Anda di halaman 1dari 3

3.

4 CYPs - utama dan yang terkait


struktur
saku hidrofobik
Hal ini berguna untuk mengambil kesulitan untuk memvisualisasikan isoform CYP
dalam tiga dimensi
sedemikian rupa bahwa Anda entah bagaimana bisa mendekati dan perjalanan ke
CYP dengan
kamera TV, seperti salah satu film dokumenter eksplorasi bawah laut di Raksasa.
Ini benar-benar membantu dalam memahami bagaimana struktur berhubungan
dengan fungsi di
enzim ini. Saat Anda mendekati enzim dari luar, Anda akan melihat
hamparan kerangka protein dari ratusan residu asam amino.
Anda akan melihat pintu masuk ke enzim, yang dikenal sebagai saluran akses. Ini
dirancang untuk memastikan bahwa substrat tidak mengikat atau menjadi
terbelakang di
jalan melalui ke situs aktif enzim, istilah yang dapat diartikan
daerah di mana substrat mengikat serta di mana metabolisme berlangsung.
Kamera Anda kemudian akan melanjutkan ke bawah saluran ke situs di mana
substrat
terikat, yang kadang-kadang dikenal sebagai 'saku' hidrofobik,
meskipun tidak semua substrat P450 sepenuhnya hidrofobik. The hidrofobik
saku terdiri dari banyak residu asam amino yang dapat mengikat molekul oleh
jumlah sarana, termasuk pasukan lemah van der Waals ', ikatan hidrogen,
serta interaksi lainnya antara orbital elektron dari kelompok fenil, seperti
sebagai 'pi-pi ikatan susun'. Ini memberikan pegangan pada substrat di sejumlah
tempat dalam molekul, mencegah gerakan yang berlebihan.
Ada dua aspek yang cerdik untuk proses ini yang sangat mencolok.
Yang pertama adalah bagaimana enzim telah berkembang untuk mengarahkan
jenis tertentu
substrat dalam arah yang menyajikan paling rentan dan karena itu paling
mudah teroksidasi bagian dari molekul. Yang kedua adalah bagaimana enzim
tidak
mengikat molekul begitu kuat bahwa hal itu tidak bisa dilepaskan dengan mudah,
tapi itu aman
cukup untuk dimetabolisme oleh bagian pengoksidasi enzim. Yang terakhir ini
Proses dipengaruhi oleh perubahan struktur molekul yang disebabkan oleh
CYP yang membuatnya lebih polar dan biasanya cenderung mengikat CYP
tersebut. Saya t
berguna untuk diingat bahwa enzim seperti saraf asetilkolinesterase
telah memiliki jutaan tahun untuk berevolusi sekitar metabolisme satu substrat,
asetilkolin, yang tidak pernah berubah. Namun, CYPs telah berevolusi untuk
memetabolisme
berhasil array yang luas dari eksogen serta substrat endogen;
memang, CYPs sudah memiliki kemampuan untuk memetabolisme hampir salah
satu dari
jutaan molekul buatan manusia disintesis untuk masa yang akan datang.

haem bagian
Kembali ke struktur enzim CYP, di bawah saku hidrofobik, pada
'lantai' enzim, adalah struktur heme, yang juga dikenal sebagai
ferriprotoporphoryn
9 (F-9; Gambar 3.2). F-9 adalah kisi yang sangat khusus
struktur yang mendukung CYP besi molekul, yang merupakan inti dari enzim.
Molekul besi biasanya ditemukan di Fe2 + atau negara besi. Ini adalah
daerah enzim di mana besi akan mengkatalisis oksidasi bagian dari
molekul xenobiotik. Ini bagian dari CYP pada dasarnya adalah sama untuk semua
CYP
enzim; memang, F-9 adalah cara yang nyaman untuk posisi dan besi
mempertahankan
di sejumlah enzim lain, seperti hemoglobin, mioglobin dan katalase.
besi biasanya dijamin dengan lampiran ke lima molekul lain; di
bidang horizontal, empat dari mereka adalah nitrogen pirol, sementara kelima
kelompok, atom belerang dari residu asam amino sistein memegang besi di
bidang vertikal. Hal ini dikenal sebagai 'pentacoordinate' (lima posisi) negara
dan bisa digambarkan sebagai posisi 'istirahat', sebelum interaksi dengan
ligan lain (Gambar 3.2).
Negara pentacoordinate muncul untuk menunjukkan besi terikat erat dengan
sulfur dan di bawah tingkat nitrogen. Ketika besi mengikat lain
ligan, itu disebut 'hexacoordinate' dan besi tampak bergerak 'ke atas' dan
berhadiah tingkat dengan nitrogen untuk mengikat molekul air yang hidrogen
terikat pada residu asam amino treonin terletak tepat di atas besi, yang
terkait dengan gerakan proton selama operasi enzim. F-9 adalah
diadakan di tempat oleh ikatan hidrogen dan sejumlah residu asam amino,
terutama
residu argenine, yang juga dapat menstabilkan molekul F-9. Itu
besi sangat penting untuk fungsi katalitik enzim CYP, dan proses
dimana mereka mengoksidasi substrat mereka membutuhkan pasokan elektron,
yang
dilakukan awalnya dengan NADPH. Elektron dibawa ke CYP oleh 'bahan bakar
memompa 'dari sistem, NADPH CYP enzim reduktase kompleks.

