REVISO

Nefr oto
Nefroto xicidade dos
otoxicidade
anti-inf lama trios no ester
lamatrios
anti-inflama oidais
esteroidais
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs nephrotoxicity
Sarah Suyanne Carvalho Melgao1, Maria Isabel Ramos Saraiva1, Tas Teixeira Correia Lima1,
Geraldo Bezerra da Silva Jnior2, Elizabeth de Francesco Daher3

RESUMO
Os anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) constituem atualmente a classe de medicamentos mais
comumente prescrita no mundo todo. A frequncia do seu uso tem crescido bastante nos ltimos anos.
A relao entre o uso de AINEs e a insuficincia renal j est bastante estabelecida e resulta de altera-
es na vasodilatao renal compensatria, alm da liberao de citocinas pr-inflamatrias que cau-
sam leso glomerular. O comprometimento renal constitui um dos principais responsveis pelo alto
ndice de morbimortalidade associada ao uso indiscriminado dos AINEs. No presente artigo realizamos
uma reviso da literatura existente acerca da nefrotoxicidade causada pelo uso dos AINEs, analisando
a fisiopatologia e as principais manifestaes clnicas das diversas formas de acometimento renal.

Palavras-chave: Anti-inflamatrios no esteroidais. Toxicidade de drogas. Rim/efeitos de drogas. Insu-

ficincia renal.

Introduo nal, especialmente naqueles pacientes que j tm a

Os anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs)
constituem atualmente a classe de medicamentos mais
comumente prescrita no mundo todo, devido aos seus
efeitos analgsicos e anti-inflamatrios.1,2,3 A frequn-
cia do uso de AINEs, incluindo os inibidores no-sele-
tivos e os inibidores seletivos da COX-2, tem crescido
bastante nos ltimos anos. Dentre as principais cau-
sas para esse crescimento, destacam-se a grande fa-
cilidade de acesso ao frmaco e uma populao mais
idosa com concomitantes doenas reumatolgicas.4
No entanto, os AINEs tambm podem induzir
uma variedade de alteraes deletrias na funo re-
perfuso sangunea renal diminuda e nos que fazem
uso prolongado dessas drogas,2,5,6 tornando o rim o
segundo rgo mais afetado pelos efeitos adversos
desses frmacos.6
O grupo de risco para as alteraes renais causa-
das por AINEs inclui os pacientes com queda da taxa
de filtrao glomerular, por hipovolemia, insuficincia
cardaca congestiva, cirrose (principalmente quando
h ascite) ou nefrticos com altos nveis de protein-
ria.7 Situao anloga ocorre em pacientes com nefrite
lpica, assim como nos hipertensos, nos diabticos e
naqueles que fazem uso concomitante de AINEs e
diurticos ou que fazem uso abusivo de analgsicos.2,6

1. Acadmica de Medicina, Universidade Federal do Cear. For- Correspondncia:

taleza, Cear, Brasil Elizabeth De Francesco Daher
2. Professor Substituto da Disciplina de Nefrologia, Aluno do cur- Rua Vicente Linhares, 1198
so de Mestrado em Cincias Mdicas, Departamento de Medici- 60270-135 - Fortaleza, CE, Brazil
na Clnica, Universidade Federal do Cear. Fortaleza, Cear, Phone/Fax: (+55 85) 3224-9725 (+55 85) 3261-3777
Brasil. E-mail: ef.daher@uol.com.br, geraldobezerrajr@yahoo.com.br
3. Professora Adjunta da Disciplina de Nefrologia, Departamento
de Medicina Clnica, Universidade Federal do Cear. Fortale- Artigo recebido em 05/05/2010
za, Cear, Brasil. Aprovado para publicao em 30/06/2010

Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90

Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90 Melgao SSC, Saraiva MIR, Lima TTC, Silva Jnior GB da, Daher E de F
http://www.fmrp.usp.br/revista Nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais

No perodo de 1994 a 1997, aproximadamente Devido alta prevalncia do uso de AINEs em

10% das intoxicaes medicamentosas registradas em
seis diferentes centros de intoxicao do Brasil foram
causadas por AINEs.8 Nos Estados Unidos, mais de
5 milhes de pessoas fazem uso dirio de algum anti-
inflamatrio no esteroidal.9 Se os pacientes que usam
AINEs por problemas agudos tambm forem consi-
derados, o nmero de expostos torna-se ainda maior.
Sabendo-se que aproximadamente 1 a 2% dos pacien-
tes que fazem uso dessa droga desenvolvem toxicidade
grave, eles podem ser responsabilizados por um n-
mero de internaes nos EUA que varia de 100.000 a
400.000 por ano.10 No Reino Unido, em 1999, 18,5
milhes de indivduos receberam AINEs, tendo ocor-
rido 10.000 hospitalizaes e 2.000 mortes em conse-
quncia do uso desses frmacos.8 Em um estudo rea-
lizado por Kleinknecht et al.11, IRA por anti-inflama-
trios foi observada em 147 de 398 pacientes (36,9%),
sendo os achados histopatolgicos nos casos biopsiados
necrose tubular aguda e nefrite intersticial aguda.
A toxicidade renal pelo uso de AINEs tem sido
muito estudada nos ltimos anos. O espectro de
nefrotoxicidade inclui necrose tubular aguda, nefrite
intersticial aguda, glomerulonefrite membranosa, sn-
drome nefrtica por doena de leso mnima, necrose
de papila renal, insuficincia renal crnica, reteno
hidrossalina, hipertenso arterial sistmica, hipercale-
mia e hipoaldosteronismo hiperreninmico (Tabela 1).1
todo o mundo e ao alto ndice de morbimortalidade
causada pelo uso desses frmacos, no presente artigo
realizamos uma reviso da literatura existente acerca
da nefrotoxicidade causada pelo uso dos AINEs, ana-
lisando a fisiopatologia e as principais manifestaes
clnicas das diversas formas de acometimento renal.
Fisiopatologia
Os rins recebem aproximadamente 25% de todo
o dbito cardaco e constituem o rgo primordial na
funo de excreo.12 Sendo assim, qualquer droga
que cair na circulao sangunea e tiver excreo re-
nal passar pelos rins. Pode-se inferir, portanto, que
altas concentraes de uma determinada droga na luz
dos tbulos renais podem perfeitamente desencadear
respostas inflamatrias e comprometer a funo de
filtrao glomerular.
As prostaglandinas so substncias que man-
tm o fluxo sanguneo renal (FSR) e a taxa de filtra-
o glomerular (TFG), especialmente nos casos em
que h reduo do volume sanguneo efetivo. As pros-
taglandinas sintetizadas no prprio rim (PGI2, PGE2 e
PGD2) causam vasodilatao, diminuio da resistn-
cia vascular e melhora da perfuso renal, com
redistribuio do fluxo sanguneo do crtex para a re-
gio justamedular.13 A PGD2 causa vasodilatao por

