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CONCEPTOSBSICOS

Alelos:Cadaunadelasformasalternativasquepuedetenerungen.Cadaaleloseubicaenelmismolocusenambos
cromosomashomlogos.
Locus:ubicacindeungenenuncromosoma.Loci:pluraldelocus.

Homocigoto:individuoquetieneelmismoaleloenlosdosmiembrosdeunpardecromosomas.
Heterocigoto:individuoenlaquelosalelosdifierenenlasecuenciadeDNA.

OrganizacindelDNA:DoblehliceNucleosoma(histonas)SolenoideAsadecromatina(fijadaaungrupo
proteico)CromatideCromosoma
Cromatina:ADNasociadoyprotena

Gen:unidadbsicadelaherencia.RegindeDNA(Conjuntodenucletidos:Azucar+Grupofosfato+Base
nitrogenada)quecodificaunmRNAcontrolandocaractersticashereditariasgeneralmenteatravsdeprotenas
Pseudogen:genesincompletosquefueronnormalesypormutacionesperdieronsuactividad.
Procesado:provienendeunmRNAqueseinsertaenelDNA.Porunatranscriptasainversa.Elgenposeer
solamenteexones.Significalamultiplicacindeungen.
Genoma:todalainformacingenticacontenidaenunaespecie.
Genotipo:conjuntodeinformacingenticapropiadeunorganismo
Fenotipo:eslaexpresinfsicadelgenotipodeunindividuo,influenciadoporelambiente(Elambientepuedeincluirel
ambientegentico:losgenesenotroslocicuyosproductospuedeninteractuarconungenespecficoosuproducto).
Caracteresdelfenotipo:
Cualitativos:discretosodiscontinuos.Ej:colordeojos,depelo
Cuantitativos:indiscretosocontinuos.Ej:estatura,presinarterial,niveldelcolesterol,etc.(diferentes
huellasdigitalesagemelos)
Individuoscondosgenotiposdiferentes,unhomocigotodominanteyunheterocigoto,puedentenerelmismo
fenotipo.
Elmismogenotipopuedeproducirdiferentesfenotiposendiferentesambientes.
Fenocopia:fenotiposconcordantesconunaenfermedadopatologaquepuedendeberseamecanismosdiferentes
(genticooambiental).Ej:raquitismonutricional(ambiente)yraquitismolipofosfatemico(gentico)
Codominancia:ambosalelosseexpresanfenotpicamente

Riesgoderecurrencia:Probabilidaddequeunhijoindividualestafectadoporlaenfermedadencuestin

Derivagnica:cuandocambialafrecuenciagnica.
Flujognico:sehacenmasparecidas2mutaciones

Tcnicasparaladeteccinymedicindelavariacingentica:
Directas:seanalizadirectamentaelDNA
- Southernblot(enfermedadesmonognicas)
- PCR(enfermedadesmonognicas)
- Secuenciacin(enfermedadesmonognicas)
- FISH(enfermedadescromosmicas)
- Bandeo(enfermedadescromosmicas)
- Cariotipo(enfermedadescromosmicas)
Indirectas:
- Westernblotprotenas
- Northernblot:RNA

VARIACINGENTICA:MUTACIONES

Causantesdevariabilidadgentica:mutaciones,seleccinnatural,derivagnica(esunafuerzaevolutiva)yflujognico.

Mutacin:cambiospermanenteenlasecuenciadenucletidosanivelmolecular.Puedenafectaralasclulasdelalnea
germinalolassomticas.Sonlafuentedelavariacingentica.Puntoscalientesdemutacin:ciertassecuenciasde

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nucletidosquesonespecialmentesusceptiblesalamutacin.Ejemplo:lasecuenciaCG.Entornoal80%delos
dinucletidosCGsonmetilados.
Polimorfismo:variantesdelasecuenciadeDNAquesonmasfrecuentesenlaspoblaciones.
Hoyendaladistincinentremutacinypolimorfismoescadavezmsdifusa.

TIPOSDEMUTACIONES

Sustitucindeparesdebases(puntuales):unpardebasessustituyeaotro.Pueden:
Noalteranlasecuenciadeaminocidosy,portanto,notienenconsecuencias:sustitucionessilenciosas
Alterarlosaminocidos.Constandedostiposbsicos:
Mutacionesdecambiodesentidoodesentidoerrneo(missense):Lamutacingenerauncambioenel
codnquedaalugaraunaminocidodistintoalquedeberatener,sealteralasecuenciadelaprotenayse
produceunaprotenaalterada.Ejemplo:anemiafalciforme.
Mutacionesfinalizadorasomutacionessinsentido(nonsense):danlugaraunodelostrescodonesdestop
enelRNAmensajero,provocandolaterminacinprematuradelacadenadepolipptidos.

Delecionesoinserciones:deunoomsparesdebases.Estasmutaciones,puedendarlugaraaminocidosadicionaleso
ausentesenunaprotena.Ejemplo:fibrosisqustica(delecindetresparesdebases)
Mutacionesdelmarcodelectura:Cuandoelnmerodeparesdebasesausentesoadicionalesnoesunmltiplo
detres.Tiendenaserespecialmenteperjudicialesyaqueloscodonesconsistenengruposdetresparesdebases.
Estasinsercionesodelecionespuedenalterartodosloscodonesposteriores.
Insercindeelementosmviles:variostiposdesecuenciasdeDNAsoncapacesdeprogramarcopiasdes
mismas,queseinsertanenotrasubicacionesdeloscromosomas,estaspuedencausar(ono)mutaciones.
(Ejempo:repeticionesLINEyAlu).

Duplicacionesdegenescompletos:tambinpuedeprovocarenfermedadgentica.EjenfermedadCharcotMarieTooth.
Siunareduccinoaumentodelproductognicoproduceenfermedad,sedicequeelgenmuestrasensibilidadaladosis.

Mutacindelareginpromotora(elementodecontrol):puedenalterarlaregulacindelatranscripcinotraduccin.
PuedereducirlaafinidaddelaRNApolimerasaparaunpromotor,loqueconfrecuenciaresultaenunaproduccin
reducidademRNAy,porconsiguiente,enunamenorproduccindeunaprotena.Mutacionesdelosgenesdelos
factoresdetranscripcinolassecuenciaspotenciadoraspuedentenerefectossimilares.

Mutacionesdelsitiodesplicing:puedeninterferirenelprocesodecorteyempalme(splicing)delosintronescuandose
formamRNAmaduroapartirdeltranscritodemRNAprimario.
LasmutacionesqueseproducenenloslmitesintrnexnenlassecuenciasGTquedefineelsitiodesplicing
5(sitiodonante)oenlasecuenciaAGquedefinealsitiodesplicing3(sitioreceptor)alteranlaseal
necesariaparalaescisincorrectadeunintrn.
Lasmutacionesenlassecuenciasqueseencuentrancercadelossitiosdonanteyreceptorproducenlaescisin
enunsitiodesplicingsituadoenelexn.Normalmentenoseutilizanyestnocultosenelexn.Poresoselos
denominasitiosdesplicingcrpticos.Elusodeunsitiocrpticoparaelcorteyempalmeprovocaladelecin
parcialocompletadelexn.Tambinpuedenprovocarlainclusinanormaldeparteolatotalidaddeunintron
enelmRNAmaduro.

Mutacionesdelassecuenciasentndem(oexpansindetripletes):afectanalassecuenciasdeDNArepetidasen
tndem.Unapersonanormaltieneunnumerorelativopequeodeestasrepeticionesentndem.Enocasiones,el
nmeroderepeticionesaumentadurantelameiosisoposiblementedurantelasetapasinicialesdeldesarrollofetal,por
loqueelrecinnacidopodratenercientosoinclusomilesrepeticionesentndem.Cuandoestoocurreendeterminadas
regionesdelgenoma,provocaenfermedadgnica.Aligualqueotrasmutaciones,estasrepeticionesexpandidaspueden
transmitirsealoshijosdelpaciente.Ejemplo:fragilidadcromosomaX

CONSECUENCIASMOLECULARESDELAMUTACIN

Gananciadefuncindelproductoproteico:resultanenunproductoproteicocompletamentenuevo,peroesms
frecuentequedenlugaraunasobreexpresindelproductooaunaexpresininadecuada.Provocantrastornos
dominantes.Enfermedad:enfermedaddeHuntingtonyenfermedaddeCharcoMarieTooth

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Prdidadefuncindelproductoproteico:suelendarseenenfermedadesrecesivas.Seasociaatrastornosrecesivos.En
estasenfermedades,lamutacinprovocalaprdidade50%delproductoproteico,peroel50%restanteessuficiente
paraunfuncionamientonormal.As,elheterocigotonoseveafectado,peroselhomocigoto,quetienepocoproducto
proteicooninguno.
Haploinsuficiencia:cuandoel50%delproductoproteicodelgennobastaparaunfuncionamientonormal.Se
relacionacontrastornosdominantes.

Mutacinnegativadominante:resultaenunproductoproteicoquenoslonoesfuncional,sinoqueademsinhibela
funcindelaprotenaproducidaporelalelonormalenelheterocigoto.

CAUSASDELAMUTACIN

Mutacionesespontneas:surgendemaneranaturalduranteelprocesodereplicacindelDNA.Lagranamplitudde
variacindelastasasdeestasmutacionessedebealtamaodelgenylasusceptibilidaddeciertassecuenciasde
nucletidos.Lastasasdemutacintambinvaranconsiderablementeconlaedaddelpaciente.

Mutacionesinducidas:surgenporagentescausantes(causasambientales)
Mutgenos:agentesquecausanmutacionesinducidas.Algunosmutgenosimportantesson:
Radiacinionizante:comolaproducidaporlosrayosXylacontaminacinradiactiva,puedeexpulsar
electronesdelostomosyformarionescargadoselctricamente.Cuandoestosionessesitandentrodela
molculadeDNAoensusproximidades,puedenfavorecerreaccionesqumicasquealteranlasbasesdeDNA.
TambinpuedenromperlosenlacesdelDNAbicatenario.Afectatantoaclulassomticascomoagerminales.
Radiacinnoionizante:noformaionescargados,peropuededesplazarloselectronesderbitasinterioresa
rbitasexterioresdentrodeuntomo.Eltomosevuelvequmicamenteinestable.Ejemplo:radiacin
ultravioleta(UV),causalaformacindeenlacescovalentesentrebasespirimidnicasadyacentes.Estosdmeros
pirimidnicossonincapacesdeunirsecorrectamenteconlaspurinasdurantelareplicacindelDNA,esto
provocaunasustitucindeparesdebases.LaradiacinUVesabsorbidaporlapiel,porloquenollegaalnea
germinalperopuedecausarcncerdepiel.
Diversassustanciasqumicas:
- AnlogosdebasespuedensustituiraunaverdaderabasedeDNAdurantelareplicacin.Elanlogono
esexactamenteigualalabasequereemplaza,porloquepuedecausarerroresdeemparejamiento
durantelasreplicacionesposteriores.
- Otrosmutgenospuedeninsertarsefsicamenteentrelasbasesexistentes,deformandolahlicedeDNA
ycausandomutacionesdelmarcodelectura.
- OtrosmutgenosquepuedenalterardirectamentelasbasesdeDNAycausarerroresdereplicacin.

