EL EFECTO DE LOS COMPONENTES DE ACEITE Y LAS CONDICIONES DE

HOMOGENEIZACIN DE LAS PROPIEDADES FSICO-QUMICAS Y LA ESTABILIDAD DE

LA GRASA PARENTERAL EMULSIONES

Las propiedades de estabilidad y fisicoqumicas de diferentes formulaciones de emulsin parenteral que

contiene aceite 20% fase estabilizada con lecitina de soja fueron examinados. mezclas de aceite de
aceite de ricino, ya sea con aceite de soja o de cadena media triglicridos (MCT) produjeron tamaos de
partculas muy finas medias (130-140 nm), que se mantuvo estable durante 9 meses. Adems, otro
objetivo era producir emulsiones que contienen fase oleosa al 30% con pequeos tamaos de partcula
medios y viscosidad moderada. Al optimizar el proceso de homogeneizacin y utilizando slo 1,5% de
lecitina de soja, emulsiones con 30% fase de aceite consistente en aceite de ricino y MCT 1: 1 con
tamaos de partcula en el intervalo de 135 a 145 nm y la viscosidad moderada (3.8 a 3.9 mPa s) se
puede preparar. Estas emulsiones mostraron una buena estabilidad durante 9 meses. La estabilidad de
estos emulsiones puede ser correlacionado con la disminucin de la tensin interfacial mediante el uso
de aceite de ricino como un componente del aceite de fase. Este estudio muestra la influencia dominante
de la naturaleza de la fase de aceite, as como la importancia de la condiciones de homogeneizacin
sobre el procesamiento y la estabilidad.

En la actualidad hay un inters renovado en los lpidos

emulsiones de aceites vegetales y lecitina para la administracin i.v. administracin de frmacos con una
vida media corta biolgica y pobre biodisponibilidad oral. Su utilidad como portadores se deriva de su
capacidad para incorporar frmacos con una escasa solubilidad en agua dentro de la fase de dispersin.
Por lo tanto, el contacto directo del frmaco con el cuerpo fluidos y tejidos se pueden evitar y la droga
liberado lentamente durante un perodo de tiempo prolongado, que pueden conducir a una minimizacin
de efectos secundarios . Sin embargo, en contraste, la incorporacin de un frmaco en una emulsin de
lpidos puede mejorar la actividad y la biodisponibilidad .

Adems, aumentando el volumen de la fase oleosa promovido la cantidad del frmaco liposoluble que
podran ser incorporados en la emulsin forma de dosificacin. Desafortunadamente, las altas
concentraciones de petrleo a menudo conducen a un aumento de tamao de partcula y viscosidad del
sistema. El aumento de tamao de partcula distribucin puede ser el resultado de un empobrecimiento
del agente tensioactivo en la interfase con el aumento superficie de la fase de aceite dispersa. la artcula
distribucin de tamao de emulsiones grasas parenterales, sin embargo, es un factor crtico para la
seguridad del paciente, porque las partculas ms grandes pueden causar embolia.Por lo tanto, ms
emulsionante se debe utilizar; pero esto va a llevar a una aumento adicional de la viscosidad. Esto sera
una desventaja porque el i.v. administracin de viscosa sistemas suele ser dolorosa. Por otra parte, el
grado de el aumento de la viscosidad depende de la naturaleza de el tensioactivo.

Las variaciones en el sistema emulsionante se ven limitados porque la aplicacin parenteral es

normalmente restringido a dos tipos de nicamente emulsionante: fosfolpidos y poloxmeros.
Normalmente, la soja aceite, triglicridos de cadena media (MCT), crtamo y aceite de semilla de
algodn se utilizan como la fase de aceite en emulsiones de grasa para nutricin parenteral total.

La solubilidad de los frmacos en la fase oleosa es demasiado baja para permitir el uso de estas
emulsiones para la administracin de frmacos parenteral, lo que limita su aplicacin. Por lo tanto, en
este estudio, intentos fueron hecho de utilizar aceites de diferente polaridad, tales como aceite de ricino,
aceite de ssamo, MCT, aceite de soja o almendra aceite de s mismos o en mezclas con el fin de
preparar emulsiones con una elevada capacidad de drogas captacin y buenas propiedades fsico-
qumicas, tales como una baja viscosidad y una excelente estabilidad. Aparte de la adaptacin de la
polaridad de la fase de aceite se hizo un intento para aumentar la relacin de la fase oleosa hasta 30%.
El uso de slo el 1,5% emulsionante un fuerte aumento de la viscosidad debe evitarse y la inestabilidad
informado de alta emulsiones concentradas deben eliminarse la optimizacin de las condiciones de
produccin.

