Vaksin HPV 9-Valent sebagai antisipasi dari Infeksi dan

Neoplasia Intraepithelial pada Wanita

E.A. Joura, A.R. Giuliano, O. E. Iversen, C. Bouchard, C. Mao, J. Mehlsen, E.D.
Moreira, Jr., Y. Ngan, L.K. Petersen, E. Lazcano Ponce, P. Pitisuttithum, J.A.
Restrepo, G. Stuart, L. Woelber, Y.C. Yang, J. Cuzick, S.M. Garland, W. Huh,
S.K. Kjaer, O.M. Bautista, I.S.F. Chan, J. Chen, R. Gesser, E. Moeller, M. Ritter,
S. Vuocolo, and A. Luxembourg, for the Broad Spectrum HPV Vaccine Study*

Abstrak
Latar belakang
Penelitian yang dilakukan terhadap vaksin 9 valent yang partikelnya menyerupai
virus yang mampu mengantisipasi dari virus human papillovirus (HPV) yang
isinya mencakup tipe-tipe HPV terdiri dari HPV quadrivalent (qHPV) (6, 11, 16,
dan 18) dan ditambah lagi dengan 5 tipe onkogenik (31, 33, 45, 52, dan 58).
Kami memaparkan temuan penelitian berupa kemanjuran dan immunogenitas
dari vaksin 9vHPV pada wanita usia 16 hingga 26 tahun.
Metode
Kami melakukan penelitian secara acak, Internasional, double-blind, penelitian
fase 2b-3 mengenai vaksin 9vHPV pada 14.215 wanita. Partisipan mendapatkan
vaksin 9vHPV atau vaksin qHPV dalam 3 seri secara injeksi intramuskular yang
diberikan pada hari 1 dan pada bulan ke-2 dan ke-6. Serum yang diambil
dianalisa respon antibodinya. Apusan yang diperoleh dari jaringan labia, vulva,
perineum, perianal, endoservikal, dan ektoservikal dan digunakan untuk uji DNA
HPV, serta dilakukan uji sitologi liquid-based (tes Papsmear) secara berkala.
Jaringan yang diperoleh dari biopsi ataupun sebagian yang diperoleh dari terapi
definitif (termasuk prosedur eksisi loop electrosurgical and conization) diujikan
untuk HPV.
Hasil
Rerata hasil modifikasi pengobatan penyakit cervical, vulva, atau vaginal high-
grade yang tidak terkait jenis HPV (seperti: penyakit yang disebabkan oleh tipe
HPV yang termasuk dalam vaksin 9vHPV dan yang bukan termasuk didalamnya)
pada populasi (dimana termasuk didalamnya partisipan dengan dan tanpa infeksi
atau penyakit) adalah 14.0 tahun per 1000 orang pada kedua kelompok. Rerata
penyakit serviks, vulva, atau vagina high-grade yang terkait jenis HPV 31, 33, 45,
52, dan 58 pada populasi yang sebelumnya ditetapkan per protokol (populasi
rentan) adalah 0.1 tahun per 1000 orang pada kelompok 9vHPV dan 1.6 tahun
per 1000 orang pada kelompok qHPV (efikasi vaksin 9vHPV, 96.7%; interval
kepercayaan 95%, 80.9 sampai 99.8). Respon antibodi HPV6, 11, 16, dan 18
tidak menurun oleh vaksin qHPV. Kejadian yang diharapkan yang berhubungan
dengan injeksi lebih banyak dijumpai pada kelompok 9vHPV dibandingkan
kelompok qHPV.
Kesimpulan
Vaksin 9vHPV mencegah infeksi dan penyakit yang dihubungkan dengan HPV
31, 33, 45, 52 dan 58 pada populasi yang rentan dan secara luas respon antibodi
HPV 6, 11, 16, dan 18 tidak menurun oleh vaksin qHPV. Vaksin 9vHPV tidak
mencegah infeksi dan penyakit yang dihubungkan dengan tipe HPV diluar 9 tipe
yang terlindungi oleh vaksin tersebut.

