1.

1 Nasal Spray dan Produk Inhalasi

1.1.1 Pendahuluan

Untuk produk dihirup ada sejumlah pedoman dan kertas untuk merujuk pada
saat mengembangkan strategi stabilitas. Partai Kerja Kualitas Eropa Obat Agency,
dan Kesehatan Kanada Terapi Produk Direktorat telah mengembangkan dokumen
pedoman bersama pada Kualitas Farmasi dari Inhalasi dan produk Nasal. Selain itu,
penjelasan lebih lanjut dapat ditemukan di ikhtisar komentar yang diterima pada
pedoman seperti itu sedang dirancang dan tanggapan terhadap komentar. Pedoman
ini berlaku untuk produk obat manusia dimaksudkan untuk pengiriman ke paru-paru
atau mukosa hidung.
Di AS, dua pedoman terpisah telah dikembangkan, salah satu yang mencakup
inhaler meteran dosis (MDI) dan inhaler bubuk kering (DPI) dan satu meliputi
semprotan hidung, solusi inhalasi, dan suspensi dan semprotan inhalasi. Bimbingan
pada MDI dan DPIs Namun masih dalam bentuk konsep hampir 10 tahun setelah
diterbitkan untuk komentar; salah satu masalah yang belum terselesaikan adalah
dosis persyaratan keseragaman konten yang dibahas kemudian dalam bab ini (Bagian
16.5.4). Ada juga bagian lainnya yang akan mendapat manfaat dari diskusi lebih
lanjut, jumlah dan sifat dari beberapa tes yang dapat diharapkan pada stabilitas.
Sedikit terminologi yang berbeda digunakan di dua daerah ketika
mengklasifikasikan berbagai jenis produk dihirup. Ini dibandingkan pada Tabel 16.1.
Ada fitur unik yang berkaitan dengan semprotan hidung dan produk inhalasi
yang membuat studi stabilitas yang lebih kompleks dan menantang. Contoh termasuk
metering dan produksi semprot, energi yang dibutuhkan untuk produksi semprot,
sistem tainer penutupan con-, dan dosis kecil. atribut penting termasuk
reproduktifitas (seluruh rak-hidup) dari dosis, bulu-bulu semprot, dan partikel /
ukuran tetesan.

Tabel 1.1 Klasifikasi jenis produk

terminology FDA terminologi EMEA
Semprot hidung Non-bertekanan dosis meteran
nasal semprot Hidung pakai
semprotan
Inhalasi semprot Non-bertekanan inhaler dosis
terukur
 Inhaler dosis terukur MDI Bertekanan semprot hidung
dosis meteran Bertekanan
inhaler dosis terukur
bubuk kering inhaler DPI, perangkat meteran Dry Powder Inhaler, perangkat
meteran bubuk hidung,
perangkat meteran
bubuk kering inhaler DPI, pra-meteran Dry Powder Inhaler, pra-
meteran
Tidak termasuk Nasal tetes (penggunaan tunggal
dan ganda)

1.1.2 Ikhtisar Pengujian Stabilitas

Baik FDA dan pedoman EMEA menjelaskan tes yang harus

dipertimbangkan pada spesifikasi dan stabilitas pengujian. Namun pedoman
merekomendasikan atribut yang berbeda dan memberikan terbatas detail
pada pengujian yang akan dilakukan pada berbagai tahap pengembangan
produk (misalnya, pengembangan awal, pendaftaran, persetujuan pasca studi
stabilitas komitmen). Bagian berikut mencakup anak compari dari
persyaratan peraturan dan strategi stabilitas garis dipertimbangkan selama
pengembangan.
Untuk semua produk, penampilan / deskripsi, uji dan degradasi produk akan
dilakukan selama studi stabilitas pada semua tahap pembangunan. tes
tambahan untuk dipertimbangkan tercantum dalam Tabel 16.2 dan 16.3.
Selama siklus pengembangan pola pengujian dapat berubah sebagai
pemahaman produk berkembang. Misalnya, selama pengembangan awal, tes
dipertimbangkan untuk produk DPI dapat mencakup hanya kesan adanya,
uji, produk degradasi, keseragaman dosis disampaikan, dan dosis partikel
halus, sedangkan dalam studi kemudian sebagai pengetahuan produk
berkembang, tes lebih lanjut dapat ditambahkan dengan batas spesifikasi
bermakna. Ini pada gilirannya dapat selanjutnya elim- inated ketika telah
 menunjukkan bahwa mereka tidak menunjukkan stabilitas atribut untuk
produk.

1.1.3 Assay

Untuk produk multi-dosis, EMEA pedoman menyatakan bahwa jumlah sikap

obat sub- harus ditentukan per satuan berat atau per satuan volume yang
berlaku [20]. Untuk produk dosis tunggal, hasil uji harus dinyatakan sebagai
massa per unit dosis, dengan kata lain, konsentrasi. Menurut FDA rancangan
pedoman, assay untuk MDIs dapat dilakukan secara tidak langsung dengan
menentukan konsentrasi dan isi bersih yang sebenarnya yaitu mengisi berat /
volume, sedangkan untuk DPIs jumlah zat obat dalam setiap unit dosis
individu harus ditentukan untuk perangkat pra-meteran dan di reservoir untuk
perangkat-meteran inhaler. Oleh karena itu, untuk MDIs dan perangkat
meteran DPIs, CDER menggambarkan assay sebagai isi total daripada
konsentrasi. Dalam semua kasus, untuk pengujian stabilitas di mana tren
degradasi penting, pemantauan uji konsentrasi dari waktu ke waktu juga
penting. Jika mungkin untuk volume mengisi untuk mengubah pada stabilitas
(misalnya, ketika kontainer semi-permeabel digunakan atau di mana gas bisa
hilang melalui elastomer valve), perawatan harus dilakukan ketika
menganalisis data untuk memastikan bahwa hilangnya volume (peningkatan
konsentrasi) tidak diimbangi dengan degradasi (penurunan konsentrasi)
sehingga masking tren stabilitas. Untuk zat obat dalam bentuk garam, assay
dari ion lawan adalah tidak perlu kecuali bentuk garam dikenal untuk
menurunkan, misalnya, sebagaimana ditentukan melalui studi degradasi
paksa.

1.1.4 Dosis Konten Keseragaman / Delivered-Dosis Keseragaman

Berbagai istilah yang digunakan untuk kebutuhan ini termasuk: konten dosis
keseragaman, keseragaman disampaikan dosis, dan keseragaman dosis yang
dipancarkan serta semprotan konten keseragaman untuk semprotan hidung.
EMEA pedoman mengacu pada farmakope yang relevan untuk panduan
tentang persyaratan. disampaikan keseragaman dosis KASIH The-persyaratan
yang terkandung dalam draft FDA pedoman bagi MDIs n DPIs yang
menantang, dan selama pengujian stabilitas, di mana peningkatan jumlah
sampel yang diuji, sebuah peningkatan jumlah dari hasil spesifikasi bisa
diamati bahkan ketika produk stabil.