2. Materiales y mtodos

2.1. materiales

aceite de ricino purificada, aceite de ssamo, aceite de almendras y el aceite de soja se obtuvieron de
Henry Lamotte (Bremen, Alemania) y el aceite de MCT se adquiri de Huls (Witten / Ruhr, Alemania).
Todos estos aceites eran de grado farmacutico. Lipoide S75 era suministrado por lipoidea
(Ludwigshafen, Alemania) y glicerol se adquiri de Merck (Darmstadt, Alemania). Se utiliz agua
doblemente destilada y se Todos los otros productos qumicos fueron de grado reactivo.

2.2. mtodos

2.2.1. Preparacin de emulsiones

Las emulsiones se prepararon como sigue. Lipoide S75 (1,5%) se dispersa en la fase de aceite con una
Ultraturax T25 (Jancke y Kunkel, Staufen, Alemania) y su solucin se complet por el calentamiento de la
mezcla (50-55 C) bajo una ligera de agitar durante 30 min. En estas condiciones no hay la degradacin
del fosfolpido se produce. Esta fase de emulsionante de aceite se aadi a 2,5% acuosa solucin de
glicerol (para el ajuste de la isotonicidad) de la misma temperatura. Esta mezcla se preemulsionada
usando el Ultraturax a 8000 rpm durante 3 min. emulsificacin final se lleva a cabo pasando la emulsin
gruesa a travs de una alta presin homogeneizador (Micron Lab 40, APV Gaulin, Lbeck, Alemania). Se
hizo circular agua tibia alrededor de la unidad de homogeneizacin para mantener la temperatura de la
emulsin a 40 C. Diferente formulaciones fueron producidas por variacin de la presin de
homogeneizacin y el nmero de ciclos. Cada formulacin se produjo 3 veces. Despus la
homogeneizacin, el pH de las emulsiones fue ajustado a aproximadamente 7,5 usando 0,1 N de sodio
acuoso hidrxido. Los lotes de emulsiones se rellenaron Viales de 15 ml, los viales se sellaron y las
emulsiones Se esterilizaron mediante autoclave de vapor (K15T, Keller, Weinhein, Alemania) a 121 C
durante 20 min.
2.3. evaluation emulsin

2.3.1. El anlisis del tamao de partcula

Se midi la distribucin del volumen de las partculas por lser LD difractometra (HELOS, Sympatec,
Clausthal, Alemania) usando una lente de 20-mm que detecta partculas de 0,18 a 35 mm por lo tanto
permitiendo que las grandes gotas de aceite que se desea medir. Se midi el tamao de partcula medio
de las emulsiones por espectroscopa de correlacin de fotones (PCS) utilizando dispersin de luz lser
(espectrmetro de Malvern RR 102, Malvern, Reino Unido) con lser de helio-nen MCT 20%, que es
una disponible en el mercado l? 632,8 nm (Siemens, Alemania). Lipofundin emulsin, se utiliz como
estndar para comparativa propsitos. La aplicacin de dos mtodos para tamao de partcula es
necesaria porque permite PCS slo moderadamente distribuciones estrechas para ser analizados
y muestra una buena precisin en la pequea partcula rango de tamao. Sin embargo, si el sistema
muestra una amplia distribucin de tamao de partcula por difraccin lser solamente
puede detectar una fraccin de partculas gruesas pequea junto a un gran nmero de los ms
pequeos.

2.3.2. z-Potencial
Se midi la carga de superficie (z-potencial) usando un Zetasizer 3 (Malvern Instruments,
Malvern, Reino Unido). La solucin de electrolito usado para dilucin consisti en agua bidestilada con
una conductividad de 50 mS: cm ajustado por NaCl (0,5 mmol: l). De cada formulacin en emulsin, 500
ml se diluy por la solucin de electrolito 20 ml. 2.3.3. la tensin interfacial y 6iscosity
Las mediciones de tensin interfacial se llevaron a cabo a 25 C utilizando un tensimetro electrnico
K122 (ss Kru, Hamburgo, Alemania) y el empleo el mtodo de la placa desprendimiento. La viscosidad
de
las emulsiones se midi mediante un Ubbelohde viscosmetro capilar (Schott, Hofheim, Alemania),
mientras que las mediciones de la viscosidad de la fase oleosa eran realizado a 40 C que corresponde
a la homogeneizacin temperatura.