1
 Human Papilloma Virus (HPV) menyebabkan lesi prekanker dan
kanker dari serviks,1,2 vagina,3,4 vulva,4,5 anus,4,6 penis,7 dan oropharynx,8
maupun kutil kelamin.9,10 Baru-baru ini perkembangan dari vaksin untuk
profilaksis ditujukan terhadap tipe tipe HPV yang paling relevan dapat
mencegah penyakit yang berhubungan dengan HPV.11
Dalam uji klinis, vaksin yang mengandung unsur virus bivalen
memiliki kemampuan yang ditujukan untuk infeksi dan cervical dysplasia,12
yang disebabkan HPV tipe 16 dan 18 dan vaksin yang mengandung unsur
virus quadrivalen ditujukan untuk infeksi pada serviks, vagina, vulva, dan
displasia anus dan condyloma yang disebabkan HPV tipe 6, 11, 16, dan
18.13-17 Laporan Post-licensure dari negara negara yang memiliki
program vaksinasi HPV menunjukkan vaksinasi HPV memiliki dampak
menguntungkan pada jumlah populasi sedini mungkin selama 3 tahun
setelah diperkenalkan progam vaksinasi HPV termasuk menurunnya
insidensi abnormalitas serviks stadium lanjut, 18-21 prevalensi dari tipe tipe
vaksin,22-24 dan insidensi kutil kelamin.25-29 Data uraian uji klinis dan post-
licensure safety tidak memiliki perhatian pada keselamatan yang
berhubungan dengan vaksin HPV.30-37
Saat ini vaksin HPV memproteksi dari HPV 16 dan 18 sekitar 70%
kanker serviks. Parsial lintas perlindungan terhadap HPV tipe non vaksin
telah dilaporkan untuk kedua vaksin berlisensi, meskipun signifikansi klinis
dari proteksi silang parsial masih belum jelas. 38 Penyelidikan vaksin
9vHPV viruslike particle (9vHPV) ditujukan 4 tipe HPV (6, 11, 16, 18)
terdapat dalam vaksin HPV quadrivalent ditambahkan dengan 5 tipe
onkogenik (31, 33, 45, 52, dan 58). Vaksin 9vHPV berpotensi mencegah
seluruhnya dari kanker serviks sekitar 70% hingga 90%. 2,39,40 Peneliti
melaporkan temuan dari penelitian mengenai kemanjuran dan
imunogenisitas vaksin 9vHPV.

2
Metodologi
Desain Penelitian
Kami melakukan secara acak, Internasional, multisenter penelitian
double-blind, mengenai imunogenisitas, kegunaan, dan profil dari efek
samping vaksin 9vHPV pada perempuan usia 16 hingga 26 tahun.
Penelitian ini mengadaptasi desain penelitian phase 23. Kelompok awal
sebanyak 1242 perempuan diacak yang menyutujui lalu menerima
sepertiga dosis dari vaksin 9vHPV atau vaksin qHPV sebagai kontrol.
Kelompok besar sebanyak 13.598 perempuan yang menyutujui lalu
menerima kemudian secara acak diarahkan untuk menerima vaksin
9vHPV pada dosis yang dipilih atas dasar hasil pada kelompok awal atau
vaksin qHPV sebagai kontrol. Efikasi penelitian termasuk didalamnya
13.598 wanita bersamaan dengan 307 wanita pada kelompok awal yang
menandatangi persetujuan untuk pemberian vaksin 9vHPV dengan dosis
yang dipilih dan 310 wanita pada kelompok awal yang menandatangi
persetujuan untuk pemberian vaksin qHPV, sehingga didapatkan total
wanita 14.215.
Sejak vaksinasi HPV direkomendasikan secara luas dan
menunjukkan pencegahan dari infeksi HPV bersifat onkogenik, dengan
alasan etika penggunaan placebo dipertimbangkan tidak dapat diberikan.
Karena itu, penelitian menggunakan vaksin qHPV sebagai pembanding.
Partisipan berhak mengikuti penelitian jika mereka tidak memiliki riwayat
pemeriksaan Papanicolaou (Pap) test dengan hasil abnormal, tidak
memiliki pasangan seksual lebih dari 4 selama hidupnya, dan tidak
dijumpai temuan hasil biopsi yang abnormal sebelumnya.

