicos significativos en estos pacientes.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad aguda en las ratas, la memantina indujo vacuolizacin neuronal y
necrosis (lesiones de Olney) slo despus de dosis muy elevadas. La ataxia y otros signos neuronales
precedieron la vacuolizacin y la necrosis. Como estos efectos no fueron observados en los estudios de
toxicidad crnica en roedores y no roedores, se desconoce la relevancia clnica de estos hallazgos. En los
estudios de toxicidad crnica se observaron cambios oculares en ratas y perros pero no en los monos. En los
estudios clnicos en el hombre, los exmenes oftalmoscpios no han revelado en ningn caso cambios
oculares.

En grandes dosis en la rata, la memantina produjo fosfolipidosis en los macrfagos pulmonares, debido a la
acumulacin del frmaco en la los lisosomas. Como este efecto slo se observ con la dosis ms altas, se
desconoce la importancia clnica de estos hallazgos.

La memantina no demostr ningn potencial mutagnico en los tests estndar de genotoxicidad, ni tampoco
hubo evidencia de carcinogenidad en los estudios en ratas y ratones. La memantina no result teratognica en
las ratas y los conejos, si bien en la rata se observ una reduccin en el crecimiento fetal con dosis iguales o
ligeramente ms altas que las humanas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderadamente grave a grave:

Administracin oral

Adultos: el tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un mdico con experiencia en el diagnstico
y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar nicamente si de dispone
de un cuidador que monitorice regularmente la toma del frmaco por parte del paciente. La dosis
mxima de memantina en el adulto es de 20 mg al da. Con objeto de minimizar los efectos
secundarios, el tratamiento se debe iniciar con dosis de 5 mg al dia aumentando cada semana la dosis
en 5 mg hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 20 mg/da (distribudos en dos tomas).

Nios: no se ha establecido la seguridad y la eficacia de la memantina en los nios y adolescentes

Insuficiencia renal: En los pacientes con unos niveles de creatinina srica de hasta 130 mmol/l no es necesario
reducir la dosis. En los pacientes con insuficiencia renal moderal (aclaramiento de creatinina entre 40 y 60
ml/min) las dosis diarioa se debe reducir a la mitad. No disponen de datos en pacientes con insuficiencia renal
grave.

Insuficiencia heptica: No se dispone de datos del uso de memantina en pacientes con insuficiencia heptica.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La memantina est contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al frmaco o a

cualquiera de los componentes de su formulacin.

Las condiciones que elevan el pH urinario pueden reducir la elimininacin de la memantina ocasionando un
aumento de los niveleas plasmticos

La memantina se clasifica dentro de la categora B de riesgo en el embarazo. No se disponen de

estudios clnicos sobre la utilizacin de la memantina. Los estudios en animales han mostrado una reduccin
del crecimiento intrauterino con dosis equivalentes o algo mayores que las humanas. Por este motivo, no se
debe administrar memantina durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.

Aunque se desconoce si la memantina se excreta en la leche materna, es muy probable que lo haga debido a
sus propiedades muy lipfilas y, por tanto, se desaconseja su uso durante la lactancia.

INTERACCIONES

Debido a los efectos farmacolgicos de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

- Los agonistas dopaminrgicos y los anticolinrgicos pueden aumentar los efectos de la L-dopa si se
administran concomitantemente con la memantina. Los efectos de los neurolpticos y barbitricos pueden
verse reducidos.

- La administracin concomitante de memantina y agentes antiespasmdicos como el dantroleno o el

baclofeno pueden modificar los efectos de la primera y hacer necesarios reajustes de la dosis.

- Se debe evitar la administracin simultnea de amatadina y memantina por el riesgo de psicosis

farmacotxica, debido al parecido estructura entre ambos frmacos. Lo mismo puede aplicarse a la ketamina y
dextrometorfano que estn qumicamente relacionados con los antagonistas de NMDA.

- Algunos frmacos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinina y nicotina, que utilizan el mismo
mecanismo catinicos de transporte renal podran aumentar los niveles plasmticos de la memantina
incrementando el riesgo de efectos secundarios.

Existe la posibilidad de una reduccin de la excrecin de la hidroclorotiazida cuando se administra

concomitantemente con la memantina.

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clnicos en pacientes con demencia moderadamente grave a grave, la incidencia de efectos
secundarios no difiri del placebo y los efectos adversos fueron de caracter leve. Los efectos ms frecuentes
fueron:

Efecto % con memantina % con placebo

Agitacin 9.0 17.4
Dao producido 6.7 6.9
Incontinencia urinaria 5.7 7.3
Diarrea 5.4 4.9
Insomnio 5.4 4.9
Vrtigo 5.0 2.8

Dolor de cabeza 5.0 3.1

Alucinacin 5.0 2.1

Cada 4.7 4.9
Estreimiento 4.0 4.5
Tps 4.0 5.9

Los signos y sntomas que ms a menudo acompaan a la sobredosis de memantina en los

ensayos clnicos y en los casos descritos en todo el mundo, sola o en combinacin con otras drogas y/o
alcohol, incluyen agitacin, astenia, bradicardia, confusin, coma, mareos, cambios en el ECG, el aumento de
la presin arterial, letargo, prdida de la conciencia, psicosis, agitacin, movimientos lentos, somnolencia,
estupor, marcha inestable, alucinaciones visuales, vrtigo, vmitos y debilidad.

La ingestin ms grande conocida de memantina en todo el mundo ha sido de 2,0 gramos en un paciente que
tom memantina junto con medicamentos antidiabticos no especificados. El paciente experiment coma,
diplopa, y la agitacin, pero posteriormente se recuper.

PRESENTACION

Ebixa, comp. 10 mg. LUNDBECK PHARMA

NAMENDA 2 mg/mL solucin oral