2.3.4. El examen microscpico

La evaluacin microscpica se llev a cabo utilizando un microscopio foto, Carl Zeiss
(Oberkochen, Alemania). La muestra de emulsin se fija utilizando gelatina para disminuir la Browniano
movimiento de la partcula lipdica y luego se exponen durante 7 minutos a la luz. Esto permiti que el
lpido ms grande tamaos de los glbulos a medir.
3. Resultados y discusin

3.1. Emulsiones con fase oleosa al 20% (w: w)

Emulsiones con una fase de aceite del 20% w: w eran preparado utilizando aceite de ssamo, aceite de
almendra, de ricino aceite, o una mezcla de aceite de ricino con cualquiera aceite de soja o MCT en una
proporcin de 1: 1. Como se ilustra en la Tabla 1, estas emulsiones exhibieron ningn cambio en el
tamao medio de partcula antes y despus de tratamiento en autoclave, con la excepcin de la de ricino
emulsin de aceite que mostraba algunos macroscpica cambios. Todas las emulsiones se almacenaron
a temperatura ambiente y se observaron durante ms de 9 meses. Estas emulsiones de tamao de
partcula D99 exhibido (D99 es el dimetro de volumen 99% obtenido a partir de
LD, lo que significa 99% de las partculas estn por debajo de la dado el tamao) en el rango de 1,35 a
1,40 mm, que era ms o menos constante durante el tiempo de almacenamiento. En contraste con esto,
emulsiones de aceite de ricino mostraron una gran aumento en el valor D99 despus de 3 meses,
acompaado por un deterioro visible. Promover ms, la estabilidad de las formulaciones como una
funcin de la relacin de aceite de ricino en mezclas con MCT eraestudi. Higo. 1 indica que el aumento
de la ricino proporcin de aceite de 50 a 85% de la fase oleosa se acompaado de un ligero aumento de
la emulsin tamao de partcula y llevado a la inestabilidad despus de un almacenamiento tiempo de 3
meses en el caso de las relaciones por encima de 80%. Todas las otras emulsiones demostraron una
buena estabilidad almacenamiento de ms de 9 meses a 22 C como se indica por D99 valores
constantes. Con el fin de alcanzar significa tamaos de partcula por debajo de aproximadamente 150
nm mayor homogeneizacin se necesitan presiones cuando el aceite de ricino relacin aument. La
aplicacin de un esfuerzo cortante ms alto estrs puede ser debido a un cambio en la viscosidad de
la fase de aceite porque el aceite de ricino muestra una gran parte mayor viscosidad que el aceite MCT.
Higo. 2 muestra la correlacin entre la presin de homogeneizacin y la viscosidad y la proporcin de
aceite de ricino en el aceitefase. fases de aceite con mayor viscosidad necesitan presiones de
homogeneizacin ms altas para lograr distribuciones ms pequeas de tamao de partcula, de lo
contrario en viscosidad crtico valora grueso, aceite inestable, gran gotitas coalescen que resulta en un
efecto de desestabilizacin. Esto era contrario a lo que podra esperarse con un aumento de viscosidad
alta si era coalescencia obstaculizado (Bock y Mu ller, 1994).