Pengawasan Penelitian
Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip prinsip Good Clinical
Practice dan telah disetujui oleh dewan kelembagaan reviewan di masing
masing lembaga yang berpartisipasi dan oleh badan pengatur. Ijin
penelitian yang diberikan oleh semua peserta dewasa dan oleh orang tua

3
atau wali peserta yang di bawah umur. Sebuah komite penasihat ilmiah
yang terdiri dari kedua akademik dan sponsor (Merck) peneliti
mengembangkan protokol (tersedia di NEJM.org), merumuskan rencana
analisis statistik, menganalisis dan menafsirkan data, dan menulis naskah.
Pemantauan keamanan data dan komite eksternal yang anggotanya
menyadari temuan keselamatan tugas kelompok yang dinilai selama
penelitian. Semua penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data
dan analisis yang disajikan.

Dosis Pemberian Vaksin

Vaksin qHPV dosis 0.5-ml yang berisi 20 g HPV-6, 40 g HPV-11,
40 g HPV-16, dan 20 g HPV-18, dan 225 g Adjuvant Amorphous
Aluminum Hydroxyphosphate Sulfate (AAHS).14 Vaksin 9vHPV 0.5-ml
yang berisi 30 g HPV-6, 40 g HPV-11, 60 g HPV-16, 40 g HPV-18, 20
g HPV-31, 20 g HPV-33, 20 g HPV-45, 20 g HPV-52, dan 20 g HPV-
58, dan 500 g AAHS. Vaksin dengan sedian 0,5 ml diberikan secara
intramuskular dalam dosis terbagi 3, diberikan pada hari pertama, pada
bulan kedua dan keenam. Penjelasan informasi pengacakan kelompok
vaksin tersedia didalam the Supplementary Appendix. Saat kunjungan
vaksinasi penelitian, seluruh partisipan menerima kartu laporan yang
isinya masing-masing mencatat suhu oral 5 hari setelah divaksinasi dan
efek samping yang berhubungan dengan daerah penyuntikkan maupun
efek samping sistemik 15 hari setelah penyuntikan.

Follow-up
Hapusan dari jaringan labia, vulva, perineum, perianal,
endoserviks, dan ektoserviks dan pengambilan sampel dari tes Papsmear
(ThinPrep; Hologic) dikumpulkan pada hari pertama dan pada bulan ke 7,
12, 18, 24, 30, 36, 42, dan 54. Hapusan diperiksa untuk menentukan tipe
tipe HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, dan 59
menggunakan Polymerase-Chain-Reaction (PCR) Assay bertujuan untuk
mengetahui partisipan yang memiliki infeksi HPV aktif pada saat

4
mendaftar dan untuk menentukan titik akhir dari infeksi HPV. Partisipan
yang memiliki hasil pemeriksaan Pap Smear abnormal diarahkan untuk
dilakukan pemeriksaan colposkopi menurut protocol-mandated triage
algorithm (Gambar ditunjukkan. S3 in the Supplementary Appendix).
Potongan histologi pertama kali dinilai secara klinis oleh seorang Patologis
di Laboratorium Central (Diagnostic Cytology Laboratories) yang tidak
menyadari pasien masuk kekelompok mendapat terapi dan status
HPVnya dan mereka menentukan titik poin menggunakan panel penilaian
dari 4 penilai Patologis yang tidak mengetahui telah diberikan vaksinasi.