ENFERMEDADESMONOGNICAS:PATRNDEHERENCIACLSICO

CONCEPTOS

Probabilidad:proporcindevecesqueseproduceunresultadoespecficoenunaseriedesucesos.Dadoquelas
probabilidadessonproporciones,sesitanentre0y1,ambosinclusive.Ayudaacomprenderlatransmisindelosgenes
alolargodelasgeneracionesyayudaaexplicaryanalizarlavariacingenticaenlaspoblaciones.
Principiodelaindependencia:laprobabilidaddequeunpadretransmitaunodedosalelosenunlocuses
independienteentreunsucesoreproductivoyelsiguiente.Estonospermitededucirdosreglas:
Regladelamultiplicacin:sidosintentossonindependientes,laprobabilidaddeobtenerunresultadoen
ambosintentoseselproductodelasprobabilidadesdecadaresultado.Laprobabilidaddetenertresniasesde
1/2x1/2x1/2=1/8.Sinembargo,silaparejayahatenidodoshijasyquieresaberlaprobabilidaddeteneruna
tercerania,essimplementede1/2.Estosedebeaquelosdossucesosprevioshandejadodeser
probabilidades:hanocurridodeverdad.Debidoalaindependencia,lossucesospasadosnoejercenefecto
algunoenelresultadodeltercersuceso.
Regladelaadicin:siqueremossaberlaprobabilidaddequeseproduzcaunresultadouotro,simplemente
podemossumarlasprobabilidadesrespectivas.Verejemploenpag51

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Endogamia:reproduccinentremiembrosdelmismolinaje(terminoquehacereferenciaalocultural,religioso,etc)
Consanguinidad:cruzamientodedosindividuosconungradodeparentesco.
Esposiblecuantificarelporcentajedegenescompartidosporunaparejadefamiliaresmedianteunaestimacindel
coeficientedeparentesco.Laestimacindeestacantidadrevela,porejemploque:
HermanoscompartendelassecuenciasdeDNA,porquetienenlosmismosprogenitores.
TosysobrinascompartendelassecuenciasdeDNAdebidoasusantepasadoscomunes
Primoshermanos1/8
Primossegundos1/16
Primosterceros1/32

Penetrancia:porcentajedeindividuosconungenotipoqueexpresaelfenotipoasociadocorrespondiente.Esun
fenmenodetodoonada:osetieneelfenotipodelaenfermedadonosetiene.
Penetranciareducidaoincompleta:porcentajedeindividuosconungenotipocausantedeenfermedadquepodrano
mostrarelfenotipodelaenfermedadenabsoluto,apesardequepuedetransmitirlamutacincausantedeenfermedada
lageneracinsiguiente.Enlagenealogaaparecencomosaltosgeneracionales
Penetranciadependientedelaedad:Eselretrasoenlaedaddeiniciodeunaenfermedadgentica.Elretrasodelaedad
deiniciodelaenfermedadreducelaseleccinnaturalcontraunalelocausantedeenfermedad,aumentandosu
frecuenciaenunapoblacin.Dependedelnumeroderepeticionespuedeser:normal/noestarafectadoperopuede
transmitir/enfermo/msrepeticionessecorrelacionaconeliniciomastempranodelaenfermedad.

Expresinvariable:serefierealgradodegravedaddelfenotipodelaenfermedad.Unprogenitorconexpresinlevede
laenfermedad(tanlevequenoesconscientedetenerla)puedetransmitirelalelocausantedelaenfermedadaunhijo,
quepuedemanifestarunaexpresingrave.Aligualqueenlapenetranciareducida,laexpresinvariablerepresentaun
mecanismoquepermitealosalelosdeenfermedadsobrevivirenfrecuenciasmselevadasenlaspoblaciones.
Numerososfactorespuedenafectaralaexpresindeunaenfermedadgentica:influenciasambientaleseinteraccinde
otrosgenes(locimodificadores)conelgencausantedeenfermedad.

Heterogeneidadallica:distintostiposdemutaciones(diferentesalelos)enelmismolocusdelaenfermedad,causanla
mismaenfermedad
Heterogeneidaddelocus:variosgenesdiferentes,endistintoslocus,almutar,danlugaralamismaenfermedad.

Mutacinnueva:Siunnionaceconunaenfermedadgenticaquenohaaparecidopreviamenteenlafamilia,es
posiblequelaenfermedadseaelproductodeunamutacinnueva(odenovo).Elgentransmitidoporunodesus
progenitoressufriunaalteracindelasecuenciadeDNA,queprovocunamutacindeunaalelonormalaunaalelo
causantedeenfermedad.

Mosaicismo:describelapresenciademsdeunalneacelulargenticamentedistintaenelcuerpo.
Mosaicismodelneagerminal:duranteeldesarrolloembrionariodeunodelosprogenitores,seprodujounamutacin
queafectalatotalidadoapartedelasclulasdelalneagerminal,peroapocasoningunadelasclulassomticasdel
embrin.

Genespleiotrpicos:genesmutadosqueprovocanmsdeunefectodiscernibleenelcuerpo.(Mutacinqueafectala
estructurayfuncindedistintostejidosyrganos)

PATRNDEHERENCIAAUTOSMICA

Losrasgosmonognicosseconocentambincomorasgosmendelianos,enhonoraGregorMendel.Deltrabajode
Mendelsurgierondosprincipiosimportantes:
1. Delasegregacin:afirmaquelosorganismosquesereproducensexualmentetienengenesqueaparecenen
parejasyqueslounmiembrodeestaparejasetransmitealadescendencia.
2. Delatransmisinindependiente:losgenesdediferenteslocisetransmitendemaneraindependiente.

GregorMendelrealizcrucesentreplantas:
Homocigticas:paraunaleloalto(HH)yunocorto(hh).Estoscrucesslopuedeproducirdescendencia
heterocigtica(Hb).SeilustraenelcuadrodePunnett(pag26).

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Heterocigticas:Enestoscruceslasconsecuenciasdeunalelorecesivoestnocultas.Unalelodominanteejerce
suefectotantoenelhomocigoto(HH)comoenelheterocigoto(Hh).Lapresenciadelalelorecesivoslose
detectacuandoapareceenformahomocigtica(hh)(pag27)

PATRNDEHERENCIAAUTOSMICADOMINANTE

Lamayoradelasvecesladescendenciaafectadaseproduceporlaunindeunprogenitornoafectadoconun
heterocigotoafectado.

Comoreconocerunaherenciaautosmicadominante
1. Ambossexosmuestranelrasgoaproximadamenteenlamismaproporcinytienenlamismaprobabilidadde
transmitirloasushijos(enoposicinalasligadasalX)
2. Nosesaltangeneraciones.Estollevaaunpatrndetransmisinvertical,enelcualhabitualmenteelfenotipode
laenfermedadseobservaenunageneracintrasotra.Adems,siningunodelosprogenitorestieneelrasgo,
tampocolotendrningunodeloshijos.Excepciones:mutacionesfrescasypenetranciaincompleta
3. Transmisinpaternofilialdelgendelaenfermedad.Aunquelatransmisinpaternofilialnoesnecesariapara
establecerunaherenciaautosmicadominante,supresenciaenunagenealogadescartaotrosmodosdeherencia
(especialmentelaherencialigadaalcromosomaX).
4. Riesgoderecurrencia:Unheterocigotoafectadotransmiteelrasgoalamitaddesushijosaproximadamente.
5. Generalmentecuandoeshomocigota,elfenotipoesmasgravequecuandoesheterocigota
6. Puedehaberexpresividadvariableenunamismafamilia

PATRNDEHERENCIAAUTOSMICORECESIVA

Elfenotiposemanifiestaenelhomocigota

Losportadoresheterocigticosdealelosdeenfermedadrecesivasonmuchomsfrecuentesqueloshomocigotos
afectados.

Patrndetransmisinhorizontal:existensaltosgeneracionales(hijoafectadoperopadresno).Losindividuosafectados
aparecenenlahermandaddelpropsito.

Ambossexosestnafectadosenlamismaproporcin.

Consanguinidad:enocasionesesunfactorquecontribuyealaaparicindeenfermedadesrecesivas,yaquelaspersonas
emparentadastienenmsprobabilidadesdetenerlasmismasmutacionescausantesdeenfermedad.

Elemparejamientomsfrecuenteenlaenfermedadrecesivaeseldedosprogenitoresportadoresheterocigticos.

Homocigotarecesivoconheterocigota:elriesgoderecurrenciaesdel50%.Dadoqueestepatrndeherenciaimitaelde
losrasgosautosmicosdominantes,avecesseledenominaherenciacuasidominante.

Generalmente,dedosheterocigticos,loshijos:
sernhomocigotosnoafectados
sernportadoresheterocigticossinafectacinfenotpica
sernhomocigotosafectados.

Cuandoseemparejandospersonasafectadasporunaenfermedadrecesiva,tambinestarnafectadostodossushijos.

Dadoquelosfamiliarescompartenconmayorfrecuenciagenesheredadosdeunantepasadocomn,lasuniones
consanguneastienenmsprobabilidadesdeproducirhijosafectadosportrastornosautosmicosrecesivos.

Portadores:tienenunalelomutadoperonollegaaexpresarse

DOMINANTEFRENTEARECESIVO

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Lamayoradelasenfermedadesconsideradasdominantessonmsgravesenloshomocigotosafectadosqueenlos
heterocigotos.

Aunquelosportadoresheterocigticosdegenesdeenfermedadrecesivasonclnicamentenormales,amenudolosgenes
recesivospuedendetectarseenlosheterocigotosporqueprovocan,porejemplo,valoresreducidosdeactividad
enzimtica.

Unaenfermedadpuedeheredarsedemaneraautosmicadominanteenalgunoscasosydemaneraautosmicarecesiva
enotros:ElproductoGH1anormalcodificadoporelcromosomamutadointeractaconelproductonormalcodificado
porelcromosomanormal.Lasmolculasanormales,queactancomonegativasdominantes,desactivanlasmolculas
dehormonadelcrecimientonormal,conelresultadodeunaproduccinmuyreducidadeproductoGH1y,portanto,
estaturareducida.

Lostrminosdominanteyrecesivo,estrictamentehablando,seaplicanalosrasgos,noalosgenes.