Untuk mengatasi tantangan ini, Konsorsium Farmasi Aerosol Internasional

tentang Peraturan dan Ilmu (IPAC-RS) disajikan proposal kepada FDA untuk
menggantikan persyaratan tes yang digariskan dalam rancangan pedoman
FDA dengan interval toleransi parametrik (PTI) pengujian kadar dosis
keseragaman untuk MDIs dan DPIs. Sebagai hasil dari proposal ini, sebuah
kelompok kerja yang terdiri dari FDA dan IPAC-RS anggota didirikan pada
tahun 2004. Pada prinsipnya FDA telah menyetujui penggunaan tes PTI tetapi
tidak ada kesepakatan tentang parameter statistik (seperti cakupan) yang
mungkin dibangun menjadi sebuah tes PTI universal. Namun dalam
pendekatan berbasis risiko untuk pengembangan produk parameter uji harus
mencerminkan indeks terapeutik dan dosis-respons obat. Dalam prakteknya,
oleh karena itu, pendekatan tes toleransi nol harus diambil (misalnya, 10 dari
10 diuji harus jatuh dalam 35% dari klaim label) sampai informasi klinis
yang tepat tersedia. Untuk saat ini, edisi terbaru dari farmakope nasional tidak
menerapkan persyaratan PTI dan USP harmonis saat ini dan Ph. Eur. Batas
Pharmacopeial yang lebih luas daripada yang digariskan dalam draft FDA
pedoman. Meskipun USP saat ini membutuhkan keseragaman dosis
disampaikan melalui seluruh isi untuk MDIs dan DPIs, mengingat ekspektasi
saat yang MDI mengandung counter dosis, informasi tentang keseragaman
dosis disampaikan setelah digerakkan dari jumlah berlabel dosis adalah
penggunaan terbatas. Di Eropa jumlah pengiriman per inhaler diperlukan.
Untuk semprotan hidung dosis meteran yang farmakope Namun berbeda. The
Ph. Eur. berisi persyaratan yang sama dengan yang untuk MDIs n DPIs,
sedangkan persyaratan USP yang lebih menantang, sesuai yang di pedoman
FDA asli untuk semprotan hidung et al. Persyaratan tambahan rinci dalam
draft FDA pedoman bagi MDIs n DPIs adalah pengiriman valve / ditembak
berat [22]. Meskipun untuk stabilitas mempelajari pengukuran dosis selama
penentuan kadar dosis keseragaman mungkin lebih tepat daripada pengiriman
valve / berat ditembak, beberapa lembaga regulator menganggap bahwa
informasi berharga mengenai potensi penyebab variabilitas dosis mungkin
 masih bisa diperoleh dari generasi data. Oleh karena itu bijaksana untuk
membahas strategi pengujian stabilitas dengan badan pengatur sebelum studi
stabilitas pendaftaran.

1.1.5 Partikel / Droplet Ukuran dan Fine Partikel Massa

Distribusi ukuran partikel adalah parameter multivariat. Dalam

pengembangan awal itu sering digambarkan oleh kontrol titik tunggal yang
dikenal sebagai massa partikel halus, biasanya menjadi massa partikel kurang
dari atau sama dengan 5 pm. Sebagai hasil pengembangan, spesifikasi yang
lebih kompleks dikembangkan dimana distribusi ukuran partikel diwakili oleh
sejumlah fraksi ukuran partikel antara 1 dan 10 m, dengan persyaratan terkait
dengan batch digunakan secara klinis. Mempertahankan distribusi ukuran
partikel / tetesan pada stabilitas adalah tantangan utama dalam pengembangan
semprot hidung dan produk secara lisan dihirup. Suspensi memiliki potensi
untuk menggumpalkan atau mengalami perubahan ukuran partikel. Untuk
produk solusi, kelembaban masuknya dapat mengubah sifat menguapkan
sistem pelarut dan akibatnya menyebabkan perubahan dalam ukuran tetesan.
Dalam produk bubuk inhaler kering kelembaban selama penyimpanan dapat
mempengaruhi sifat bubuk dan massa partikel halus.
Mikroskop dapat digunakan pada stabilitas untuk membantu menentukan
penyebab perubahan mencatat, misalnya untuk menentukan apakah
pertumbuhan aglomerasi atau ukuran partikel yang terjadi di suspensi.
Mikroskop juga mungkin berguna untuk penyelidikan pengamatan
penampilan, misalnya jika partikel asing melihat. Namun sulit untuk
mengatur kriteria penerimaan untuk mikroskopi sebagai ujian, dan oleh
karena itu lebih digunakan sebagai alat investigasi untuk memahami sumber /
penyebab untuk pembentukan partikulat.
1.1.6 Moisture

Seperti disebutkan di bagian sebelumnya, uap air dapat mempengaruhi kinerja

produk obat dan karena itu tes untuk air mungkin diperlukan jika produk
menunjukkan kepekaan terhadap kelembaban.
Namun kelembaban sendiri tidak masalah dan bahkan jika dikaitkan dengan
atribut penting seperti ukuran partikel, degradasi, atau pertumbuhan mikroba,
ini tidak akan sering dikenal selama tahap awal pengembangan. Jadi sering
tidak layak untuk mengatur kriteria penerimaan yang tepat selama tahap
pengembangan awal, meskipun kelembaban tetap harus diukur di pos
pemeriksaan stabilitas kunci untuk mencari link ke atribut kinerja utama. Jika
korelasi ditemukan antara kelembaban dan parameter kritis sehingga
kelembaban memiliki dampak negatif pada kualitas produk atau kinerja, maka
mois- ture sendiri harus dikendalikan, misalnya melalui kontrol bahan baku
atau melalui sesuai kemasan / penyimpanan. Jika kelembaban tidak masalah
atau kurang indikasi dari suatu masalah daripada pengukuran atribut kritis itu
sendiri maka pembenaran dapat diajukan untuk menghilangkan kontrol
kelembaban dari spesifikasi dan dengan demikian dari penelitian stabilitas
pasca-persetujuan di masa depan.
1.1.7 Particulate Matter Partikel / Asing di MDI dan DPIs

Draft FDA pedoman menjelaskan persyaratan untuk memantau tingkat

partikel asing selama studi stabilitas. Sejak pedoman ini disusun dengan
IPAC-RS memiliki pub- likasikan dua artikel / pedoman pengujian partikulat.
Artikel ini mencakup pengujian dan pengembangan spesifikasi untuk
partikulat. Mengenai studi stabilitas, artikel terakhir menyatakan bahwa
karakterisasi partikel (misalnya, mikroskop) harus dilakukan pada stabilitas
titik waktu awal; Namun, untuk tujuan stabilitas arti- cle menunjukkan bahwa
perlu setiap saat-titik untuk mengkarakterisasi hanya jika jumlah partikel
asing diamati untuk meningkatkan (baik melalui penampilan pemeriksaan
darah, melalui pengujian membran misalnya, pada DPIs, atau melalui metode
divalidasi tergantung pada tahap perkembangan). Untuk mengembangkan
pemahaman tentang kinerja mungkin tepat untuk menggambarkan batch
tertentu, tetapi terpisah dari kegiatan stabilitas. Jika perubahan yang diamati
pada stabilitas akan lebih bijaksana untuk mengkarakterisasi sifat partikel dan
bandingkan misalnya untuk mengontrol sampel disimpan pada kondisi
didinginkan. Pertama artikel IPAC-RS menyatakan bahwa untuk batch
komersial, pengujian rilis hanya diperlukan dalam situasi di mana tidak ada
tren stabilitas yang dicatat dalam pembangunan, dan dalam waktu, pengujian
rilis juga bisa dihapus.