Hipotesis primer dan hasil akhir

Hipotesis efikasi primer adalah bahwa, dibandingkan dengan
vaksin qHPV, vaksin 9vHPV dapat mengurangi kejadian gabungan pada
hari 1 dari beberapa kondisi yang berkaitan dengan HPV 31, 33, 45, 52,
dan 58 seronegatif pada wanita usia 16 sampai 26 tahun dan hasil negatif
pada tes PCR untuk jenis HPV yang sesuai dari hari 1 sampai bulan 7.
Kondisi tersebut (hasil akhir penelitian) dimana neoplasia intraepithelial
serviks yang high-grade, adenokarsinoma in situ, karsinoma serviks
invasif, neoplasia intraepithelial vulva yang high-grade, neoplasia
intraepitel vagina yang high-grade, kanker vulva, dan kanker vagina.
Penentuan hasil akhir diagnosis didasarkan pada konsensus panel dari
setidaknya dua patologis, dari penyakit serviks, vulva, atau vagina yang
high-grade, terdeteksi DNA HPV 31, 33, 45, 52, atau 58 pada histologis
biopsi spesimen yang sama.14
Dilakukan pencegahan terhadap efek kemanjuran yang sama oleh
vaksin 9vHPV dan vaksin qHPV dalam mencegah penyakit yang
berhubungan dengan HPV 6, 11, 16, dan 18. Perbandingan langsung
pada akhir penyakit dari dua vaksin yang terkait dengan HPV 6, 11, 16,
dan 18 juga ditetapkan sehingga mengurangi jumlah sampel penelitian.
Analisis utama dari keberhasilan vaksin 9vHPV berhubungan dengan hasil
akhir yang terkait dengan HPV 6, 11, 16, dan 18 dirancang untuk

5
menentukan apakah 9vHPV tidak kalah dengan qHPV sehubungan
dengan imunogenisitas. Hipotesis utama imunogenisitas adalah bahwa
rerata titer geometrik untuk anti HPV 6, 11, 16, dan 18 pada kelompok
vaksin 9vHPV tidak kalah dengan rerata titer geometris pada kelompok
vaksin qHPV (seperti diukur dengan penggunaan Luminex kompetitif
immunoassay41).

Analisis statistik
Hipotesis efikasi primer dievaluasi dengan efikasi populasi
perprotokol, yang terdiri dari partisipan yang menerima tiga dosis vaksin
dalam waktu 1 tahun, tidak memiliki jenis HPV yang dianalisis (yaitu,
seronegatif pada hari 1 dan PCR negatif dari hari 1 sampai bulan 7), dan
tidak ada pelanggaran protokol. Hipotesis efikasi primer dikatakan
berhasilan jika diperoleh batas bawah kedua sisi dengan interval
kepercayaan 95%, efikasi vaksin lebih dari 25%, dimana keampuhan
vaksin atau adanya pengurangan persentase risiko, dihitung sebagai 100
(1 - tingkat kejadian jenis 9vHPV tingkat kejadian jenis qHPV). Efikasi
vaksin dihitung dengan penggunaan binomial dengan interval
kepercayaan 95%, dengan distribusi berdasar metode yang tepat.42
Dengan asumsi lanjutan rerata tingkat akrual hasil akhir berkaitan dengan
kehilangan saat follow up, dan rerata eksklusi dari efikasi pada populasi
perprotokol, kami memperkirakan bahwa diperlukan sekitar 7000
partisipan per kelompok untuk penelitian efikasi pada fase 3. Penelitian ini
menggunakan desain tetap dimana analisis efikasi primer akan dilakukan
ketika sedikitnya 30 efikasi primer hasil akhir telah diamati. Dengan
setidaknya 30 peristiwa tersebut, penelitian ini akan memiliki kekuatan
90% atau lebih untuk menunjukkan batas bawah dengan interval
kepercayaan 95% untuk memperkirakan efikasi vaksin lebih dari 25%,
dengan rerata kesalahan sepihak tipe I adalah 0.025, dengan asumsi
bahwa efikasi relatif vaksin 9vHPV dibandingkan vaksin qHPV adalah
83%.