INACTIVACINDELCROMOSOMAX

ElcromosomaXcontienemuchosgenescodificantesdeprotenasimportantesydesdehacemuchotiemposesabeque
lasmujerestienendoscromosomasXylosvaronesslouno,porconsiguiente,lasmujerestienendoscopiasdecada
genligadoalcromosomaXyloshombresslouna.Sinembargo,ambossexosnodifierenenloqueserefierealas
cantidadesdeproductoprotenicocodificadosporlamayoradeestosgenes.

MaryLyonformullahiptesisdequeuncromosomaXdecadaclulasomticadelamujerestinactivado.Esto
provocaraunacompensacindeladosis,esdecir,queseigualaralacantidaddeproductosgnicosligadosal
cromosomaXenhombresymujeres.

CorpsculosdeBarr:representauncromosomaXaltamentecondensado,elcromosomaXinactivo.
LasmujeresconsndromedeTurner,altenerslouncromosomaX,carecendecorpsculodeBarr.
LasmujerescontrescromosomasXporclulatienendoscorpsculosdeBarrencadaclulasomtica
LosvaronesconsndromedeKinefelter(doscromosomasXyuncromosomaY)tienenuncorpsculodeBarr
enlasclulassomticas

LainactivacindelcromosomaX(fenmenodelyonizacin):
Serealizaenunplazodeentre7y10dasaproximadamentedespusdelafertilizacin.Enalgunasclulasest
inactivadoelcromosomaXprovenientedelpadre,mientrasqueenotrasestinactivadoelcromosomaX
provenientedelamadre.EncadaclulaseescogealeatoriamenteunodeloscromosomasXparaserinactivado.
Seiniciaenelbrazolargodelcromosoma,enelcentrodeinactivacindelcromosomaX,yluegoseextiende
portodoelcromosoma.ElcentrodelainactivacindelcromosomaXcontieneungen,elXIST,queslose
transcribeenelcromosomainactivo;sustranscritosdemRNAsedetectanenlasmujeresnormales,peronoen
losvaronesnormales.Sinembargo,eltranscriptodeRNAnosetraduceenunaprotena.Porelcontrario,
permaneceenelncleoyrecubreelcromosomaXinactivo.Esteprocesoderecubrimientopodraactuarcomo
sealquellevaaotrosaspectosdelainactivacin,incluyendolareplicacintardaylacondensacindel
cromosomaXinactivo.Lametilacinyladesacetilacindelashistonassoncaractersticasadicionalesdel
cromosomaXinactivo.
Espermanenteparatodaslasclulassomticasenlamujer,perodebevolveraactivarseposteriormenteenla
lneagerminaldelamujerparaquetodoslosvulosrecibanunacopiaactivadelcromosomaX.
Esincompleta:algunasregionesdelcromosomaXsiguenactivasentodaslascopias.Porejemplo,laspuntasde
losbrazoscortosylargosdelcromosomaXnoseinactivan.AlgunodelosgenesligadosalcromosomaXque
permanecenactivosenlasdoscopiasdelcromosomaXtienenhomlogosenelcromosomaY,loquepreserva
unamismadosisgnicaenhombresymujeres.As,tenercopiassobrantes(ofaltantes)departesinactivasdel
cromosomaXcontribuyealaaparicindeanomalasfenotpicas.

LasmujeressonmosaicosparalaactividaddelcromosomaXdadoquecuentancondospoblacionesdeclulas:

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UnapoblacinpresentauncromosomaXprovenientedelpadreactivo,
OtrapoblacinpresentauncromosomaXprovenientedelamadreactiva.
Losvarones,queslotienenunacopiadelcromosomaX,nosonmosaicos,sinohemicigticosparaelcromosomaX.

PATRNDEHERENCIALIGADOSALSEXO

PATRNDEHERENCIARECESIVALIGADAALCROMOSOMAX

Lasmujerespuedenser:
Homocigotasparaunalelocausantedeenfermedadenunlocusdeterminado
Heterocigotasenellocus
Homocigotasparaelalelonormalenellocus.
Deestemodo,loslociligadosalcromosomaXenlasmujeressonmuysimilaresaloslociautosmicos.Sin
embargo,paralamayoradeloslociligadosalcromosomaX,slohayunacopiaactivadelaleloenunaclula
somticaindividual.Estosignificaquealrededordelamitaddelasclulasdeunamujerheterocigticaexpresarn
elalelodelaenfermedadylaotramitadexpresarnelalelonormal.

Losvarones(hemicigticosparaelcromosomaX):
SiheredanungenpatolgicorecesivoenelcromosomaX,estarafectadoporlaenfermedad,porqueel
cromosomaYnotieneunalelonormalparacompensarlosefectosdelalelodelaenfermedad.

Caractersticasdistintivasdelagenealoga:
Elrasgoesmuchomasfrecuenteenlosvaronesqueenlasmujeres.
PuestoqueunpadreslopuedetransmitiruncromosomaYasuhijo,losgenesligadosalcromosomaXnose
transmitendepadreahijo.
Puedetransmitirseatravsdeunaseriedemujeresheterocigticasfenotpicamentenormales,conloqueparece
quesesaltegeneraciones.
Elgensetransmitedeunpadreafectadoatodassushijas,quienes,comoportadoras,lotransmiten
aproximadamentealamitaddesushijos,queestnafectados.
Enocasiones,mujeresqueheredanunanicacopiadeunalelodeenfermedadrecesivaligadaalcromosomaX
puedenestarafectadasporlaenfermedad.

Casosdeemparejamientos:
Eltipodeemparejamientomsfrecuenteesunamujerportadorayunvarnnormal.Lamadreportadora
transmitirelgendelaenfermedadalamitaddesushijos(enfermos)ylamitaddesushijas(portadoras)
Elotrotipodeemparejamientohabitualeseldeunpadreafectadoyunamadrehomocigticanoafectada.Aqu,
todosloshijossernnormalesytodaslashijassernportadorasheterocigticas.
Untipodeuninmenosfrecuenteeseldeunpadreafectadoyunamadreportadora.Lamitaddelashijassern
portadorasheterocigticasylaotramitadsernhomocigticasparaelgendelaenfermedadyportantoestarn
afectadas.Lamitaddeloshijossernnormalesylaotramitadestarnafectados.

Unembrindesexofemeninoharecibido:
unalelonormaldelfactodecoagulacinVIIIdeunprogenitory
unalelomutadodelfactordecoagulacinVIIIdelotro.
LainactivacindelcromosomaXresultaraencantidadesaproximadamenteigualesdeclulasconloscromosomasX
paternoymaternoactivos.
Lamujerportadoraproduciraentornoal50%delacantidadnormaldefactorVIIIyserafenotpicamentenormal.
DadoquelainactivacindelcromosomaXesunprocesoaleatorio,avecesresultaunamujerheterocigticaenlaque
casualmentecasitodosloscromosomasXactivossonlosquecontienenlamutacincausantedeenfermedad.Estas
mujeresmuestranhemofiliaAyselasdenominaheterocigotasafectadasyaqueexpresanlaenfermedad.Yaqueestas
mujeressuelenmanteneralmenosunapequeaproporcindecromosomasXnormalesactivos,tiendenamostraruna
afectacinrelativamenteleve.
Msraramente,sehanobservadomujeresquetienenunnicocromosomaX(sndromedeTurner)conenfermedades
recesivasligadasalcromosomaXcomolahemofiliaA.
LasmujerestambinpuedenestarafectadasporenfermedadesrecesivasligadasalcromosomaXcomoconsecuenciade
translocacionesodelecionesdelmaterialdelcromosomaX.

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PATRNDEHERENCIADOMINANTELIGADAALCROMOSOMAX

Enfermedadesmsescasasymenosprevalentesquelasrecesivas.

Masmujeresafectadasquevarones(perocuandoestnafectados,seexpresamasgravemente).

UnapersonaslotienequeheredarunanicacopiadeungendeenfermedaddominanteligadaalcromosomaXpara
manifestareltrastorno.

Losvaronesafectadostransmitenatodassushijasyaningunodesushijos

Lamadreheterocigotaafectadatieneun50%deprobabilidaddeafectarhijosdeambossexos

Elfenotiposeexpresatantoenhemicigota,homocigotayheterocigota.

PATRNDEHERENCIALIGADAALCROMOSOMAY

ElcromosomaYcontieneunnmerodegenesrelativamentepequeo.Slosehanidentificadounasdecenasdegenes
ligadosalcromosomaYuholndricos.

LatransmisindelosrasgosligadosalcromosomaYseproduceestrictamentedepadreahijo.

ESTRUCTURAGENEALGICABSICA(pag59ytaller1)

Lagenealogailustralasrelacionesentrelosmiembrosdelafamiliayrevelaquinesestnafectadosonoporuna
enfermedadgentica.

Probando(casoinicial,casondex,propsito/a):casoqueoriginaelestudio.Enocasionesselosealaconunaflecha.

Elnumerodegeneracinseponenennmerosromanos.

Cuandosehabladefamiliares,solemosreferirnosalosgradosderelacin:
Familiaresdeprimergrado:sonlosqueestnrelacionadosaniveldeprogenitorhijoohermano.
Familiaresdesegundogrado:sonlosqueestnseparadosporunageneracin(abuelosynietos,tosy
sobrinos).
Familiaresdetercergrado:incluiranalosprimoshermanos,losbisnietosetc.

TCNICASPARALADETECCINYMEDICINDELAVARIACINGENTICA

Electroforesisengel:Hacercorrerunasolucinconmolculasaestudiarporungeldepoliacrilamidaoagarosa
inmersoenunaCuba(untachitoconsolucinbuffer).
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Graciasaqueunafuenteelctricageneraunadiferenciadepotencial,lasmolculasnegativasseirnalpolopositivoy
viceversa(loscidosnucleicossonnegativos).
Elgeladquiereunaconfiguracinreticular,conformadereddepesca,quehacequelasmolculastenganqueir
metindoseentrelosagujerosparallegaralpoloopuesto,deestamaneralasmolculasmschiquitasvanapoder
moversemsrpidoquelasquesondeuntamaomayor,quequedanmsrezagadasysevenmscercadelpolodel
quepartieron.

SondasdeDNA:pequeapiezadeDNAhumanomonocatenarioconocidoquecorrespondenaunasecuencia
complementariadeloquesequiereestudiar.Lasondasemarca,amenudoconunistoporadiactivo.Tienenla
propiedaddehibridar,esdecir,lacapacidaddeesahebradeunirseaunahebraperfectamenteopuestay
complementaria.

PCR(REACCINENCADENADELAPOLIMERASA)

EsunatcnicaquepermiteclonarADNsinutilizarningnorganismovivocomohuesped,ydemaneramuyrpida.De
estemodo,apartirdeunapequeacantidaddemuestra(sacadaporejemplodeunamuestraforense),sepuedenobtener
milesdecopiasparalosdiversosanlisisqueseannecesariosparaatraparalmalechor,einclusocopiarunareginen
particulardetodoelgenoma,comunmentellamadadiana.