1.1.8 Kondisi Penyimpanan

Kondisi penyimpanan dijelaskan dalam Bab 3 dan 4 dalam buku ini, dan
tergantung pada daerah produk itu harus terdaftar. Perbedaan persyaratan
untuk MDIs dan DPIs dijelaskan dalam draft FDA pedoman dan untuk produk
yang perlu dikemas dalam kemasan pelindung kelembaban. Dalam hal ini,
penyimpanan pada kondisi 25 C / 75% RH untuk satu-sepertiga dari rak-
hidup dijelaskan untuk memeriksa bahwa kemasan tersebut cukup untuk
melindungi produk. Namun tergantung pada daerah produk ini ditujukan
untuk didaftarkan di, jangka panjang Zona IVB tion-kondisi dari 30C / 75%
 RH akan dasarnya menjadi skenario terburuk dan harus mencakup
pendaftaran di semua zona [34]. Sebuah perusahaan karena bisa memilih
untuk tidak menguji produk di 25C / 75% RH, dengan asumsi stabilitas yang
memadai pada kondisi yang lebih parah.

1.1.9 Dalam-Gunakan Pengujian

Di-gunakan pengujian dilakukan tanpa over-pack pelindung di mana stabilitas

produk / paket utama sedang diuji. Terbaru pedoman FDA, untuk Nasal Spray
dan Inhalasi Solution, Suspension, dan Semprot Obat Produk, menyatakan
bahwa jika kemasan tambahan (misalnya, foil over-wrap) digunakan untuk
melindungi produk obat dari efek menguapkan, Data stabilitas kemudian
memadai dilakukan di minimal 25C dan maksimal 40% RH harus dihasilkan
untuk parameter yang bersangkutan untuk unit-unit ini tanpa kemasan
pelindung [23]. Untuk MDI dan DPIs, FDA rancangan pedoman menyatakan
bahwa data yang dihasilkan minimal 25C dan 75% RH diperlukan jika
kemasan tambahan (misalnya, foil over-wrap) dipandang perlu. Bisa ilmiah
dibenarkan bahwa jika hilangnya kelembaban dianggap masalah potensial
kemudian 25C / 40% RH akan sesuai, jika kelembaban masuknya dianggap
menjadi masalah potensi cukup maka 25C / 75% RH akan sesuai, tergantung
pada sifat-sifat formulasi dan kemasan. Kondisi ini sesuai untuk Zona wilayah
I / II. Untuk Zona III / IV daerah, 30C / 35% RH dianjurkan jika hilangnya
kelembaban adalah kekhawatiran, 30C / 75% RH jika kelembaban masuknya
adalah kekhawatiran [34]. Jika pengajuan global tujuan maka Zona III / IV
kondisi yang paling menantang dan karena itu dapat dibenarkan sebagai
cukup untuk menutup pendaftaran di semua daerah.
Dalam penggunaan pengujian harus dilakukan pada dua batch, setidaknya
salah satunya harus dekat akhir rak-hidup atau pada akhir waktu-titik studi
stabilitas disampaikan. Jadi jika produk yang akan digunakan dalam waktu 3
bulan setelah pengangkatan kemasan tive perlindungan (menurut Petunjuk
Untuk Penggunaan (IFU)), produk harus dihapus dari kemasan pelindung 3
bulan sebelum akhir rak-hidup , dan kemudian diuji pada akhir kehidupan
rak-[20]. Protokol stabilitas contoh pendaftaran untuk DPI, termasuk
pertimbangan pengujian di-gunakan, termasuk dalam Tabel 16.4.
 1.1.10 lain Tertentu Stabilitas Pertimbangan / Persyaratan

Pedoman FDA juga menjelaskan studi terkait stabilitas tambahan termasuk

perangkat ketahanan dan efek dari waktu istirahat terutama pada priming / re-
priming. Studi stabilitas tambahan juga perlu dipertimbangkan ketika
mengubah fasilitas manufacturing mandat, prosedur manufaktur, sumber, rute
sintetis micronization dari API, sumber atau jenis (desain atau komposisi) dari
kontainer dan penutupan komponen, kelas eksipien atau bahkan sumber
eksipien jika mereka dapat mempengaruhi stabilitas. Hal ini dapat dilakukan
melalui studi banding. Perhimpunan Bangsa-Bangsa Asia Tenggara (ASEAN)
Pedoman Stabil- ity Pengujian Produk Obat berisi panduan tentang tes untuk
dimasukkan dalam studi stabilitas bagi kawasan ini. Selain tes sudah dibahas,
untuk MDIs dan aerosol hidung rasa dan assay untuk co-pelarut dijelaskan.
Untuk semprotan hidung, kejelasan solusi juga dijelaskan. Inovator harus
mempertimbangkan apakah tes ini menambah informasi yang sedang
dikumpulkan melalui tes lain dan, dalam kasus pengujian rasa, apa implikasi
keselamatan bagi para analis.

1.2 Pen Injector

Ada sejumlah besar dan berbagai perangkat pena-injektor di pasar dan dalam
pembangunan saat ini, termasuk produk-produk untuk perawatan diabetes,
rheumatoid arthritis, dan kekurangan hormon pertumbuhan. perangkat pen-injektor
ini umumnya dianggap sebagai produk kombinasi; Namun, perbedaan dalam
bagaimana secara gabungan dicapai dapat memiliki bantalan pada persyaratan untuk
produk. Persyaratan stabilitas yang berkaitan dengan pen-injectors yang terus
berkembang, dalam banyak hal karena mekanisme pengajuan untuk jenis kombinasi
obat-perangkat. Di masa lalu banyak dari perangkat ini telah disampaikan kepada
FDA sebagai Premarket Pemberitahuan 510 (k) s melalui CDRH; ini memiliki
persyaratan khusus dalam hal konten untuk pengajuan. Baru-baru ini sejumlah
produk kombinasi pen-injektor telah diminta untuk diserahkan dalam format CTD
melalui CDER atau CBER, karena itu harapan untuk program stabilitas lebih mirip
dengan persyaratan ICH.
Ada dua kasus di mana kombinasi dari obat dan perangkat dapat dicapai:
1. Perangkat ini tersedia sebagai produk yang dipasarkan dan obat yang akan
dimasukkan ke dalam perangkat pen-injektor dibeli oleh pasien secara terpisah.
Berikut kombinasi dilakukan oleh pasien, bukan oleh produsen.
2. Obat dan perangkat digabungkan selama manufaktur atau perakitan proses dan
pasien menerima produk sebagai perangkat pen-injektor yang mengandung obat
terpadu.