6
 Akrual kasus dipantau oleh seorang ahli statistik yang independen
dari tim penelitian. Tidak ada analisis efikasi interim direncanakan atau
dilakukan.
Analisis efikasi pendukung dilakukan untuk modifikasi pengobatan
pada populasi, yang termasuk partisipan adalah yang menerima
setidaknya satu dosis vaksin dan yang menerima setidaknya sekali
pengukuran hasil akhir efikasi yang sesuai. Dilakukan modifikasi
pengobatan untuk populasi yang termasuk didalamnya partisipan yang
tidak terinfeksi HPV pada saat vaksinasi dan partisipan yang terinfeksi
HPV pada saat vaksinasi. Protokol khusus populasi ditentukan
berdasarkan partisipan yang tidak terinfeksi HPV termasuk partisipan
yang pada hari 1 tidak memiliki lesi skuamosa intraepitel sesuai dengan
hasil tes Papsmer, yang seronegatif untuk 9 jenis HPV dalam vaksin
9vHPV, dan memiliki hasil negatif pada tes PCR untuk jenis HPV yang
diuji selama penelitian (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, dan 59). Peserta dengan penyakit terkait HPV pada hari 1 tidak
dikeluarkan dari populasi untuk dilakukan modifikasi pengobatan. Estimasi
pengurangan rerata risiko pada populasi dengan modifikasi pengobatan
dihitung sebagai rerata besar sampel dengan rerata berat tertimbang dari
pengurangan risiko persen pada subkelompok peserta yang tidak
terinfeksi HPV dan dalam sub kelompok peserta yang terinfeksi HPV.
Penurunan rerata besar sampel diharapkan menurunkan risiko ketepatan
efikasi peserta dengan karakteristik yang mewakili "rerata" dari kedua
subkelompok.
Telah dilakukan evaluasi hipotesis mengenai imunogenisitas utama
dalam populasi perprotokol, yang terdiri dari peserta yang memenuhi
syarat untuk dimasukkan dalam populasi efikasi perprotokol yang
menerima tiga dosis vaksin selama interval kunjungan khusus dan yang
telah ditentukan sampel serum dengan interval waktu 7 bulan. Hipotesis
imunogenisitas utama menunjukkan keberhasilan batas bawah yang tidak
kalah dengan interval kepercayaan dua sisi 95% dari rasio rerata titer

7
geometrik (9vHPV: qHPV) lebih besar dari 0,67 untuk masing masing
jenis anti HPV 6, 11, 16, dan 18. Dalam analisis terpisah dari setiap jenis
anti HPV, dengan interval kepercayaan 95% dan rasio rerata titer
geometrik yang dianalisis sebagai respon model log anti HPV yang
berbeda terhadap kelompok vaksinasi dengan efek tetap. Dengan besar
sampel yang direncanakan, penelitian ini memiliki kekuatan lebih dari 99%
untuk menentukan rasio (9vHPV: qHPV) dari rerata titer geometris minimal
0.80 dalam uji hipotesis imunogenisitas utama untuk HPV tipe 6, 11, 16,
dan 18.

Hasil Penelitian
Populasi penelitian
Sebanyak 14.215 partisipan diacak untuk melihat bagian kegunaan
penelitian (Fig. S1 in the Supplementary Appendix). Susunan kegunaan
dan imunogenisitas analisa dari populasi ditunjukkan pada Tabel S1 pada
the Supplementary Appendix. Karakteristik dasar yang serupa pada kedua
kelompok vaksinasi (Tabel 1).