Componentes:
Doscebadoresoprimers:formadospor15a20basesdeDNAllamadosoligonucletidos.Estoscebadores
correspondenalassecuenciasadyacentesalasecuenciaquesequieremultiplicar.Esfundamentalconocerla
secuenciaqueestadyacentealsegmentoaclonaryqueescomplementarioalprimer.
DNApolimerasa(especialqueresistelastemperaturasalaquelavamosasometer)
Desoxinucletidosengrancantidad
DNAgenmicodeunindividuo

Pasos:
1. Ascensodetemperatura(95c).AestatemperaturasedesnaturalizaelDNAdelindividuo(2cadenassimples)
2. Exposicinagrandescantidadesdecebadores.
3. Descensodelatemperatura(3565c).Aestatemperaturasehibridanlosprimersconlacadenacomplementaria
4. Ascensodelatemperatura(7075c).Aestatemperatura,laDNApolsintetizaunanuevacadenadeDNAquese
extiendeapartirdelcebador
5. Sevuelvelateperaturaa95cparaquecomiencedenuevoelciclo.

CrecedemaneraEXPONENCIAL:AsalterminarelcicloseobtienendosmolculasdeADN(4cadenas),quealhacer
otrocicloseduplicarn,obteniendo4molculas,luego8,16,32,64,etc.

EstatcnicadijimosquesirveparaamplificarunacantidaddeADN,perotambinpuedeservircomoinstrumentode
deteccindeunamutacinpuntual(porSUSTITUCION)comoeselcasodela:
PCRAleloespecfica:Consisteenutilizarunprimernormal,(queservirparacontrolarsihubohibridaciones
inespecficas)yotrocomplementarioalamutacinquebuscamos,porendesolosirveenelcasodequeseconozcala
mutacinysepuedafabricarunasondaquehibridiceconlamisma.Entoncesrepetimoslosmismospasos,yvamosa
observarquesiexistelamutacin,elprimermutadosevaapoderpegaryporendesevanasintetizarlascopias(cadena
dearriba);sinoexisteesamutacin,nosesintetizarnyaquenopuedenhibridizar(cadenadeabajo).

SOUTHERNBLOT

Permiteestablecerrpidamentelapresenciaolaausenciadeunasecuenciadeterminadaenunorganismo.Seutilizapara
analizarlaestructuradelDNApartidoporenzimasderestriccin

Pasos:

1. Obtencin de muestra: Tomar el DNA de un cultivo celular (suelen ser linfocitos extrados de una muestra de
sangre), romper la clula con detergentes (sobre todo para inactivar las nucleasas que podran romper el DNA
que queremos estudiar), separar el DNA a estudiar del resto de los componentes de la clula mediante
centrifugacin, primero se le agrega FENOL para separarlo de las protenas (que se van al fondo) y al

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sobrenadante (lo que flota) que queda se lo saca con una pipeta y despus se hace precipitar con alcohol. Esta
muestra puede ser amplificada mediante PCR.
2. Fraccionamiento:UnadigestinporenzimasderestriccindelDNAhumano.Conestasenzimasproducir
msdeunmillndefragmentosdeDNA(fragmentosderestriccin).Sitiosderestriccin:secuencias
especficasdelDNAdesdedondepartenlasenzimasbacterianasdenominadasendonucleasasderestriccino
enzimasderestriccin.
3. Desnaturalizacinyelectroforesisengel:ElDNAsedesnaturalizamediantesuexposicinasoluciones
qumicasalcalinas.Estosfragmentossesometenluegoaelectroforesisengel.Enelgeltambinseponeun
marcadordepesomolecular(unaescalacomosifueraunareglaqueestcompuestapormolculasconpesos
yafijos,asdespuscomparaslosresultadosconesareglita)yalgunamuestradecontrol(paracompararlos
datosobtenidosyasegurarsequeseesthaciendobienlatcnica,sivesqueelcontrolnocoincideconlaescala
estamalhechoelprocedimiento)
4. Transferencia:Parafijarsusposicionesdemanerapermanente,losfragmentosdeDNAsetransfierendelgela
unamembranaslida(setratadeunatransferenciadeSouthern).Enestepunto,lamembranaslida,con
frecuenciallamadatcnicadeSouthern,contienemuchosmilesdefragmentosdispuestosenfuncindesu
tamao.
5. Hibridacin:ParavisualizarnicamentelosfragmentoscorrespondientesaunareginespecficadeDNA,sele
agregansondas
6. Revelado:Paravisualizarlaposicinenlatransferenciaenlaquesehibridalasonda,latransferenciaseexpone
aunapelculaderayosX,queseoscureceenlaposicindelasondadebidoalaemisindepartculas
radiactivasdelasondamarcada.Normalmente,estasposicionesoscurecidassedenominanbandasylapelcula
esunaautorradiografa.

LatcnicadeSouthernpuededetectarinsercionesodelecionesenlassecuenciasdeDNA,quehacenquefragmentos
concretosseanmsgrandesomspequeos.

VNTR(polimorfismosporrepeticinentndem):enungentenemosmuchassecuenciasrepetidasentndem
distribuidasalolargodelmismo,dependiendodeltamaosellamansatlites(maslargaslasrepeticiones),minisatlites
omicrosatlites(mascortas).Cadaindividuotienevariacionesenestasrepeticionesconrespectoaotrosindividuos,el
cualvaatenerunaleloconlasmismasrepeticionesqueelpadreyotroaleloconlasmismasrepeticionesdelamadre.
ParaversiunhijocorrespondeconsuspadresseaplicaSouthern:lasenzimasderestriccincortanunfragmentode
microsatelitedelhijo,unodelpadreyunodelamadre,yseloscorrealostresenelectroforesis.Paraquecorrespondan,
elhijotienequecoincidirunmicrosatelite(deunalelo)conelpadreyotroconlamadre.Losmicrosatlitesvarande
pesoporquealgunostienenmasrepeticionesqueotros.

SECUENCIACIN

SecuenciarelDNAsignificasabercualeslasecuenciaexactadenucletidosdelmismo.

SeconstruyeunacadenacomplementariamedianteunaDNApolimerasa,utilizandonucletidosespeciales:
Didesoxinucletidostrifosfatados(ddNTP)que,estnirradiados(paraquelospodemosleer)ycarecendegrupoOH
enelcarbno3(laDNApolfuncionarealizandounionesfosfodiesterentreelcarbono3yel5.SiseuneunddNTPa
unnucletidocomn,loharmedianteelextremo3deldnTPyel5delddNTP,perosteultimoalcarecerdegrupo
oxhidrilonopuedeunirseaningnnucletidomas)porloquesepodradecirqueseencuentrabloqueadoenelextremo
querecibiraalnucletidoquelesigueenlacadena.
Seemplean4tiposdeddNTPdedistintoscolores(ddATP,ddGTP,ddCTPyddTTP)en4tubosdeensayosdiferentes

Luegoencadatubodeensayosecolocan:
VariascopiasdelamuestraobtenidaspreviamentemediantePCR
UnfragmentodeARNcebadoroprimerparaquelapolimerasapuedacomenzarasintetizar

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dNTP(los4nucletidoscomunes)yddNP(algunodelos4tipos).Enunaproporcinde100porcada1
respectivamente)
Polimerasa

Unavezquesetienenlasmultiplescopiasdelamismasecuencia,perocadaunacondistintostamaos(porqueel
agregadodeldNTPesaleatorio),sevuelcanelcontenidodetodoslostubosenunaelectroforesis:

Estotambinsepuedeautomatizargraciasaunacomputadora:

Sihaydosondasdedistintoscoloresenunamismaposicinquieredecirquehayunasustitucindebases.
PATRNDEHERENCIANOCLSICO

IMPRINTINGOIMPRONTAGENMICA

Silenciacingnica.Aludealhechodequealgunosgenessloseexpresanenloscromosomastransmitidosporva
paternayotrossloenloscromosomastransmitidosporvamaterna.Estoes,unodelosalelosesinactivo
transcripcionalmente(noseproducemRNA)enfuncindelprogenitordelqueproviene.Porejemplo,unalelo
transmitidoporlamadreserainactivo,yelmismoalelotransmitidoporelpadreseraactivado.
Losgenessilenciadostranscripcionalmenteestnimprintados.
Losalelosimprintadostiendenaestarmuymetilados.
SetratadeunprocesomuysimilarenmuchosaspectosalainactivacindelcromosomaX

MUTACIONESDINMICAS:EXPANSIONESDEREPETICIONESYANTICIPACIN

Mutacindinmica:esunelementoinestablehereditariasdondelaprobabilidaddeexpresindeunfenotipomutantees
unafuncindelnmerodecopiasdelamutacin.Esdecir,elproductodereplicacindeunamutacindinmicatiene
unaprobabilidaddiferentedelamutacinquesupredecesor.

Alelopremutado:aleloquenoestasociadoconsntomasclnicos,peropuedeexpandirsehastaconvertirseenunalelo
degrantamaoconrepercusinclnica.

Causantesdemsde20enfermedadesgenticasquepuedenclasificarseentreampliascategoras:

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1. Incluyeenfermedadesneurolgicas,comolaenfermedaddeHuntington.Lasexpansionestiendenasermayores
cuandosetransmitenatravsdelpadrequeatravsdelamadre,yconfrecuencialasmutacionesejercenun
efectodegananciadefuncin.
2. Formadoporenfermedadesdefenotiposmsdiversosenloscualeslasexpansionesvuelvenaserdepequea
magnitudysedanenlosexones.Sinembargo,lasecuenciarepetidaesheterognea,ylaanticipacinnoesuna
caractersticatpica.
3. LaterceracategoraincluyeelsndromedelcromosomaXfrgil,ladistrofiamiotnica,entreotras.Las
expansionesrepetidassuelensermuchomasgrandesqueenlasdosprimerascategoras.

Confrecuencialasexpansionesrepetidassonmsgrandescuandosetransmitenatravsdelamadre.Seobserva
anticipacinenlamayoradelasenfermedadesdelascategorasprimeraytercera.

Amedidaqueseincrementaelnmeroderepeticionesenlasgeneracionessucesivas,confrecuenciasereducelaedad
deinicioyaumentalagravedad.

Debidoalaexpansinderepeticiones,algunasenfermedadesgenticasparecentenerunaedaddeinicioinferiorouna
expresinmsgraveenlasgeneracionesmsrecientesdeunagenealoga.

ENFERMEDADESMITOCONDRIALES

UnnmeropequeoperosignificativodeenfermedadespuedenestarcausadaspormutacionesdelDNAmitocondrial.

Estasenfermedadesmuestranmodosdeherenciacaractersticosyunelevadogradodevariabilidadfenotpica.

Cadaclulahumanacontienevarioscentenaresdemitocondriasomsenelcitoplasma.Atravsdelcomplejoproceso
defosforilacinoxidativa,estosorgnuloproducenadenosintrifosfato(ATP),lafuentedeenergaesencialparael
metabolismocelular.