Kasus 1 di atas relatif mudah, misalnya: pen-injektor terdaftar dan disetujui sebagai
perangkat medis dan obat terdaftar sebagai produk obat. Perangkat pen-injektor dan
produk obat yang dibeli secara terpisah; kartrid obat yang mengandung individu
dimasukkan ke dalam pen-injektor oleh pasien pada penggunaan pertama. Kombinasi
pen-injektor yang mengandung obat ini kemudian digunakan untuk jangka waktu
yang terbatas sampai baik rak-pakai kartrid obat yang mengandung tercapai
(misalnya, kartrid mungkin memiliki 14 atau 28 hari penggunaan oleh tanggal) atau
isi cartridge yang habis. Setelah titik ini pasien membutuhkan cartridge baru untuk
dimasukkan ke dalam perangkat pen-injektor yang sama untuk pengobatan lanjutan.
Proses ini menggunakan sama pen-injektor tapi memasukkan kartrid individu baru
produk obat ke dalam perangkat pen-injektor secara berkelanjutan akan terus sampai
akhir masa hidup individu pen-injektor. Karena kedua obat dan perangkat yang
paket-umur (dan berpotensi terdaftar) secara terpisah dalam kasus ini, mereka
masing-masing memerlukan program stabilitas individu untuk memenuhi persyaratan
pendaftaran dan memungkinkan penggunaan-oleh tanggal untuk ditugaskan.
Stabilitas untuk produk obat akan mengikuti bimbingan ICH sedangkan untuk
perangkat fokus akan menunjukkan fungsi selama periode penggunaan yang
dimaksudkan. perangkat harus memenuhi persyaratan ISO 11608 untuk
mengkonfirmasi kemampuannya untuk berfungsi dan memenuhi persyaratan akurasi
dosis (pertama, masing-masing, dan dosis terakhir) selama masa pakainya. Fungsi ini
akan dilakukan dengan menghitung jumlah kali pena-injektor akan digunakan oleh
pasien, misalnya injeksi seminggu sekali dengan pena-injektor yang dapat digunakan
selama 2 tahun akan sama dengan 104 kali masing-masing perangkat dapat
digunakan oleh pasien. Dalam hal ini akurasi dosis akan dikonfirmasi lebih minimal
104 penggunaan perangkat pen-injektor individual. Untuk produk obat yang
terdaftar, dikemas, dan dijual sebagai entitas yang terpisah, program stabilitas akan
dieksekusi sesuai dengan pedoman ICH.

Untuk Kasus 2, persyaratan akan tergantung untuk tingkat besar pada mekanisme
pengajuan peraturan untuk produk. Grafik aliran pada Gambar. 16.1, 16.2, dan 16,3
(lihat Bagian 16.3) pertimbangan garis besar untuk mengembangkan strategi
stabilitas untuk pendaftaran produk.
1.3 Drug Eluting Stent

FDA mendefinisikan PMOA untuk eluting stent obat (DES) adalah sebagai
perangkat. Selama proses regulasi CDER akan terlibat dengan review dari agen
macologic obatan dan CDRH akan meninjau platform stent, sistem pengiriman dan
pembawa (polimer), jika ada. Di Eropa DES juga akan dilihat sebagai perangkat
medis.
FDA telah mengeluarkan rancangan pedoman yang berisi sejumlah bagian yang
berkaitan dengan rekomendasi stabilitas untuk DES koroner [41]. Tes dijelaskan
untuk studi bility sta- adalah penampilan, uji, produk degradasi, in-vitro pelepasan
obat, dan partikel. Selain itu, sterilitas dan integritas paket disertakan sebagai yang
diperlukan per tahun dan pada akhir rak-hidup. Dalam protokol contoh pengujian
untuk kondisi jangka panjang, tes untuk endotoksin dijelaskan; Namun, untuk produk
steril (diuji untuk endotoksin di rilis) kebutuhan untuk tes ini pada stabilitas
dipertanyakan. Johnson & Johnson (CypherTM dengan sirolimus obat aktif) dan
Boston Scientific (TaxusTMstent dengan paclitaxel obat aktif) juga termasuk
identitas, kandungan obat uni- formity, pelarut sisa, dan endotoksin di situs-spesifik
program stabilitas pendaftaran mereka. Namun, tes ini biasanya tidak dianggap perlu
untuk studi stabilitas.
Selama tahap pengembangan, kompatibilitas antara obat, stent, dan matriks operator,
jika ada, harus dieksplorasi. stent harus menahan ekspansi yang signifikan selama
penyebaran, serta denyut konstan dalam arteri setelah penyebaran, tanpa retak atau
mengelupas, dan dengan demikian memulai pembekuan atau membebaskan partikel
yang berpotensi berbahaya ke dalam aliran darah koroner.
Untuk sistem stent baru, tantangan stabilitas tambahan meliputi teknik, stres, dan tes
daya tahan. Ini termasuk stabilitas magnetic resonance imaging (MRI) scan; stabilitas
kimia dari komponen polimer (s); stabilitas polimer dilapisi stent degradasi selama
sterilisasi; memprediksi tingkat degradasi dan menentukan produk untuk stent
bioresorbable; dan in-vivo stabilitas. FDA rancangan pedoman untuk DES koroner
menggambarkan kinerja dan integritas mekanik tantangan yang harus dilakukan
selama pengembangan, termasuk tes untuk integritas lapisan untuk produk berusia ke
rak-hidup yang diminta dan di bawah dipercepat disimulasikan dalam kondisi vivo,
 potensi korosi dengan cacat coating, partikulat materi setelah penuaan dan, jika
sesuai, daya tahan lapisan degradable.
Selama pengujian pra-klinis, FDA telah mencatat banyak kekurangan terkait dengan
inad- menyamakan stent platform pengujian (misalnya, kelelahan dan pengujian
korosi), ysis anal- memadai dari modifikasi permukaan dan stabilitas tidak memadai
dan informasi rak-hidup. Pengembang didesak untuk bekerja dengan FDA awal
dalam proses pembangunan.

1.4 Sistem Implan

sistem pengiriman implan menawarkan sejumlah keunggulan dibandingkan lebih rute

pengiriman tradisional, terutama untuk makromolekul biologis (termasuk peptida,
protein, dan oligonukleotida). Beberapa mekanisme pengiriman yang spesifik sampai
saat ini meliputi depot polimer (misalnya, GliadelTMWafer, prolifeprosan 20 dengan
carmustine implan) dan pompa osmotik (misalnya, ViadurTM leuprolide asetat
implant).
tantangan stabilitas tambahan untuk molekul biologis dalam sistem implan meliputi:
interaksi obat-perangkat; stabilitas fisik obat, khususnya protein, selama masa
penggunaan; dan stabilitas obat dalam perangkat in vivo. Protein khususnya dapat
menyerap ke permukaan, diikuti oleh denaturasi dan selanjutnya agregasi, atau
mungkin agregat sebagai akibat dari operasi pompa. Formulasi dapat dikembangkan
sebagai solusi non-berair atau suspensi untuk memastikan stabilitas vivo. perangkat
ini juga harus melindungi formulasi dari masuknya cairan tubuh yang dapat
menyebabkan degradasi obat dan / atau mempengaruhi mekanisme perangkat. Studi
stabilitas yang meliputi pengukuran profil rilis, karena itu harus dibuktikan di lebih
dari atau sama dengan 37C untuk panjang setara waktu implan adalah menjadi
dalam tubuh, yang mungkin sampai satu tahun atau lebih. Sejenis di-vivo
kekhawatiran stabilitas berpengalaman untuk sistem depot polimer di mana molekul
yang stabil dengan suspensi dalam larutan polimer.
1.5 transdermal Produk