Insidensi Penyakit
Analisa mengenai modifikasi efikasi pengobatan yang dilakukan
dengan data awal dari peserta yang HPV negatif dan yang HPV positif
(menurut tes PCR dan uji serologi) (Tabel 2). Kejadian penyakit serviks,
vulva, dan penyakit vagina highgrade pada semua peserta, terlepas dari
hasil pengujian HPV adalah 14.0 per 1.000 orang per tahun di kedua
kelompok 9vHPV dan qHPV. Rerata pada subkelompok yang tidak
terinfeksi HPV 2.4 pada kelompok 9vHPV dan pada kelompok qHPV
adalah 4.2 (kemanjuran vaksin 9vHPV, 42.5%; interval kepercayaan [CI]
95%, 7.9-65.9). Dalam subkelompok tersebut, efikasi untuk penyakit yang
terkait dengan jenis vaksin HPV adalah 100% (CI 95%, 70.4-100), dan
efikasi untuk penyakit yang tidak berhubungan dengan jenis vaksin HPV
adalah 19.7% (CI 95%, -34.5 ke 52.5). Jumlah rerata peserta yang

8
terinfeksi HPV serupa pada kedua kelompok (23.1 pada kelompok vaksin
9vHPV dan 22.1 pada kelompok vaksin qHPV). Analisis lebih lanjut
disajikan pada Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan. Pada populasi
dengan efikasi perprotokol, rerata kejadian penyakit high-grade yang
terkait dengan HPV 31, 33, 45, 52, dan 58 adalah 0,1 per 1.000 orang per
tahun pada kelompok 9vHPV dan 1,6 per 1.000 orang per tahun di
kelompok qHPV (1 kasus vs 30 kasus; efikasi 9vHPV, 96,7%; CI95%,
80,9-99,8) (Tabel 2). Analisis efikasi sesuai dengan jenis HPV ditunjukkan
pada Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan. Terdapat 1 peserta dengan
HPV-58-positif grade 2 neoplasia epitel serviks pada kelompok vaksin
9vHPV memiliki hasil positif untuk HPV 56 pada awal dan di semua
spesimen yang diperoleh antara hari 1 dan saat diagnosis, dengan HPV
58 terdeteksi hanya pada saat diagnosis. Sebaliknya, insiden serviks
stadium lanjut, vulva, dan penyakit vagina pada kelompok qHPV terus
meningkat dari waktu ke waktu (Gambar. 1, dan Gambar. S4 dalam
lampiran tambahan). Pada populasi khasiat per-protokol, kejadian
bermutu tinggi serviks neoplasia epitel, adenokarsinoma in situ, dan
kanker leher rahim yang berhubungan dengan HPV tipe 31, 33, 45, 52,
dan 58 adalah 0,1 per 1.000 orang-tahun pada kelompok 9vHPV dan 1,5
per 1.000 orang-tahun pada kelompok qHPV (1 vs 27 kasus; efikasi,
96,3%; 95% CI, 79,5-99,8) (Tabel 2). Kejadian infeksi persisten (yaitu,
berlangsung 6 bulan) yang terkait dengan HPV-31, 33, 45, 52, dan 58
pada populasi efikasi per-protocol adalah 2,1 per 1.000 orang-tahun pada
kelompok 9vHPV dan 52,4 per 1.000 orang-tahun pada kelompok qHPV
(35 vs 810 kasus; efikasi, 96,0%; CI95%, 94,4-97,2) (Tabel 2).

Immunogenisitas
Hampir 100% peserta pada populasi imunogenisitas perprotokol
menjalani serokonversi dengan jenis vaksin 9vHPV dalam waktu 1 bulan
setelah 3 dosis (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). (Untuk rincian
tentang respon antibodi, lihat Tabel S3 dan S4 dalam Lampiran

9
Tambahan). Menurut rerata titer geometris, respon terhadap vaksin
9vHPV tidak kalah dibandingkan dengan respon terhadap vaksin qHPV
untuk HPV 6 , 11, 16, dan 18 pada 1 bulan setelah pemberian dosis
sebanyak 3 kali (Tabel 3). Angka rasio untuk rerata titer geometrik HPV
tipe 6, 11, 16, dan 18 berkisar 0,80 1,19, dengan rasio mendekati 1
untuk HPV 6 dan 16, untuk HPV 18 lebih besar dari 1, dan untuk HPV 11
lebih rendah dari 1. Persentase relatif serokonversi vaksin 9vHPV tidak
kalah dengan vaksin qHPV untuk HPV tipe 6, 11, 16, dan 18 pada 1 bulan
setelah pemberian dosis sebanyak 3 kali (Tabel 3). Jumlah kasus infeksi
dan penyakit yang berhubungan dengan HPV 6, 11, 16, dan 18 serupa
pada kelompok vaksin 9vHPV dan qHPV (Tabel S5 dalam Lampiran
Tambahan).