Alestarsituadosenelcitoplasma,elmtDNAseheredaexclusivamenteporvamaterna.

Adiferenciadelosgenesnucleares,losgenesdemtDNAnocontienenintrones.

LatasademutacindelmtDNAesuna10vecessuperioraladelDNAnuclear.Estosedebealarelativaausenciade
mecanismosdereparacindelDNAenelmtDNAytambinalosdaosproducidosporlosradicaleslibresdeoxgeno
queseliberanduranteelprocesodefosforilacinoxidativa.

PuestoquecadaclulacontieneunapoblacindemolculasdemtDNA,unanicaclulapuedealbergaralgunas
molculasquecontienenunamutacindelmtDNAyotrasmolculasquenolatienen.Estaheterogeneidaddela
composicindelDNA,denominadaheteroplasmia,representaunaimportantecausadeexpresinvariabledelas
enfermedadesmitocondriales.

CuantomayoreselporcentajedemolculasdemtDNAmutante,msgraveeslaexpresindelaenfermedad.

CadatipodetejidorequiereunacantidaddeterminadadeATPparasufuncionamientonormal.Aunquepuedetolerarse
ciertavariacinenlasconcentracionesdeATP,normalmentehayunumbralpordebajodelcuallasclulasempiezana
degenerarymorir.LossistemasorgnicoscongrandesnecesidadesdeATPyumbraleselevadostiendenaserlosms
afectadosporlasenfermedadesmitcondriales.

Lostrastornosmitocondrialespuedenclasificarseenfuncindeltipodemutacincausante:
Lasmutacionesdecambiodesentido
LasmutacionesdeunanicabaseenungendetRNA
Lasmutacionesgraciasaduplicacionesydeleciones

DISOMAUNIPARENTAL

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Unpardecromosomashomologosderivasolamentedeunprogenitorynodelosdoscomoserianormalmente(porej:
delos46paresquetenemos,23sondelpadrey23delamadre,enestecasounodeesosparesesexclusivodeunsolo
progenitor).LaminoradeloscasosdePraderWilliesdebidoaestealteracion

Isodisoma:elcromosomadealgunodelosdosprogenitoressecopia(tenesdoscromosomasidnticos)
Heterodisoma:heredaslosdoscromosomashomlogosdeunprogenitor

ENFERMEDADESCROMOSMICAS(CROMOSOMOPATA)

TCNICASPARALADETECCINYMEDICINDELAVARIACINGENTICA

Citogentica:Elestudiodeloscromosomasysusanomalas(enfermedadescausadasporalteracionesenelnmeroola
estructuradeloscromosomas)

CARIOTIPO

Disposicinordenadadeloscromosomas:
Cariograma:Imagenimpresadeloscromosomas
Cariotipo:Nmeroytipodeloscromosomaspresentesenunindividuo.
Cariotipofemeninonormal:46,XX
Cariotipomasculinonormal:46,XY

1. Tomadeunamuestra(generalmentesangre,linfocitos)
2. Seincubaa37Cdurante72hsparaquesedividanlasclulas,paraestimularlamitosisseleagrega
fitohemaglutinina.
3. Usodevenenosfusiformes(colchicinaocolcemida)quedetienenladivisindelasclulassomticasen
metafase,momentoenqueloscromosomasmuestranelgradomximodecondensacinysonmsfcilesde
ver.
4. Usodeunasolucinhipotnica(bajaensal),quecausahinchazndelasclulas,roturadelncleoyunamejor
separacindeloscromosomasindividuales.
5. Fijadorsobreunportaobjetos
6. Coloracin
7. Anlisis

Pararealizaruncariotipo:
Ordenaraloscromosomasporsutamao
Clasificaraloscromosomasenfuncindelaposicindelcentrmeros(cadacromosomametafsicoesta
constituidopordoscromtidesunidasporelcentrmero):
- Cromosomametacntrico:sielcentrmeroseencuentracercadelamitaddelcromosoma.
- Cromosomaacrocntrico:sitieneelcentrmerocercadelapunta(telmero)
- Cromosomasubmetacntrico:sitieneelcentrmeroenalgnlugarentreelcentroylapunta(telmero)
Gruposdecromosomas:
A:metacntricosgrandes(1,2y3)
B:submetacntricosgrandes(4y5)
C:submetacntricosmedianos(6al12yX)
D:acrocntricosgrandes(13,14y15)
E:submetacntricospequeos(16,17y18)
F:metacntricospequeos(19y20)
G:acrocntricospequeos(21,22eY)

Loscromosomasacrocntricos(13,14,15,21y22)tienensatlitesunidosporuntallo,exceptoelY.Satelite+
cromosomasacrocntricos:constituidosporheterocromatina

BANDEOCROMOSMICO

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Empleodematerialesdetincinquesonabsorbidosdemanerasdiferentesporlasdistintaspartesdeloscromosomas,
porloqueproducenlascaractersticasbandasclarasyoscurasqueayudanaidentificarloscromosomasindividuales.

TincinconGiemsa:loscromosomassetienintensamenteyenformahomogneapudiendocontarlosyagruparlospor
suaspectogeneral

Bandeocromosmico:facilitala:
Deteccindedeleciones,duplicacionesyotrasanomalasestructurales
Identificacincorrectadeloscromosomasindividuales.

Tiposdebandeos:
Bandeoporquinacrina(bandeoQ):mtododetincinconmostazadequinacrinaoacridina,utilizadopara
producirpatronesdebandeoespecficos.Requiereunmicroscopiodefluorescenciaysevenbandasbrillantes
endistintasintensidades.Bandasmasbrillantes=G+
BandeodeGiemsa(bandeoG):eselmsutilizadoenlacitogenticaclnica.ProducebandasG,seaplicauna
tincindeGiemsaunavezquelasprotenascromosmicasestnparcialmentedigeridasportripsina.Lasbandas
oscuras(G+)sonmasricasenATquereplicatardamenteyescasasengenesconstitutivosylasbandasclaras
sonricasenCGquereplicatempranamenteperoabundantesengenesconstitutivos.
Bandeoinverso(bandeoR):requiereuntermotratamientoeinvierteelpatrnhabitualblancoynegroquese
observaenlasbandasGylasbandasQ.Eficazparacolorearlosextremosdistalesdeloscromosomas.Inverso
albandeoG.
BandeoC:tincinconGiemsaofluorocromosytratamientoprevioconcalorolcalis.Muestralasregiones
cromosmicasquecontienenheterocromatinaquesonlascentromricasdetodosloscromosomasylas
seccionesen1q,9q,16qydistaldeYq
Bandeodealtaresolucin:implicalatincindecromosomasdurantelaprofaseoalprincipiodelametafase
(prometafase),antesdequealcancenlacondensacinmxima.Dadoqueestnmsextendidos,elnmerode
bandasobservablesparatodosloscromosomasaumenta.

HIBRIDACINFLUORESCENTEINSITU(FISH)

1. UnsegmentodeDNAmonocatenariomarcado(sonda)seexponeacromosomasdesnaturalizadosenmetafase,
profaseointerfase.
2. Lasondaexperimentaemparejamientodebasescomplementarias(hibridacin)sloconlasecuencia
complementariadeDNAenunaubicacinespecficaenunodeloscromosomasdesnaturalizados.

Alestarmarcadalasondaconuncolorantefluorescente,esposiblevisualizarlaubicacindondesehibridaconlos
cromosomasdelpacientealmicroscopiodefluorescencia.

UnusocomndelaFISHesdeterminarsiunapartedeuncromosomaestsuprimida.Enunapersonanormal,una
sondasehibridaendoslugares,enreflejodelapresenciadedoscromosomashomlogosenunncleocelularsomtico.
Siunasondasehibridasloenunodeloscromosomas,probablementestetieneladelecinenlacopiadelcromosoma
enelquelasondanosehibrida.

FISHtambinpuededetectarcopiasadicionalesdeunaregincromosmica.Enestecaso,lasondasehibridaentresen
lugardedos.

PuedenemplearsecombinacionesdesondasdeFISHparadetectarreordenamientoscromosmicostalescomo
traslocaciones.

DadoqueladeteccinmedianteFISHdecromosomasausentesosobrantespuedellevarseacaboconcromosomasen
interfase,noesnecesarioestimularlasclulasparaquesedividanparaobtenercromosomasenmetafase.Estopermite
realizarlosanlisisydiagnsticosconmuchamsrapidez.

LatcnicadelaFISHsehaextendidoconelusodemltiplessondas,cadaunadeellasmarcadaconuncolordiferente,
loquepermitedetectarvariasdelasanomalasnumricasmsfrecuentesalmismotiempoenlamismaclula.

NOMENCLATURACROMOSMICA
14
ABREVIATURAS

p:brazocortodelcromosomaq:brazolargodelcromosoma
Enloscromosomasmetacntricos,enloscualeslosbrazostienenunalongitudaproximadamenteigual,losbrazospyq
sedesignanporconvencin.
pter:terminaldelbrazocortoqter:terminaldelbrazolargo
cen:centrmero
h:heterocromatina
h+:heterocromatinaaumentadah:heterocromatinadisminuida(9qh+)
mar:marcador
del:delecin
t:traslocacin
der:derivadocromosmico
dup:duplicacin
inv:inversinn
ins:insercin
upd:disomauniparental
mat:origenmaternopat:origenpaterno
+n:gananciadeuncromosoma(trisoma)n:perdidadeuncromosoma(monosoma)

Lasregionesylasbandasseenumeranapartirdelcentrmeroyhacialostelmeros.
Elcentrmeronoconstituyeunabanda.

Paramencionaruncromosoma:
CromosomaBrazoReginBandaSubbanda
Ejemplo:Cariotipo14q32.3:Cromosoma14BrazolargoTercerareginSegundabandaTercerasubbanda
Verejemplosdecariotiposentaller2pagina7

ANOMALASDELNMERODECROMOSOMAS

POLIPLOIDA

Euploide:clulaquecontieneunmltiplode23cromosomasenelncleo.Losgametoshaploidesylasclulas
somticasdiploidessoneuploides.

Poliploida:presenciadeunconjuntocompletodecromosomasadicionalesenunaclula.
Lostrastornospoliploidesquesehanobservadoenhumanossonlatriploida(69cromosomasenelncleodecada
clula)ylatetraploida(92cromosomasencadancleocelular).Dadoqueelnmerodecromosomaspresentesencada
unodeestostrastornosesmltiplodetres,lasclulassoneuplidesentodosloscasos.Noobstante,loscromosomas
adicionalescodificanunagrancantidaddeproductognicosobrante,causandomltiplesanomalastalescomodefectos
delcoraznyelSNC.