sistem transdermal, sering dikombinasikan dengan teknologi tambahan, menawarkan

keuntungan lebih dari metode tradisional pengiriman. teknologi perangkat tambahan
termasuk tambahan kimia, iontophoresis, sonophoresis, dan microneedles (dan
bangsa combi- ini) serta pendekatan inovatif lainnya dalam berbagai tahap ngunan
bangan .
Beberapa tes khusus yang diperlukan untuk produk transdermal pada studi stabilitas.
Ini harus menunjukkan bahwa patch mempertahankan sifat perekat dari waktu ke
waktu. Hal ini penting untuk memastikan kemanjuran produk terutama jika dosis
sebanding dengan luas permukaan. Backing degradasi atau difusi komponen obat
melalui backing, kekakuan yang disebabkan oleh uap air dan udara, obat atau
eksipien undergo- ing perubahan fase, dan efek pada perekat dengan komponen lain
mungkin semua mempengaruhi sifat perekat. In-vitro metode untuk pengukuran
termasuk adhesi kulit, taktik, dan adhesi geser; Namun, ini pada dasarnya tes kontrol
kualitas dan sulit untuk menghubungkan dengan kinerja di-vivo. Selama
pengembangan berbagai tes yang tersedia untuk mengukur sifat ini harus dievaluasi
untuk menentukan orang-orang yang paling tepat untuk disertakan dalam program
pendaftaran dan stabilitas komersial. Kerataan (yang dapat mempengaruhi
kemampuan untuk menerapkan patch) dapat diukur selama masa studi stabilitas
perkembangan. Paparan kelembaban tinggi atau rendah dapat mempengaruhi kadar
air dan dapat menyebabkan baik bulkiness peningkatan formulasi atau kerapuhan
masing-masing. Studi ini menginformasikan keputusan kemasan sebelum
komersialisasi.
laju pelepasan juga termasuk dalam studi stabilitas. Tes untuk patch transdermal
dijelaskan dalam farmakope, dengan spesifikasi biasanya mengandung tiga titik
waktu seperti dengan bentuk sediaan lepas lambat lainnya.

1.6 Studi leachables

komponen perangkat, sebagai bagian dari kombinasi produk obat-perangkat,

mungkin berisi polimer, elastomer, dan komponen lainnya yang jumlah menit Rial
pasangan- dapat bermigrasi (resapan) ke dalam produk obat dari waktu ke waktu
dan dengan demikian dapat mempengaruhi kualitas dan keamanan produk.
Sejumlah pendekatan pedoman garis besar untuk dipertimbangkan untuk
extractables dan leachables studi. Bab ini menguraikan poin tambahan untuk
dipertimbangkan khusus untuk pengembangan obat-perangkat produk kombinasi.
Untuk produk kombinasi, selain pertimbangan biasa untuk potensi leachables untuk
bermigrasi selama studi stabilitas jangka panjang, inovator perlu untuk menentukan
apakah formulasi akan datang ke dalam kontak dengan komponen perangkat selama
pasien periode digunakan. Misalnya, selama pengembangan baru pen-injektor satu
pertimbangan adalah memahami apa yang terjadi ketika narkoba mengandung
cartridge dimasukkan ke dalam perangkat pen-injektor selama penggunaan pasien.
Pertimbangan ini sama-sama berlaku untuk setiap kombinasi mana obat yang
terkandung dalam wadah primer sebelum penyisipan ke dalam perangkat, yaitu,
perangkat tidak wadah utama untuk produk obat, atau, ketika bagian lain dari
perangkat bersentuhan dengan formulasi saat digunakan.

Jika obat ini berhubungan dengan setiap bagian dari perangkat selama penyimpanan
atau digunakan, pengembang akan perlu memahami potensi extractables dari
komponen perangkat larut ke dalam produk obat dari waktu ke waktu. Sebuah studi
harus dirancang untuk memahami potensi leachables, dengan mempertimbangkan
banyak pertimbangan termasuk yang berikut:

Bagian-bagian tertentu dari perangkat yang bisa datang dalam kontak dengan
produk obat. Apakah kontak bersifat sementara (misalnya, hanya selama injeksi)
atau berkelanjutan selama periode penggunaan pasien (misalnya, selama seluruh
periode cartridge tetap dalam pen-injektor) komposisi komponen perangkat (plastik,
mata air, elastomer, dll). komposisi perangkat dalam hal dibentuk dan / atau dirakit
komponen, yaitu, proses pencetakan dapat mempengaruhi sifat-sifat dari komponen

Pada tahun 2001 CMC leachables dan Tim Teknis extractables dari Inhalasi
Teknologi Focus Group dari American Association of Ilmuwan Farmasi (ITFG) /
IPAC-RS Kolaborasi dan Kelompok Kerja Toksikologi yang menerbitkan sebuah
makalah poin untuk mempertimbangkan untuk leachables dan extractables
pengujian untuk MDIs, DPIs, Nasal Spray dan Inhalasi Solution, Suspension, dan
Semprot Obat Produk. Titik kunci dari dokumen ini dalam kaitannya dengan studi
leachable adalah bahwa program ables Leach harus dilakukan pada produk obat
konfigurasi kemasan yang digunakan untuk studi stabilitas jangka panjang
(misalnya, kapsul dengan blister, low density polyethylene botol dengan over-wrap).
 Sebuah studi di-gunakan juga harus dilakukan untuk menentukan leachables berasal
dari komponen yang berada dalam kontak dengan baik perumusan atau mulut pasien
atau mukosa hidung hanya selama pemerintahan (seperti corong dan aktuator).

Studi leachables dapat dilakukan sebagai bagian dari studi stabilitas untuk
mendukung pendaftaran. Sebuah dokumen yang berguna untuk merujuk saat
merancang studi ekstraksi dan leachable dikendalikan Keselamatan Ambang Batas
dan Praktik Terbaik untuk extractables dan leachables di lisan dihirup dan Nasal
Obat Produk diterbitkan oleh Kualitas Produk Research Institute (PQRI), yang
menyatakan: "Karena ini stabilitas produk obat besar studi melibatkan analisis
sampel di beberapa titik waktu, adalah mungkin untuk membedakan tren dalam
produk obat leachables profil dari waktu ke waktu dan kondisi penyimpanan.
Setelah leachables potensial diidentifikasi, metode stabilitas menunjukkan untuk
setiap leachable dapat dikembangkan. ambang yang sesuai untuk setiap potensi
leachable ditentukan melalui penilaian data toksikologi dan keamanan.