NADPH sitokrom P450 reduktase


Merupkan enzim yang terpisah dan bukan bagian CYP dari mamalia namun masih
berkaitan erat dengan enzim cyp. NADPH reduktase ditemukan di sebagian besar
jaringan, namun paling umum ditemukan di hati. Ekspresi enzim ini di pengaruhi
oleh hormon tiroid aktif yakni triiodothyronine.
Enzim reduktase adalah kompleks flavoprotein, yang terdiri dari dua komponen
sejenis, yaitu FAD (flavin adenin dinukleotida) dan FMN (flavin mononukleotida).
Meskipun dalam jaringan, NADH (digunakan dalam reaksi metabolisme oksidatif)
bisa menjadi berlimpah, FAD telah berkembang untuk melakukan diskriminasi
sangat mendukung
NADPH, yang bahan bakar reaksi reduktif. NADPH dibentuk melalui metabolisme
glukosa pentosa oleh jalur fosfat dalam sitoplasma. Sistem oksidatif ini dapat
memetabolisme glukosa sampai 30 persen dari glukosa dalam hati, menghasilkan
NADPH berkuasa semua reaksi reduktif terkait
CYPs, asam lemak dan steroid sintesis, serta pemeliharaan utama
seluler pelindung thiol, glutathione (Bab 8).
Hati NADPH reduktase dapat dilihat sebagai 'pompa bahan bakar' untuk CYP itu
menyajikan (Gambar 3.3). Menggunakan NADPH untuk memasok dua elektron
yang diperlukan untuk
bersepeda dari CYP tersebut. Sebagai CYPs terus berjalan seperti alat mesin,
konstan
aliran elektron yang diperlukan untuk mempertahankan metabolisme CYP.
reduktase yang tertanam di sebelah CYP dalam membran SER dan
beroperasi sebagai berikut: FAD dikurangi dengan NADPH, yang kemudian dirilis
sebagai
NADP + (Gambar 3.4). FAD kemudian membawa dua elektron sebagai FADH2
yang lewat
untuk FMN, membentuk FMNH2, yang pada gilirannya melewati dua elektron
kepada
CYP. Di paru-paru, enzim ini memiliki peran toksikologi, karena mereka menengahi
metabolisme paraquat, yang kadang-kadang fitur dalam kecelakaan
dan keracunan bunuh diri. Pengurangan paraquat oleh enzim
mengarah ke siklus sia-sia yang menghasilkan sejumlah besar spesies oksidan,
yang
menghancurkan sel-sel non-bersilia 'Clara' paru-paru menyebabkan kematian
berikutnya
beberapa hari kemudian. Sampai saat ini masih belum ada penawar dikenal
keracunan paraquat
dan itu adalah metode menyiksa dan berlarut-larut bunuh diri. Ini
enzim juga terlibat dalam pengurangan amina nitroaromatic karsinogen
(Bab 8).
CYPs - MAIN DAN ASOSIASI STRUKTUR 29
NADPH FAD FMN sitokrom P450
aliran elektron
Gambar 3.3 CYP reduktase menggunakan NADPH untuk memberikan elektron
untuk metabolisme CYP-dimediasi
proses
NADPH
MODE
FMN
P450
dipol
Selaput
jangkar
-+
-
-
-
++
+
Gambar 3.4 Posisi CYP reduktase dalam kaitannya dengan enzim CYP dan arah
aliran elektron yang diperlukan untuk CYP katalisis