Triploida:presenciadeunadotacincromosmicade3n,frentealos2nnormalesdelasclulasdiploides.Lamayora
delasconcepcionestriploidesseabortandemaneraespontneayestetrastornoconstituyeunadelascausasms
frecuentesdeprdidafetalenlosdosprimerostrimestresdelembarazo.Causasdelatriploida:
Lamscomneslafertilizacindeunvulopordosespermatozoides(dispermia).
Fusindeunvuloyuncorpsculopolar,ylafertilizacinposteriorporunespermatozoide.
Fallomeitico,enelcualseproduceunespermatozoideuvulodiploide.

Tetraploida:presenciadeunadotacincromosmicade4n.Puedeestarcausadaporunfallomitticoenlasprimeras
etapasdelembrin:todosloscromosomasduplicadosmigranaunadelasdosclulashijas.Tambinpuededeberseala
fusindedoscigotosdiploides.

ANEUPLOIDAAUTOSMICA

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Aneuploides(nounmltiplode23cromosomas):clulasquecontienencromosomasindividualesausenteso
adicionales.Normalmentesloestafectadouncromosoma,peroesposiblequehayamsdeuncromosomaausenteo
duplicado.Consistenprincipalmenteen:
Monosoma:presenciadeslounacopiadeuncromosomaenunacluladiploideporlodemsnormal.Las
monosomasautosmicassoncasisiempreincompatiblesconlasupervivenciahastaelnacimiento.
Trisoma:trescopiasdeuncromosoma.Algunastrisomassedanconfrecuenciaapreciablesenlosnacimientos
convida.Elhechodequelastrisomasproduzcanconsecuenciasmenosgravesquelasmonosomasilustraun
principioimportante:elcuerpopuedetolerarunexcesodematerialgenticoconmayorfacilidadquesufalta.

Lacausamsfrecuentedeaneuploidaesla:
Nodisyuncin:elfallodeloscromosomasaldividirsenormalmentedurantelameiosis(IoII)

LaprevalenciadelsndromedeDownenloshijosdemadresdemenosde30aosdeedad,elriesgoesinferior.
Paraexplicaresteincrementosehanplanteadovariashiptesis
Elembarazotrismicotienemenosprobabilidadesdesufrirunabortoespontneoenlasmujeresdemayoredad.
Elpatrnsedebemsbienaunaumentodelanodisyuncinenlasmadresdeedadavanzada.Recurdeseque
casitodoslosovocitosdelamujerseformanduranteeldesarrolloembrionario.As,unvuloproducidopor
unamujerde45aostienetambinuno45aos.EstelargoperododesuspensinenlaprofaseIpodra
deteriorarladisyuncincromosmicanormal.

ANEUPLOIDADELOSCROMOSOMASSEXUALES

Lasconsecuenciasdeestaclasedeaneuploidasonmenosgravesquelasdelasaneuploidasautosmicas,graciassobre
todoalainactivacindelcromosomaX.

ConlaexcepcindelaausenciadecromosomaX,todaslasaneuploidasdeloscromosomassexualessoncompatibles
conlasupervivenciaalmenosenalgunoscasos.

ABORTOESPONTNEO

Aproximadamenteunatercerapartedelosembarazossepierdendurantelaimplantacin(seignoraelnmeroquese
pierdeantesdelamisma).Portanto,elabortoespontneoesfrecuenteenloshumanos.

Lasanomalascromosmicasconstituyenlaprincipalcausaconocidadeabortoespontneo.50%delasanomalasson
trisomas,el20%monosomas,el15%triploidesyelrestoconsistenentetraploidesyanomalasestructurales.

Lasaneuploidasestnpresentesentreel20yel25%delosovocitosyentreel3al4%delosespermatozoides
Lasanomalasestructuralesestnpresentesaproxenel1%delosovocitosyel5%delosespermatozoides.La
incidenciaaumentaconlaedadpaternaavanzada.

ANOMALASDELAESTRUCTURACROMOSMICA

Ademsdelaprdidaogananciadecromosomasenteros,esposiblequesepierdanodupliquenpartesdecromosomas
cuandoseformanlosgametosysealtereladisposicindeloscromosomas.

Lasanomalascromosmicasestructuralespuedenestar:
Desequilibradas:elreordenamientocausaunagananciaounaprdidadematerialcromosmica.
Equilibradas:elreordenamientonoproduceniganancianiprdidadematerialcromosmico.

Lasalteracionesdelaestructuracromosmicaseproducen:
Cuandodoscromosomashomlogossealineanincorrectamentedurantelameiosis.
Graciasaunaroturacromosmicadurantelameiosisolamitosis.
Clastgenos:agentesperjudicialesqueensupresenciaaumentalaprobabilidadderoturacromosmica.Incluyenla
radiacinionizante,algunasinfeccionesvricasydeterminadassustanciasqumicas.

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Existenmecanismospararepararestasroturas.Aveces,sinembargo,lasroturaspermanecenosecurandeunamanera
quealteralaestructuradelcromosoma.

TRASLOCACIONES

Unatraslocacineselintercambiodematerialgenticoentrecromosomasnohomlogos.
Lastraslocacionesequilibradassonmsfrecuentes.

Existendostiposbsicosdetranslocaciones:

Translocacionesrecprocas:tienenlugarcuandoseproducenroturasendoscromosomasdiferentesystos
intercambianmaterial.Loscromosomasresultantessedenominancromosomasderivativos.Normalmente,elportador
deunatranslocacinrecprocanoseveafectadoporquecuentaconlacantidadnormaldematerialgentico.Loshijos
delportadorpuedensernormales,serportadoresdelatranslocacinotenerduplicacionesodelecionesdematerial
gentico.Ejemplodecariotipo:46,XX,t(3;6)(p13;p14)

TraslocacionesRobertsonianas:sepierdenlosbrazoscortosdedoscromosomasnohomlogosylosbrazoslargosse
fusionanenelcentrmeroparaformarunnicocromosoma.Estetipodetranslocacinestlimitadoaloscromosomas
acrocntricos(13,14,15,21y22),porquesusbrazoscortossonmuypequeosynocontienenmaterialgentico
esencial.DadoquelosportadoresdetranslocacionesRobertsonianasnopierdenmaterialgenticoesencial,son
fenotpicamentenormalesperoslotienen45cromosomasencadaclula.Sushijos,sinembargo,puedenheredarun
brazolargoextraoausenteenuncromosomaacrocntrico.Ejemplodecariotipo:45,XY,der(14;21)(q10;q10)
Siseproduceunasegregacinalternante,loshijostienencromosomasnormalesounatranslocacinequilibradaconun
fenotiponormal.Sitienelugarunodelospatronesdesegregacinadyacente,losgametosestndesequilibradosylos
hijospuedentenertrisoma14,monosoma14,monosoma21otrisoma21.Losfetosdelasprimerastresposibilidades
nosobrevivenhastaelnacimientoylaltimatranslocacinproduceunniocontrescopiasdelbrazolargodel
cromosoma21yunfenotipodesndromedeDown.LastranslocacionesRobertsonianassonresponsablesdel5%aprox
deloscasosdesndromedeDown.

DELECIONES

Unadelecinestcausadaporunaroturacromosmicaylaposteriorprdidadematerialgentico.

Delecinterminal:unanicaroturacausantedeunaprdidaqueincluyelapuntadecromosoma

Delecinintersticial:dosroturasysepierdeelmaterialsituadoentreellas.

Normalmente,ungametoquecontieneuncromosomaconunadelecinseuneaungametonormalparaformarun
cigoto.Elcigototieneentoncesuncromosomanormalyunhomlogoconladelecin.Lasconsecuenciaspuedenser
graves.

SINDROMESDEMICRODELECIN

Conlaaparicindelbandeodealtaresolucinylastcnicasdegenticamolecularesposibleidentificar
microscpicamenteungrannmerodedelecionesyespecificarconmayorprecisinlaregincromosmicacrticaque
debesuprimirseparacausarunsndromedeterminado.Enalgunoscasospuedensituarseconexactitudlosgenes
especficosresponsablesdelsndromedeanomalascromosmicas.

REORDENAMIENTOSUBTELOMRICO

Lasregionesprximasalostelmerosdeloscromosomastiendenapresentarunaaltadensidadgnica.En
consecuencia,losreordenamientosdematerialgenticodeestasregionessuelenprovocarenfermedadgentica.

DUPLICACIONES

Puedeobservarsetrisomaparcial,oduplicacin,dematerialgenticoenloshijosdepersonasportadorasdeuna
translocacinrecproca.

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Lasduplicacionestambinpuedenestarcausadasporelentrecruzamientodesigualdurantelameiosis.

Lasduplicacionestiendenaproducirconsecuenciasmenosgravesquelasdeleciones.

CROMOSOMASANULARES

Enocasionesseproducendelecionesenlasdospuntasdeuncromosoma.Posteriormentelosextremoscromosmicos
restantespuedenfusionarse,formandouncromosomaanular.

Confrecuencialoscromosomasanularessepierdenproduciendomonosomia.

INVERSIONES

Unainversineselresultadodedosroturasenuncromosomaseguidasdelareinsercindelfragmentoencuestinensu
emplazamientooriginalperoenordeninvertido.

Inversinpericntrica:cuandolainversinincluyeelcentrmero.

Inversionesparacntricas:cuandolasinversionesnoincluyenelcentrmero.
Aligualquelastranslocacionesrecprocas,lasinversionessonunreordenamientoestructuralequilibrado.En
consecuencia,raravezproducenenfermedadenelportadordelainversin.

Puedeinterferirenlameiosis,produciendoanomalascromosmicasenloshijosdelosportadoresdelainversin.Dado
queloscromosomasdebenalinearseperfectamenteordenadosdurantelaprofaseI,uncromosomaconunainversin
debeformarunasaparaalinearseconsuhomlogonormal.Elentrecruzamientoconestaasapuedecausar
duplicacionesodelecionesenloscromosomasdelasclulashijas.As,loshijosdelaspersonasportadorasde
inversionespresentanconfrecuenciadelecionesoduplicacionescromosmicas.

ISOCROMOSOMAS

Cromosomaquetienedoscopiasdeunbrazoyningunadelotro,debidoaqueelcromosomasedividealolargodeleje
perpendicularasuejededivisinhabitual

Losisocromosomasdelamayoradelosautosomassonmortalessinembargo,lamayoraafectanalcromosomaX.

LosbebsconelisocromosomaXq(46,X,i[Xq])suelenmanifestarlosrasgosdelsndromedeTurner.

Elisocromosoma18q,queproduceunacopiaextradelbrazolargodelcromosoma18,sehaobservadoenniosconel
sndromedeEdwards.

LosisocromosomastambinpuedentenersuorigenentranslocacionesRobertsonianasdecromosomasacrocntricos
homlogos.