1.7 Bracketing / Matrixing

Bracketing dan matrixing dijelaskan dalam pembinaan stabilitas umum serta mereka
pedoman untuk produk kombinasi termasuk stent dan produk inhalasi. Namun FDA
muncul enggan untuk menerima bracketing atau matrixing untuk produk dihirup dan
negara bahwa penggunaan bracketing dan matrixing protokol mungkin tidak sesuai
untuk MDIs dan DPIs, meskipun lembaga lainnya telah menerima mereka. Bila
menggunakan bracketing atau matrixing pendekatan untuk merancang program
stabilitas obat di perangkat, justifikasi tambahan karena itu akan diperlukan dan
dianjurkan bahwa setiap strategi tersebut dibahas dengan badan pengatur sebelum
dimulainya kegiatan stabilitas pendaftaran.

1.8 Orientasi Penyimpanan

Dalam perkembangannya, studi stabilitas harus mencakup penyimpanan produk yang

menggunakan orientasi yang berbeda (misalnya, tegak dan terbalik) jika ada
kemungkinan bahwa orientasi dapat mempengaruhi kinerja stabilitas. Orientasi
penyimpanan dapat mempengaruhi stabilitas produk, dan meskipun ada informasi
terbatas yang tersedia dalam literatur menunjukkan ini, produk kombinasi di larutan
atau suspensi mungkin akan terpengaruh. Jika tidak ada perbedaan yang diamati
 dalam kinerja ity stabil-, studi stabilitas berikutnya kemudian dapat dikurangi
menjadi satu orientasi. Mungkin bijaksana untuk menyimpan sampel cadang dalam
konfigurasi alternatif (s) selama studi stabilitas pendaftaran dalam kasus apapun
tantangan regulasi yang tak terduga.

1.9 Perbedaan suhu

Selain studi stabilitas pada kondisi dipercepat, sebuah studi untuk mengetahui
pengaruh dari variasi suhu ekstrim harus dipertimbangkan untuk mendukung produk
terkena kunjungan penyimpanan. produk obat rentan terhadap fase pemisahan,
kehilangan viskositas, curah hujan, dan agregasi harus dievaluasi dalam kondisi
siklus termal. Sebagai bagian dari stress testing, produk dikemas harus bersepeda
melalui kondisi suhu yang mensimulasikan perubahan mungkin ditemui selama
distribusi produk. Contoh protokol suhu bersepeda termasuk dalam Tabel 16.5 dan
16.6.

Tabel 16.5 Perbedaan termal untuk produk berlabel "Lindungi dari Pembekuan"

5 C 40 C
Length of storage 2 days 2 days

Tabel 16.6 Perbedaan thermal Pembekuan

-20 C 25 C
Length of storage 2 days 2 days

Protokol merupakan salah satu siklus, dengan produk yang mengalami tiga siklus.
Sampel harus diuji pada akhir siklus ketiga, berdasarkan pola uji yang tepat. Panduan
tentang suhu bersepeda untuk MDIs dan semprotan hidung dijelaskan dalam
pedoman EMEA dan FDA pada dihirup dan hidung produk. Beberapa variasi yang
dijelaskan dalam yang terakhir dapat dianggap parah, meskipun dinyatakan bahwa
kondisi alternatif dan jangka waktu dapat digunakan dengan justifikasi yang tepat.
1.10 Studi Transportasi

Sebuah pertimbangan tambahan untuk obat-perangkat produk kombinasi adalah

potensi kebutuhan untuk melakukan studi transportasi (juga disebut sebagai
agitasi atau studi rotasi). Hal ini mungkin sangat relevan di mana obat sedemikian
produk kombinasi adalah entitas biologis. molekul biologis dapat lebih sensitif
terhadap trans- kondisi portation dari produk obat molekul kecil tradisional.
Sebagai tambahan, produk obat yang bersifat biologis yang digunakan dalam
kombinasi-produk SLT mungkin menimbulkan kekhawatiran tertentu mengenai
transportasi. Dalam situasi di mana Kombinasi dicapai oleh pasien (misalnya,
melalui penyisipan cartridge obat yang mengandung pena-injektor atau kemasan
blister-foil yang mengandung obat dalam inhaler) adalah mungkin (bahkan jika
tidak ditentukan dalam Petunjuk Untuk Penggunaan / Pasien Leaflet informasi)
yang pasien mungkin membawa "cadangan" cartridge atau blister pack dengan
mereka untuk digunakan ketika satu saat mereka miliki di perangkat medis
mereka habis.
produsen bertanggung jawab untuk memberikan informasi pada penyimpanan
persyaratan tetapi juga harus mempertimbangkan untuk memberikan peringatan
yang memadai dan laporan pencegahan meliputi situasi penyalahgunaan potensial
(lihat Gambar 16.1, 16.2 dan 16.3 dalam Bagian 16.3). Penilaian terhadap jenis
penelitian yang perlu dilakukan dapat ditentukan melalui penilaian terhadap
bahaya yang berhubungan dengan penggunaan (potensi situasi penyalahgunaan
pasien dapat dinilai melalui melakukan misalnya Pengguna Kegagalan Mode dan
Efek Analisis (FMEA)).
kemasan pengembangan dan studi pra-verifikasi perangkat dapat memberikan
informasi bersifat mendukung ketika mengembangkan protokol / rencana untuk
studi transportasi. Misalnya, drop pengujian dilakukan untuk mengukur daya
tahan / kekokohan perangkat atau kombinasi produk dapat menyoroti daerah
lemah potensial dari perangkat yang dapat membantu dalam memahami potensi
masalah yang dapat terjadi selama transportasi dalam orientasi tertentu / posisi.
 Contoh daerah yang perlu dipertimbangkan adalah sebagai berikut:

Jika itu adalah produk biologi, bisa itu mengubah sifat selama
transportasi?
Apakah produk biologi menjadi keruh atau kehilangan kejelasan solusi
selama agitasi?
Apakah perangkat terus fungsi (misalnya, tombol injeksi) setelah agitasi?
Apakah ada kekhawatiran lebih-dosis setelah perangkat obat yang
mengandung dikenakan agitasi?
Jawaban atas beberapa pertanyaan-pertanyaan ini dapat menyebabkan peringatan
tambahan yang ditempatkan pada label untuk membatasi kondisi transportasi di
mana ia menunjukkan bahwa transportasi atau agitasi memiliki dampak negatif
pada kualitas produk obat. Pada kondisi ekstrem yang lain, potensi over-dosis
karena malfungsi perangkat yang bisa terjadi selama transportasi meningkatkan
kekhawatiran tentang keselamatan pasien dan kemanjuran produk, dan karena itu
dapat mempengaruhi kelangsungan hidup produk.
Pertimbangkan seorang pasien yang bertanggung jawab untuk pengobatan sendiri
untuk diabetes menggunakan injektor pena-yang membutuhkan penyimpanan
berpendingin. Pertanyaan yang harus dipertimbangkan di sini adalah apa
dampaknya akan berada di obat-obat dan produk kombinasi ketika pen-injektor
sedang gelisah selama kegiatan sehari-hari normal jika dilakukan oleh pasien
selama periode di-gunakan. Pengembang dapat memberikan penjaga aman-
tambahan untuk menghindari situasi penyalahgunaan, misalnya, kasus
penyimpanan yang dirancang dengan baik (misalnya, dengan kompres es).
Namun pengembang masih akan perlu mempertimbangkan konsekuensi dari
sebuah perjalanan untuk jangka pendek; ini bisa dimasukkan ke dalam studi suhu
stabilitas berbeda.
Karena lamanya waktu yang dapat dilakukan untuk melakukan jenis tes
stabilitas-studi dan dampak potensial dari hasil, adalah bijaksana untuk
memprioritaskan studi ini tepat dalam program pembangunan.