Efek Tidak Diinginkan

Para penerima vaksin 9vHPV lebih mungkin dibandingkan
penerima vaksin qHPV memiliki efek samping yang berhubungan dengan
tempat suntikan (90,7% vs 84,9%), dengan peristiwa yang paling umum
(kejadian 2%) menjadi rasa sakit, bengkak, eritema, dan pruritus (Tabel
4); lebih dari 90% dari peristiwa ini adalah ringan sampai sedang.
Peristiwa intensitas berat lebih umum pada kelompok 9vHPV. Frekuensi
efek samping sistemik pada umumnya sama pada kedua kelompok 55,8%
pada kelompok vaksin 9vHPV dan 54,9% pada kelompok vaksin qHPV.
Peristiwa yang paling umum sistemik yang merugikan terkait dengan
vaksinasi (kejadian 2%) adalah sakit kepala, demam, mual, pusing, dan
kelelahan. Kurang dari 0,1% dari peserta dihentikan vaksinasi studi
karena efek samping terkait vaksin. Semua efek samping yang serius
terdaftar menurut kelas organ sistem dalam Tabel S6 dan S7 dalam
Lampiran Tambahan. Kehamilan dilaporkan pada tahun 1192 peserta
dalam kelompok 9vHPV dan 1.129 peserta dalam kelompok qHPV, dan
informasi pada hasil yang tersedia untuk sekitar 85% dari kehamilan ini
(Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan). Proporsi peserta dengan kelahiran

10
hidup, kesulitan dengan pengiriman, aborsi spontan, dan kematian janin
akhir adalah serupa pada kedua kelompok. anomali kongenital dilaporkan
dalam total 32 bayi dan 9 janin (20 pada kelompok 9vHPV dan 21 pada
kelompok qHPV). Tidak ada anomali kongenital dilaporkan dalam kasus
kehamilan dengan perkiraan tanggal pembuahan yang dalam waktu 30
hari sebelum atau setelah vaksinasi apapun (kehamilan ini mewakili
sekitar 8% dari total jumlah kehamilan dengan hasil yang dikenal).
Pembahasan
Hasil penelitian ini menunjukkan vaksin 9vHPV mencegah penyakit
serviks, vulva dan vagina dan infeksi menetap yang berhubungan dengan
HPV 31, 33, 45, 52, dan 58. Respon antibodi untuk HPV 6, 11, 16, 18
antara pastisipan yang menerima vaksin 9vHPV tidak lebih baik dari yang
mendapatkan vaksin qvHPV. Insidensi penyakit yang berhubungan
terhadap HPV 6, 11, 16, dan 18 sama saja pada kedua kelompok vaksin.
Oleh karena itu, kami menyimpulkan bahwa kemanjuran vaksin 9vHPV
terhadap penyakit yang berhubungan dengan HPV 6, 11, 16, dan 18
adalah sama dengan vaksin qHPV. Rerata efek samping klinis pada
umumnya sama pada kedua kelompok vaksin. Frekuensi efek samping
yang berhubungan dengan tempat suntikan lebih tinggi pada kelompok
9vHPV dibandingkan kelompok qHPV. Hasil ini diantisipasi, karena jumlah
antigen HPV dan AAHS vaksin 9vHPV lebih tinggi dibandingkan vaksin
qHPV. Kebanyakan efek samping yang berhubungan dengan tempat
suntikan dengan intensitas ringan atau sedang. Sejumlah partisipan tidak
melanjutkan vaksinasi dalam penelitian dikarenakan efek samping vaksin.
Beberapa langkah diambil untuk meningkatkan akurasi, reproduktifitas,
dan generalisasi temuan kami. Inspeksi genital, biopsi genital eksternal
dari lesi yang mencurigakan, skrining sitologi, dan kolposkopi dengan
biopsi dilakukan secara teratur dan sering untuk meningkatkan sensitivitas
lesi terkait HPV. Sebuah panel pakar patologi, ditunjuk untuk bertugas
memastikan keakuratan diagnostik dan kondisi akhir kelompok penelitian.
Untuk memastikan spesifisitas tinggi, dibutuhkan diagnosis untuk