3.2. Emulsiones con fase oleosa al 30% (w: w)

Los resultados anteriores indican que la fisicoqumica propiedades y la estabilidad de las emulsiones
fase que contiene 20% de aceite estn influenciados en gran medida por la naturaleza de la fase oleosa.
Una relacin ms aceite, permitir que el sistema de emulsin para llevar un frmaco ms alto
concentracin. Higo. 2 indica que una de ricino aceite relacin de MCT de 1: 1 mostr bajas viscosidades
y Slo se requiere presin de homogeneizacin moderada para obtener tamaos de partcula medios
aceptables. El grfico de contorno de la figura. 3 muestra la influencia de las condiciones de preparacin
de la partcula media tamao de emulsiones que contienen 30% de fase oleosa (que consiste de 1: 1 de
aceite de ricino, MCT). El ptimo es logrado mediante el uso de una presin de homogeneizacin de
30-35 MPa a ocho ciclos. Con estas condiciones, la reduccin de tamao mximo (360-140 nm) y
disminucin ptima en la polidispersidad de 0,5 a 0.15 (la figura no se muestra) se obtiene. Se
desprende de la Fig. 4 que la homogeneizacin ptima presiones son entre 30 y 35 MPa en ocho ciclos
que conduce a una disminucin en D99 Los valores de 4,5 a 1,35 mm. Este patrn es en su totalidad
acuerdo con las mediciones de PCS que indica la ausencia de las partculas grandes. Una
homogeneizacin presin superior a 35 MPa conduce a una disminucin en el tamao medio de las
partculas, pero al mismo tiempo a una aumento de la distribucin del tamao de partcula. estas
formulaciones slo tienen una vida til ms pobres (Bock y ller Mu, 1994). Todas las otras emulsiones
mostraron una excelente estabilidad fsica, con un tiempo de almacenamiento de ms de 9 meses a 22
C.

La influencia de la naturaleza de la fase de aceite en estabilidad de la emulsin se muestra en la Fig. 5.

La media tamao de partcula de 30% tanto formulaciones de ricino aceite: MCT y MCT solos no
mostraron cambios en un plazo de 9 meses, mientras que HELOS valores (D99) indican coalescencia del
MCT emulsiones. Higo. 6 muestra claramente una asociacin de el pequeo aceite de gotitas con los
grandes.
Incrementar el volumen de la fase de aceite y la disminucin del tamao de partcula dio lugar a un
aumento de la superficie interfacial. Por lo tanto, la cantidad ms emulsionante debe aadirse para
estabilizar el sistema. Sin embargo, estas emulsiones slo podan ser preparadas con 1,5%
emulsionante. La excelente estabilidad podra interpretarse como debido a la presencia de aceite de
ricino como una parte de la fase de aceite. Como se muestra en la Fig. 7 la presencia del aceite de ricino
condujo a una notable disminucin de la tensin interfacial. el aumento de la relacin del aceite de ricino
lleva a una gran disminucin de la la tensin interfacial en la adicin inicial y luego se nivela en una
proporcin de ms de 50% (w: w). potenciales de superficie deben desempear un importante
papel en la estabilidad de la emulsin debido a la electrosttica repulsin. Higo. 8 muestra el cambio
aparente en el z-potencial de las gotitas de aceite como el volumen de la fase de aceite aumenta. El
potencial Z disminuye ligeramente a medida que el volumen de la fase aceite aument de 20 a 30% (w:
w). Estos resultados muestran que la Los cidos grasos libres (85-87%), que estn contenidos en
el aceite de ricino puede actuar como co-tensioactivo (Yamaguchi et al., 1995). Las propiedades
reolgicas son importantes factores que afectan a la utilizacin de emulsiones parenterales
como sistemas de administracin de frmacos. Higo. 9 muestra el efecto de la presin de
Homogeneizacin en la emulsin viscosidad y: o la correlacin entre la viscosidad y el tamao medio de
las partculas. La emulsin viscosidad disminuye fuertemente con disminucin de la tamao de partcula
medio, cuando la presin de homogeneizacin se incrementa hasta 30 MPa. A valores ms altos una
ligera reduccin en el tamao medio de partcula puede ser observados que no va acompaado de un
cambio de la viscosidad. Esta disminucin de la viscosidad de la emulsin se consider que es causada
por la destruccin de la fase de aceite interna como resultado del aumento de la homogeneizacin
presin. Estos resultados estn de acuerdo con el otro inform de los resultados (Tamakura et al., 1983).

Por otra parte, el aumento del volumen del aceite fase por lo general conduce a un notable aumento de
la el tamao medio de las partculas, pero, en contraste, emulsiones preparado por la presin de 30-35
MPa y a las ocho ciclos y con diferentes volmenes de la fase oleosa (20, 25 y 30%) mostr un ligero
aumento en la media tamaos de partcula (135-150 nm). Esto podra ser debido a la disminucin de la
tensin interfacial como una Funcin de aceite de ricino y la homogeneizacin apropiada condiciones.
4. Conclusin
La naturaleza de la fase de aceite tiene una gran influencia en la estabilidad de la emulsin. Los cidos
grasos libres contenidos en el aceite de ricino puede actuar como co-tensioactivo y pareca suprimir la
coalescencia y floculacin de partculas lipdicas, que conduce a una factor de estabilizacin adicional.