1.11 Commercial Stabilitas Komitmen

Serupa dengan produk farmasi lainnya, untuk produk kombinasi FDA
memerlukan komitmen stabilitas pada saat pengajuan. Komitmen ini harus
mencakup studi stabilitas di tiga batch komersial pertama dan satu produk
tahunan perangkat pemantauan batch. Hal ini biasanya dalam bentuk protokol
merinci pos-pos pemeriksaan dan metode uji dan komitmen untuk
mengkomunikasikan hasil ke FDA. Namun, baru-baru ini tampaknya menjadi
tren di harapan untuk produk dihirup dimana 10% dari batch komersial jatuh
dalam mengampuni dari komitmen stabilitas tersebut.

Untuk perangkat baru di mana produk obat dalam wadah utama tetap sama
dengan produk yang dipasarkan saat ini, dan sebagai-seperti perangkat
menyediakan sebenarnya kemasan sekunder untuk produk obat, mungkin tepat
untuk mempertimbangkan pendekatan ting matahari terbenam-ke komitmen
stabilitas. Misalnya, dalam kasus pen-injector yang berisi cartridge yang sudah
ada di pasar, itu sangat berharga berdiskusi dengan FDA kemungkinan
sunsetting komitmen stabilitas sehingga jika jumlah X pertama batch memenuhi
kriteria spesifikasi dan tidak menunjukkan perubahan pada stabilitas, komitmen
stabilitas bisa bertahap dari waktu ke waktu.
1.12 Kesimpulan

Dalam bab ini kita telah menyoroti beberapa pertimbangan penting bagi strategi
stabilitas-negara berkembang untuk obat-perangkat produk kombinasi. Sangat
penting untuk persyaratan peraturan terbaru dan harapan sementara juga
mengadopsi pendekatan ilmiah dan berbasis risiko berdasarkan pemahaman
produk.

Pedoman untuk produk kombinasi yang tidak dewasa atau harmonis seperti
untuk produk yang lebih konvensional, oleh karena itu disarankan untuk
berkonsultasi dengan lembaga tory regulasi awal dalam program pembangunan.
Hal ini juga penting untuk mempertahankan kesadaran muncul dan berkembang
harapan peraturan dan praktik industri secara berkelanjutan. Salah satu
tantangan di masa depan akan menjadi bahwa lebih banyak produk yang
dikembangkan dan peningkatan jumlah inovator memasuki pasar, airtime
dengan lembaga dapat menjadi sulit untuk bernegosiasi.
Referensi

1. European Council (1993) Directive 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical

devices.

2. European Council (1990) Directive 90/385/EEC of 20 June 1990 on active

implantable medi- cal devices.

3. European Council (1998) Directive 98/79/EC of 27 October 1998 on in vitro

diagnostic med- ical devices.

4. FDA CDRH Overview of device regulations.

http://www.fda.gov/cdrh/devadvice/overview. html

5. Global Harmonization Task Force.

http://www.ghtf.org/index.html

6. Center for Drug Evaluation and Research (CDER) guidelines,

http://www.fda.gov/cder/regu- latory/default.htm

7. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) guidelines,

http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm

8. European Agency for the Evaluation of Medicines (EMEA) Committee for

Medicinal Prod- ucts for Human Use (CHMP) guidelines.
http://www.emea.europa.eu/index/indexh1.htm

9. International Conference on Harmonisation technical requirements for registration

of pharma- ceuticals for human use (ICH) guidelines.
http://www.ich.org/cache/compo/2762541.html

10. FDA Office of Combination Products. http://www.fda.gov/oc/combination/

11. FDA (2006) Guidance for industry and FDA staff: early development
considerations for inno- vative combination products, Sep. 2006.

12. European Council (1965) Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the

approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action
relating to proprietary medic- inal products.
13. European Council (2004) Directive 2004/27/EC of 31 March 2004 amending
Directive

2001/83/EC on the community code relating to medicinal products for human use.

14. EMEA (2001) Vol. 1, Pharmaceutical Legislation, 2001/83/EC and amendments.

15. EMEA (2001) Guidelines relating to the application of the council directive
90/385/EEC on active implantable medical devices the council directive 93/42/EEC
on medical devices, MEDDEV 2.1/3 rev 2 (July 2001).

16. Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA) Japan website.

http://www.pmda.go.jp/

english/index.html

17. Japan Pharmaceutical Manufacturers Association website.

http://www.jpma.or.jp/

english/index.html

18. International Organization for Standardization (ISO) standards.

http://www.iso.org/

iso/iso catalogue.htm

19. ISO 11608 Pen injectors for medical use.

20. EMEA CHMP (Oct 2006) Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation
and nasal products, EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Final.

21. EMEA CHMP Overview of comments received on draft guideline on the

pharmaceutical qual- ity of inhalation and nasal products,
EMEA/CHMP/CVMP/QWP/103155/2006.

22. FDA CDER (1998) Guidance for industry: metered dose inhaler (MDI) and dry
powder inhaler

(DPI) drug products, Oct. 1998, DRAFT.

23. FDA CDER (2002) Guidance for industry nasal spray and inhalation solution,
suspension, and spray drug products.

24. Relie H (2007) Implications of the new CHMP Guideline on the Pharmaceutical
Quality of Inhalation and Nasal Products, Scientific Thesis for Master of Drug
Regulatory Affairs, University of Bonn http://www.dgra.de/studiengang/pdf/master
reile h.pdf

25. IPAC-RS (2001) A parametric tolerance interval test for improved control of
delivered dose uniformity in orally inhaled and nasal drug products.

26. United States Pharmacopoeia (2008) USP 30-NF 25 Aerosols, nasal sprays,
metered-dose inhalers, and dry powder inhalers 601.

27. European Pharmacopoeia (2007) 5th Edition, Preparations for Inhalation, pp 2843
2847.

28. Berry J et al. (2003) Influence of the storage orientation on the aerodynamic
particle size of a suspension metered dose inhaler containing propellant HFA-227.
Drug Dev Ind Pharm 29 (6):631639

29. Murata S, Ito H, Izumi T, Chikushi A (2006) Effect of moisture content in aerosol
on the spray performance of Stmerin R D HFA Preparations. Chem Pharm Bull 54
(9):12761280

30. Borgstrom L et al. (2005) An in vivo and in vitro comparison of two powder
inhalers following storage at hot/humid conditions. J Aerosol Med 18 (3):304310.