11
mendeteksi DNA HPV pada jaringan. Generalisasi ditingkatkan dengan
partisipasi dari populasi yang beragam dari peserta dari negara negara
maju dan berkembang dan dengan menggunakan screening Pap Smear
standar. Khasiat profilaksis adalah sama di semua wilayah dan semua
kelompok etnis dan ras. Prosedur pemeriksaan yang digunakan dan ahli
patologi berpartisipasi dalam penelitian ini sama dengan program vaksin
qHPV.14,15
Dengan memodifikasi terapi dilakukan analisis kemanjuran vaksin
9vHPV terhadap penyakit yang berhubungan dengan jenis vaksin HPV,
terungkap bahwa semua kasus penyakit high-grade yang terdeteksi pada
kelompok 9vHPV terjadi pada peserta yang awalnya terinfeksi HPV, perlu
digarisbawahi pentingnya vaksinasi sebelum terpapar HPV. Kedua vaksin
9vHPV dan qHPV sebagai profilaksis akan tetapi tidak dapat diharapkan
untuk mencegah penyakit pada orang yang sudah terinfeksi HPV.
Kegunaan perprotokol pada populasi dalam analisis ini adalah yang paling
mirip dengan kelompok sasaran untuk vaksinasi profilaksis HPV.
Keterbatasan penelitian ini adalah kurangnya kelompok kontrol
plasebo. Mengingat kemanjuran vaksinasi berbasis partikel virus
menyerupai HPV L1, beberapa penyakit terkait dengan HPV 6, 11, 16, dan
18 pada kedua kelompok vaksin, sebuah fakta yang menghalangi
perbandingan langsung dari vaksin 9vHPV dan qHPV. Selain itu, tidak ada
titer antibodi anti-HPV pelindung minimum yang dideteksi.43 Akibatnya,
temuan hasiat yang terkait dengan vaksin qHPV berlisensi diperpanjang
untuk vaksin 9vHPV diteliti atas dasar tidak menurunnya imunogenisitas.
Sehubungan dengan hasil akhir yang terkait dengan HPV 31, 33, 45, 52,
dan 58, kemanjuran vaksin 9vHPV ditentukan atas dasar perbandingan
dengan kelompok vaksin qHPV dibandingkan dengan populasi yang tidak
divaksinasi. Karena vaksin qHPV menyediakan beberapa perlindungan
silang terhadap jenis HPV (terutama HPV 31), 44,45 kemanjuran vaksin
9vHPV mungkin diremehkan.

12
 Tindak lanjut terbatas pada waktu. Penelitian jangka panjang vaksin
qHPV tidak menunjukkan bukti menurunnya imunitas, sebanyak 46
menunjukkan bahwa vaksin 9vHPV juga dapat menawarkan perlindungan
jangka panjang. Tindak lanjut jangka panjang dari partisipan yang
divaksinasi dengan vaksin 9vHPV diperlukan untuk memberikan informasi
tentang daya tahan perlindungan.

Pada kesimpulan, hasil penelitian menunjukkan dengan pemberian

profilaksis vaksin 9vHPV dapat mencegah infeksi dan penyakit yang
berhubungan dengan tipe-tipe HPV yang terdapat pada vaksin tersebut.
Pengaruh penggunaan vaksinasi pada kanker lainnya belum dapat
dijelaskan.

13