ENEFERMEDADESMULTIFACTORIAL

Malformacionescongnitasypatologasadultascomunescomoelcncer,laenfermedadcardacayladiabetessonel
resultadodeunacomplejainteraccindemltiplesfactoresgenticosyambientales.

PRINCIPIOSDELAHERENCIAMULTIFACTORIAL

MODELOBSICO

Rasgospolignicos:lavariacinestcausadaporlosefectoscombinadosdemltiplesgenes.

Multifactorial:cuandoseconsideraquelosfactoresambientalestambinprovocanvariacinenelrasgo.

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Losgenesindividualessubyacentesaunrasgomultifactorialcomolaalturasiguenlosprincipiosmendelianosdela
segregacinylatransmisinindependiente,comocualquierotrogen.Lanicadiferenciaesqueactanmuchospara
influirenelrasgo.

Muchosrasgoscuantitativos(comolapresinarterial)sonmultifactoriales,estosrasgostiendenamostraruna
distribucinnormal,enformadecampanadeGauss,enlaspoblaciones:vergrficopag232.
Supongamosquelaalturaestdeterminadaporungencondosalelos,A(alto)ya(bajo).Sinohaydominancia
enestelocus,lostresgenotiposposibles,AA,Aayaa,producirntresfenotipos:alto,intermedioybajo.
SupongamosquelasfrecuenciasgnicasdeAyasonde0,50cadauna
Supongamosahoraquelaalturaestdeterminadapordoslocienlugardeuno.Elsegundolocustambintiene
dosalelos,B(alto)yb(bajo),queafectanalaalturaexactamentedelamismamaneraquelosalelosAya.
Ahorahaynuevegenotiposennuestrapoblacin:aabb,aaBb,aaBB,AaBb,AaBB,AAbb,AABbyAABB.
Ampliemosahoraelejemploparaquemuchosgenesyfactoresambientalesinfluyanenlaaltura,cadaunode
ellosconunefectopequeo.Entonceshaymuchosfenotiposposibles,conligerasdiferencias,yladistribucin
delaalturaseaproximaalacurvaenformadecampana.

MODELODELUMBRAL

Variasenfermedadesnosiguenladistribucinenformadecampana.Encambio,parecenestarpresentesoausentesen
losindividuos.Sinembargo,nosiguenlospatronesesperadosdelasenfermedadesmonognicas.Unaexplicacinque
seempleaconfrecuenciaesquehayunadistribucindelasusceptibilidadsubyacenteaestasenfermedadesenuna
poblacin.

Laspersonasqueseencuentranenelextremobajodeladistribucintienenpocosalelosofactoresambientalesque
causaranlaenfermedad.Quienesseencuentranmscercadelextremoaltodeladistribucinpresentanmsgenesy
factoresambientalescausantesdelaenfermedadytienenmsprobabilidadesdedesarrollarla.

Secreequeesnecesariosuperarunumbraldesusceptibilidadparaqueseexpreselaenfermedad.Pordebajodelumbral,
lapersonaparecenormal;porencima,estafectadooafectadaporlaenfermedad.

RIESGOSDERECURRENCIAYPATRONESDETRANSMISIN

Laestimacindelriesgoesmscomplejaenelcasodelasenfermedadesmultifactoriales.Estosedebeaque
normalmenteseignoraelnmerodegenesquecontribuyenalaenfermedad,laconstitucinallicaprecisadelos
progenitoresesdesconocidayelgradodeefectosambientalespuedevariardemanerasustancial.

Paralamayoradelasenfermedadesmultifactoriales,sehandeducidolosriesgosempricos:riesgosbasadosenla
observacindirectadelosdatos.Seexaminanlosfamiliaresdecadaprobandoconelfindecalcularelporcentajede
quienestambinhandesarrolladolaenfermedad.

Losriesgosderecurrenciadelasenfermedadesmultifactorialespuedenvariarsustancialmentedeunapoblacinaotra.
Estosedebeaquelasfrecuenciasgnicas,ademsdelosfactoresambientales,puedendiferirdeunapoblacinaotra.

Seutilizanvarioscriterioparadefinirlaherenciamultifactorial:
Elriesgoderecurrenciaesmselevadosiestafectadomsdeunmiembrodelafamilia.Encambio,elriesgo
derecurrenciaparalasenfermedadesmonognicassiguesiendoelmismoindependientementedelnmerode
hermanosafectados.Esteaumentonosignificaqueelriesgodelafamiliahayacambiadorealmente,sinoque
ahoradisponemosdemsinformacindelverdaderoriesgodelafamilia,probablementeestnsituadosms
arribaenladistribucindelasusceptibilidadqueunafamiliaconunnicohijoafectado.Tienenmsfactoresde
riesgo(genticosoambientales)ymsprobabilidadesdetenerunhijoafectado.
Silaexpresindelaenfermedadesmsgraveenelprobando,elriesgoderecurrenciaesmayor.Estotambin
concuerdaconelmodelodelasusceptibilidad,porqueunaexpresinmsgraveindicaquelapersonaafectada
seencuentraenelextremodeladistribucindelasusceptibilidad.
Elriesgoderecidivaesmselevadosielprobandopertenecealsexoafectadoconmenorfrecuencia,estose
debeaquenormalmenteunindividuoafectadodelsexomenossusceptibleseencuentraenunaposicinms
extremaenladistribucindelasusceptibilidad
Engeneral,elriesgoderecurrenciaparalaenfermedaddisminuyeconrapidezenlosfamiliaresmslejanos.
Estoesreflejodelhechodelanecesidaddequesecombinenmuchosfactoresgenticosyambientalesparaque
19
seproduzcaunrasgo.Esimprobablequetodoslosfactoresderiesgoestnpresentesenlosfamiliaresconun
parentescomslejano.
Silaprevalenciadelaenfermedadenunapoblacinesf(quevaraentreceroyuno),elriesgodeloshijosy
hermanosdelprobandoesdeaproxf.Estonoesunareglaabsolutaparalosrasgosmultifactoriales,pero
muchasdelasenfermedadesdeestetiposeajustanaestaprediccin.

NATURALEZAYALIMENTACIN

Haypocosrasgosqueestninfluidosnicamenteporgenesonicamenteporelentorno.Lamayoraestninfluidospor
ambos.

Gemelosmonocigticos(MC):embrionesseparadosperoidnticos,alseridnticosdesdeelpuntodevistagenticos,
sonunejemplodeclonesnaturales.Cualquierdiferenciaentreellosslosedeberalosefectosambientales
Gemelosdicigticos(DC):dobleovulacinseguidadelafertilizacindecadavuloporunespermatozoidediferente,
desdeelpuntodevistagentico,nosonmssimilaresqueotroshermanos.

Concordantes:miembrosdeunpardegemelosquetienenunrasgoencomn(ejlabioleporino).
Discordantes:miembrosdeunpardegemelosquenotienenelrasgoencomn.

Paraunrasgodeterminadoexclusivamenteporlosgenes,losgemelosMCsiempresernconcordantesylosgemelos
DClosernconmenorfrecuencia.

Lasestimacionesdelaconcordancianosonadecuadasparalosrasgoscuantitativoscomopuedenserlapresinarterial
olaaltura.Aquseempleauncoeficientedecorrelacinintraclase:mideelgradodehomogeneidaddeunrasgoenuna
muestradeindividuos.

LascomparacionesdelastasasdeconcordanciaylascorrelacionesenlosgemelosMCyDCayudanaestimarelgrado
enqueunrasgoestinfluidoporlosgenesymedirlaheredabilidaddelosrasgosmultifactoriales.

Heredabilidad:eselporcentajedevariacinpoblacionalenunrasgodebidoalosgenes(estadsticamente,esla
proporcindelavarianzatotaldeunrasgoqueestcausadaporlosgenes.Losvaloresdelaheredabilidadson
especficosparalapoblacinenlaquesecalculan.

Aunquelosestudiosdegemelosaportaninformacinvaliosa,tambinestnafectadosporalgunossesgos.Elmsgrave
eslamayorsimilitudambientalentregemelosMCqueentregemelosDC.Otrossesgossonlasmutacionessomticas
quepodranafectarasloungemeloMCylasdiferenciasdelosambientesuterinosdelosgemelos.

GENTICADELASENFERMEDADESCOMUNES

MALFORMACIONESCONGNITAS

Aproximadamenteel2%delosrecinnacidospresentanunamalformacincongnita(presenteenelnacimiento),la
mayoradeestostrastornosseconsiderandeetiologamultifactorial.
Aunquealgunoscasosdemalformacionescongnitaspuedenproducirseenausenciadeotrosproblemas,esbastante
frecuentequeestnasociadosaotrostrastornos.
Genesnicospuedencausarmalformacionescongnitas.
Lamayoradelosfactoresgenticosquecontribuyenamalformacionescongnitasnosehanidentificadoan.
Sehademostradoquehayfactoresambientalesquecausanalgunasmalformacionescongnitas:
Sedanteutilizadoduranteelembarazo,cuandoseingeraenlasprimerasetapasdelembarazo;
Exposicinmaternaalcidoretinoico,queseutilizaparatratarelacn

EJEMPLODEENFERMEDADESCONHERENCIACLASICA

20
AD

Hipercolesterolemiafamiliar(porhaploinsuficiencia)
Acondroplasia(Mosaisismodelneagerminal)
Neurofibromatosisdetipo1(Mosaisismodelneagerminal)(Puedetenerexpresinvariable)
Huntington(Penetranciadependientedelaedad)(expansindetripletesconanticipacin):noesunaenfermedad
autosmicadominantenormal,yaquesolopresentaestepatrncuandolaexpansindetripleteseslosuficientemente
grandecomoparagenerarlaenfermedad,enelcasocontrariosigueunpatrndeherencianoclsico.
Retinoblastoma(Penetranciareducida)
Poliquistosisrenaladulta(PARA)(heterogeneidaddelocus)
SndromedeMarfan(pleiotropa)
Distrofiamiotnica(heterogeneidaddelocus)(pleiotropa)(expansindetripletesconanticipacin,demexplicacin
Huntington)

AR

Fibrosisqustica(FQ)(pleiotropa)(Expresinmuyvariable):lamutacinmsfrecuentes(F508)esunadelecinde
tresbasesqueprovocalaprdidadeunresiduodefenilalaninaenlaposicin508delaprotenadeCFTR.
Fenilcetonuria(PKU)(pleiotropa)(enfermedadmetablica)
Anemiafalciforme
Abinismo(pleiotropa)yAlbinismooculocutneo
Hipotiroidismocongnito

XD

Raquitismohipofosfatmico
Incontinenciapigmentariadetipo1
SndromedeRett(lamayorasondenovo)
SindromedelcromosomaXfrgil(expansindetripletesconanticipacin,demexplicacinhuntington):porquelos
cromosomasxdelaspersonasafectadas,cuandosecultivanenunmedioconcidoflicodeficiente,avecesmuestran
interrupcionesyhuecoscercadelextremodelbrazolargo.
Laprevalenciadeestetrastornoesmsaltaenelsexomasculinoqueenelfemeninoyelgradoderetrasomentaltiende
asermsleveyvariableenlasmujeresqueenlosvarones.Estossonreflejodelavariacinexistenteenlospatronesde
inactivacindelcromosomaX.