31. Chi Lip Kwok P, Chan HK (2008) Effect of relative humidity on the electrostatic
charge prop- erties of dry powder inhaler aerosols. Pharm Res 25 (2):277288

32. IPAC-RS Foreign Particles Working Group (Dec 2004) Foreign particles testing
in orally inhaled and nasal drug products. Pharm Res 21 (12):21372147

33. IPAC-RS Foreign Particles Working Group (March 2007) Best practices for
managing quality and safety of foreign particles in orally inhaled and nasal drug
products, and an evaluation of clinical relevance. Pharm Res 24 (3):471479
34. WHO Stability testing of active pharmaceutical ingredients and pharmaceutical
products

QAS/06.179/Rev.2 DRAFT

35. EMEA CPMP (2001) Note for guidance on in-use stability testing of human
medicinal prod- ucts CPMP/QWP/2934/99.

36. ASEAN Guideline on stability study of drug product (2005)

37. FDA Device advice, premarket notification 510(k).

38. FDA Jurisdictional Update: Drug-Eluting Cardiovascular Stents.

39. Boam AB (2003) Drug-eluting stents: an FDA case study on regulating combination
products.

Regul Aff Focus Mag, 1823

40. EMEA CHMP (2007) Guideline on the development of medicinal

substances con- tained in drug-eluting (medicinal substance-eluting) coronary
stents, draft January 2007, EMEA/CHMP/EWP/110540/2007.

41. FDA (2008) Guidance for industry: Coronary drug-eluting stentsnonclinical and
clinical studies [DRAFT] March 2008.

42. FDA (2003) CypherTM Sirolimus-eluting coronary stent, summary of safety and
effectiveness

data.

43. FDA (2004) TaxusTM Express 2TM coronary stent, summary of safety and
effectiveness data.

44. Hunter WL (2006) Drug-eluting stents: Beyond the hyperbole. Adv Drug
Delivery Rev

45. Kamath KR, Barry JJ, Miller KM (2006) The TaxusTM drug-eluting stent: A new
paradigm in controlled drug delivery. Adv Drug Delivery Rev 58:412436
46. FDA (2005) Guidance for industry and FDA staff: non-clinical tests and
recommended label- ing for intravascular stents and associated delivery systems.

47. ANSI Biological evaluation of medical devices Part 13: Identification and
quantification of degradation products from polymeric devices, ANSI/AAMI/ISO
10993-13:1999

48. Dilcher C et al. (2004) Effect of ionizing radiation on the stability and
performance of the

TAXUS Express2 paclitaxel-eluting stent. Cardiovas Radiat Med 5:136141

49. Sternberg K et al. (2007) In vitro study of drug-eluting stent coatings based on
poly(l-lactide) incorporating cyclosporine A drug release, polymer degradation and
mechanical integrity. J Mater Sci: Mater Med 18 (7):14231432

50. Sharkawi T et al. (2007) Intravascular bioresorbable polymeric stents: A potential

alternative to current drug eluting metal stents. J Pharm Sci 96 (11):28292837

51. Lewis AL et al. (2002) Long-term stability of a coronary stent coating post-
implantation.

J Biomed Mater Res 63 (6):699705

52. Boam AB (2003) Innovative systems for delivery of drugs and biologics; drug-
eluting stents current approach to review. FDA workshop Innovative systems for
delivery of drugs and bio- logics: scientific, clinical and regulatory challenges.

53. Portnoy S, Koepke S (2005) Obtaining FDA approval of drug/device combination

products.

Part I: Regulatory strategy considerations for preclinical testing; Part II: Drug testing
require- ments. http://www.pharmanet-cro.com/pdf/whitepapers/Combo Products.pdf

54. Van Antwerp B, Gulati P (2003) Protein delivery from mechanical devices;
Challenges and opportunities, FDA workshop Innovative Systems for Delivery of
Drugs and Biologics: Sci- entific, Clinical and Regulatory Challenges.

55. Brennan JR, Gebhart SS, Blackard WG (1985) Pump induced insulin aggregation.
A problem with the Biostator. Diabetes 34:353359
56. Jones SA, Brown MB (2005) Evolution of transdermal drug delivery.
Pharmaceutical Formu- lation and Quality, September 2005

57. Wokovich AM et al. (2006) Transdermal drug delivery system (TDDS) adhesion as
a critical safety, efficacy and quality attribute, Eur J Pharm Biopharm 64:18

58. Minghetti P, Cliurzo F, Casiraghi A (2004) Measuring adhesive performance in

transdermal

delivery systems, Am J Drug Deliv 2 (3):193206

59. Mukherjee B et al. (2006) Nefopam containing transdermal-matrix patches based

on pressure- sensitive adhesive polymers. Pharm Tech 30(3):14616

60. Gupta R, Mukherjee B (2003) Development and in vitro evaluation of diltiazem

hydrochlo- ride transdermal patches based on povidoneethylcellulose matrices.
Drug Dev Ind Pharm 29 (1):17

61. EMEA (2005) Guidance guideline on plastic immediate packaging

materials,

CPMP/QWP/4359/03.

62. FDA (1999) Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging
Human Drugs and Biologics, May 1999.

63. ITFG/IPAC-RS (2001) Leachables and extractables testing: Points to consider,

March 2001.

64. PQRI (2006) Safety thresholds and best practices for extractables and
leachables in orally inhaled and nasal drug products. PQRI (September 2006)
http://www.pqri. org/pdfs/LE Recommendations to FDA 09-29-06.pdf

65. Norwood DL et al. (2008) Best practices for extractables and leachables in orally
inhaled and nasal drug products: An overview of the PQRI recommendations. Pharm
Res 25 (4):727739
66. Ball D et al. (2007) Development of safety qualification thresholds and their use
in orally inhaled and nasal drug product evaluation. Toxicol Sci 97 (2):226236

67. International Conference on Harmonisation Guideline Q1D: Bracketing and

matrixing designs for stability testing of drug substances and drug products.

68. Munden R (2005) The role of bracketing and matrixing in efficient design of
stability proto- cols. Pharm Tech Europe 17 (12):4852

69. International Conference on Harmonisation Guideline Q5C: Quality of

biotechnological prod- ucts: stability testing of biotechnological/biological products
 BAB 16

KOMBINASI PODUK/ BAHAN OBAT

Dafrar isi

1.1 Nasal Spray dan Produk Inhalasi

1.1.1 Pendahuluan
1.1.2 Ikhtisar Pengujian Stabilitas
1.1.3 Assay
1.1.4 Dosis Konten Keseragaman / Delivered-Dosis Keseragaman
1.1.5 Partikel / Droplet Ukuran dan Fine Partikel Massa
1.1.6 Moisture
1.1.7 Particulate Matter Partikel / Asing di MDI dan DPIs
1.1.8 Kondisi Penyimpanan
1.1.9 Dalam-Gunakan Pengujian
1.1.10 lain Tertentu Stabilitas Pertimbangan / Persyaratan
1.2 Pen Injector
1.3 Drug Eluting Stent
1.4 Sistem Implan
1.5 transdermal Produk
1.6 Studi leachables
1.7 Bracketing / Matrixing
1.8 Orientasi Penyimpanan
1.9 Perbedaan suhu
1.10 Studi Transportasi
1.11 Commercial Stabilitas Komitmen
1.12 Kesimpulan
1.13