XR

AlbinismoocularligadoalcromosomaX
HemofiliaA(Mosaisismodelineagerminal):causadapormutacionesdelgenquecodificaelfactordecoagulacin
VIIIyafectaavarones.
DistrofiamusculardeDuchenne(Mosaisismodelineagerminal)
Daltonismo

EJEMPLODEENFERMEDADESCONHERENCIANOCLASICA

MITOCONDRIALES

NeuropatapticahereditariadeLeber(LHON):lacausanlasmutacionesdecambiodesentido.Normalmentese
iniciaenlaterceradcadadelavidayesirreversible.LaheteroplasmiaesmnimaenlaLHON,porloquelaexpresin
tiendeaserrelativamenteuniforme.
EnfermedaddeKearnsSayre:lacausanmutacionesdeduplicacionesydeleciones.

IMPRINTING

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SndromedePraderWilliyAngelman:provocadaporunadelecindelbrazolargodelcromosoma15.Ladelecinde
laregincrticacontienevariosgenesquenormalmenteslosetranscribenenelcromosomaheredadodelpadre,yestn
transcripcionalmenteinactivos(imprintados)enlacopiadelcromosoma15heredadadelamadre.Pasalomismocon
losgenesquesolotranscribelamadre.Silanicacopiaactivadeunodeestosgenessepierdeenunadelecin
cromosmica,noseproduceproductognicoenabsolutoyaparecelaenfermedad.
Cuandoestadelecinseheredadelpadre,elniomanifiestaunaenfermedadconocidacomosndromede
PraderWilli(PWS)cuyascaractersticasysntomasdifierenalsndromedeAngelman.
Cuandolamismadelecinseheredadelamadre,elniodesarrollasndromedeAngelman.
LasdelecionesquecausanPWSysndromedeAngelmansonindistinguiblesalmicroscopioyafectanalmismogrupo
degenes.
Existenvariosmecanismos,ademsdelasdelecionescromosmicas,quepuedencausarPWSysndromedeAngelman.
Unodeellosesladisomauniparental,lapersonaheredadoscopiasdeuncromosomadeunprogenitoryningunadel
otro.Cuandoseheredandoscopiasdelcromosoma15materno,seproducePWSporqueenlaregincrticanohay
genespaternosactivos.Alainversa,ladisomadelcromosoma15paternoproducesndromedeAngelman.
MutacionespuntualesenelgenidentificadodelsndromedeAngelmantambinpuedenproducirlaenfermedad.

MUTACIONESDINMICAS:EXPANSIONESDEREPETICIONESCONANTICIPACIN

Distrofiamiotnica
Huntington
Xfrgil

EJEMPLODEENFERMEDADESCROMOSMICAS

ANEUPLOIDIASAUTOSMICAS

Trisoma21(SndromedeDown):Cariotipo47,XY,+21o47,XX,+21.Aproximadamenteel95%deloscasosestn
causadospornodisyuncinylamayorpartedelosrestantessedebenatraslocacionescromosmicas.
Elcromosomaextraprovienedelamadreentreel90yel95%deloscasosdetrisoma21.Alrededordel75%deestas
nodisyuncionesmaternassedandurantelameiosisIyelrestodurantelameiosisII.
ExisteunaestrecharelacinentrelaedadmaternayelriesgodetenerunhijoconsndromedeDown.Seobserva
mosaicismoaproximadamenteentre2yel4%delosnacidosvivoscontrisoma21(47,XY,+21/46,XY).Lacausams
frecuentedemosaicismoenlatrisomaesunaconcepcintrismicaseguidadeprdidadelcromosomaextradurantela
mitosisenalgunasclulasembrionarias.Amenudoelmosaicismoprovocaunaexpresinclnicamsleve.
Elmosaicismoqueafectaprincipalmentealalneagerminaldeunprogenitorpuedeprovocarmltiplesrecurrenciasdel
sndromedeDownenloshijos.
Trisoma18(sndromeEdwards):Cariotipo47,XY,+18.Seestimaquemenosdel5%delasconcepcionescon
trisoma18sobrevivenhastaelnacimiento.Masdel95%delospacientesconsndromedeEdwardstienentrisoma18
completa;solounpequeoporcentajepresentanmosaicismo.Elefectodelaedaddelamadreessignificativo,el90%
sonconsecuenciasdeuncromosomaextratrasmitidoporlamadre.
Trisoma13(sndromedePatau):Cariotipo47,XY,+13.Latasadesupervivenciaesmuysimilaraladelatrisoma18
yel95%delosniosnacidosvivosmuerenduranteelprimeraodevida.Entornoal80%delospacientestienen
trisoma13completa.Lamayoradelospacientesrestantespresentantrisomadelbrazolargodelcromosoma13debido
aunatraslocacin.Elriesgodetenerunnioconestetrastornoaumentaconunaedadmaternaavanzada.95%delas
concepcionescontrisoma13sepierdenespontneamenteduranteelembarazo.

ANEUPLOIDASSEXUALES

MonosomadelcromosomaX(SndromedeTurner):Cariotipo:45,X.LaspersonasconsndromedeTurnerson
mujeres.Entreel30yel40%presentanmosaicismo,sobretodo45,X/46,XXyconmenosfrecuencia45,X/46,XY.
1020%muestrananomalasestructuralesdelcromosomaXqueincluyenladelecindealgunosotodoslosXp

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Entreel60yel80%estncausadosporlaausenciadecromosomasexualdelpadredurantelasprimerasfasesdela
mitosisenelembrinolameiosisenelpadre(lahijaslorecibeuncromosomaXdelamadre).Lagranmayoradelas
concepciones45,Xsepierdenantesdelnacimiento.
SndromedeKlinefelter:Cariotipo47,XXY.50%elcromosomaXextraprocededelamadreyelsndromeaumenta
deincidenciaconlaedadmaternaavanzada.Elmosaicismopresenteenel15%delospacientesincrementala
probabilidaddeproduccinvariabledeesperma.Tambinsehanobservadoindividuosconloscariotipos48,XXXYy
49,XXXXY.DadoquetienenuncromosomaY,tienenunfenotipomasculino,peroelgradodedeficienciamentaly
anomalasfsicasaumentaconcadacromosomaXadicional.
TrisomaX:cariotipo47,XXX.90%sonconsecuenciasdeunanodisyuncinenlamadre,laincidenciaaumentaenlos
hijosdemadresdeedadavanzada.Tambinsehanobservadomujeresconcuatro,cincooinclusomscromosomasX.
CadacromosomaXadicionalseacompaadeunmayorgradoderetrasomentalyanomalasfsicas.
Sndrome47,XYY:cariotipo47,XYY.

DELECIONES

SndromedeWolfHirschhorn:causadoporunadelecindelbrazocortodistaldelcromosoma4
SindromedeCriduchat:causadaporunadelecinenelbrazolargodelcromosoma5

INVERSIONESYDUPLICACIONES

Sndromedegenescontiguos:delecindeunaseriedegenesadyacentes.Ademsdelasmicrodeleciones,las
microduplicacionespuedenproducirsndromesdegenescontiguos.Repeticionesdebajonmerodecopiasenlos
limitesdeladelecin.Estassecuenciasrepetidasfavorecenunentrecruzamientodesigualqueproduceasuvez
duplicacionesydelecionesdelareginlimitadaporloselementosrepetidos.

EJEMPLODEENFERMEDADESMULTIFACTORIALES

Estenosispilrica:Trastornoquesemanifiestadespusdelnacimiento.
Msfrecuenteenvaronesqueenmujeresyaqueelumbraldesusceptibilidaddelosvaronesesmasbajo.Esto
implicaquesonnecesariosmenosfactorescausantesdelaenfermedadparaqueeltrastornoaparezcaenellos.
Elriesgoderecurrenciatambindependedelsexodelprobando.Esmselevadocuandoelprobandoesmujer
quecuandoesvarn,porquesignificaquelamujer,altenerunumbralmasalto,debehaberquedadoexpuestaa
muchosfactoresderiesgoparaestarafectada.
Riesgoelevadoserafamiliaresvaronesoprobandosmujeres.
Enfermedadcoronaria(EC):Unapersonaconantecedentesfamiliarespositivostienealmenoseldoblede
probabilidadesdesufrirECquealguiensinellos(similitudgenticayambientalalserdelamismafamilia).Elriesgoes
mselevadosihaymsfamiliaresafectados,sielfamiliarafectadoesunamujer(elsexoafectadoconmenor
frecuencia)ysilaedaddeiniciodelaenfermedaddelfamiliarafectadoestemprana(menosde55aos).
Hipertensin:Unpequeoporcentajedeloscasosdehipertensinsonconsecuenciadetrastornosmonognicosraros.
DiabetesMellitus:Esungrupoheterogneodetrastornos,todoscaracterizadosporunaglucosaplasmticaelevada:
Diabetesdetipo1:suelemanifestarse(aunquenosiempre)antesdelos40aos.Loshermanosdelaspersonas
condiabetesdetipo1tienenunriesgomuyelevado.Elriesgoderecurrenciaeselevadoencasodeun
progenitorafectado,aunqueesteriesgovaraenfuncindelsexodelprogenitorafectado.Elriesgoasciendeen
loshijosdepadresdiabticos.Afectaavaronesymujeresenproporcionesaproximadamenteigualesenla
poblacingeneral,estadiferenciadelriesgonoconcuerdaconelmodelodelumbralespecficoporsexoparalos
rasgosmultifactoriales.Hayindiciosdequeinfeccionesvricasconcretascontribuyenacausardiabetesdetipo
1almenosenalgunaspersonas,posiblementemediantelaactivacindeunarespuestaautoinmunitaria.Elgen
delainsulina,queestsituadoenelbrazocortodelcromosoma11,esotrocandidatolgicoparala
susceptibilidadaladiabetesdetipo1.

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Diabetesdetipo2:avecespuedensertratadasconxitoconlamodificacindelaalimentacin,frmacos
oralesoambascosas.Losriesgosderecurrenciaempricadelosfamiliaresdeprimergradodepacientescon
diabetesdetipo2sonmselevadosquelosdelospacientescondiabetesdetipo1.Losfactoresderiesgoms
importantesdeladiabetesdetipo2sonlosantecedentesfamiliarespositivosylaobesidad;laltimaincrementa
laresistenciaalainsulina.
Diabetesdeladultodeiniciojuvenil:sueleapareceralos25aosdeedad.Sigueunmododeherencia
autosmicodominante.
Psoriasis
Cncerespordico
Displasiadecadera
Obesidad

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