Tabela 1
Resumo dos efeitos dos AINEs na funo renal
Sndrome Renal Mecanismos Fatores de risco Preveno/Tratamento
Reteno de sdio Prostaglandina Terapia com AINEs (efeito Interromper o uso do AINE
e edema adverso mais comum)

Hipercalemia Prostaglandina, secreo Doena renal, insuficincia Interromper o uso do AINE,

de potssio para tbulo dis- cardaca, diabetes, mieloma evitar indometacina em pa-
tal e aldosterona/renina- mltiplo, terapia com diurti- cientes de alto risco
angiotensina co poupador de potssio

Insuficincia Renal Prostaglandina e queda do Doena heptica, doena re- Interromper o uso do AINE,
Aguda balano hemodinmico nal, insuficincia cardaca, de- evitar o uso em pacientes de
sidratao, idosos alto risco

Sndrome nefrtica com Recrutamento e ativao Fenoprofeno Interromper o uso do AINE,

nefrite intersticial aguda dos linfcitos dialisar e fazer uso de este-
rides (?) se necessrio

Necrose Papilar Toxicidade direta Abuso de fenacetina, combi- Interromper o uso de

nao de aspirina e acetami- AINE, evitar uso crnico
nofeno de analgsico

383
Melgao SSC, Saraiva MIR, Lima TTC, Silva Jnior GB da, Daher E de F
Nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais
deprimir a liberao de norepinefrina. A PGE2, alm
de apresentar o mesmo mecanismo de ao da PGD2,
antagoniza a ao vasoconstrictora da angiotensina II
nas arterolas aferentes.1
A taxa normal da sntese de prostaglandina pe-
los rins, em pacientes saudveis, relativamente bai-
xa, e no representa o principal meio de regulao
renal hemodinmica. Contudo, a sntese de PGI2 e
PGE2 est elevada na doena glomerular, na insufici-
ncia renal, na hipercalemia, nas situaes de deple-
o do volume plasmtico efetivo (quando h aumen-
to nas concentraes de angiotensina II e norepinefri-
na), na insuficincia cardaca, na cirrose e no choque
hipovolmico.14
Em situaes extremas de hipovolemia, o siste-
ma renina-angiotensina-aldosterona estimulado, le-
vando a uma vasoconstrico renal e a um aumento
na reabsoro de sdio e gua. H um aumento no
tnus vascular, resultante de um estmulo do sistema
simptico. Nessa condio, as prostaglandinas propor-
cionam uma vasodilatao compensatria da arterola
aferente e, a angiotensina II, uma vasoconstrico
compensatria da arterola eferente, garantindo uma
perfuso glomerular adequada e evitando o prejuzo
da filtrao glomerular e da funo renal.1
As prostaglandinas so produzidas a partir de
fosfolipdios da membrana celular por uma cascata
enzimtica. O processo tem incio com a converso
de fosfolipdios em cido araquidnico pela enzima
fosfolipase A2. O cido araquidnico, por sua vez,
convertido em prostaglandinas, prostaciclinas e trom-
boxanos, a partir das enzimas ciclooxigenases (COX).
So descritos dois tipos de ciclooxigenases: a COX-1
(ou constitutiva) e a COX-2 (ou induzida). A COX-1
expressa na maioria dos tecidos e regula os processos
celulares normais, como a produo de muco protetor
gstrico, a inibio da secreo gstrica, a homeosta-
se vascular, a agregao plaquetria e a funo renal.
A COX-2 normalmente pouco detectada nos teci-
dos, e costuma ser ativada nos processos inflamatri-
os, participando da ativao de mastcitos, macrfa-
gos e clulas endoteliais. Essa ltima tem sua expres-
so inibida pelo uso de glicocorticides (motivo pelo
qual os corticides tm potencial anti-inflamatrio).10
Mecanismo de ao dos AINEs
O principal mecanismo de ao dos AINEs a
inibio das ciclooxigenases, impedindo, assim, a sn-
tese de prostaglandinas.1 Inibindo as ciclooxigenases,
384
Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90
http://www.fmrp.usp.br/revista
os AINEs provocam uma srie de efeitos colaterais,
abaixo detalhados:
Impedem o efeito vasodilatador das prostaglandi-
nas, causando vasoconstrico renal e reduo na
taxa de filtrao glomerular, podendo evoluir para
necrose tubular aguda.
Impedem o efeito inibitrio das prostaglandinas so-
bre os linfcitos T, permitindo a ativao dessas
clulas, com consequente liberao de citocinas pr-
inflamatrias;
Deslocam o cido araquidnico para a via das lipo-
xigenases, aumentando a sntese de leucotrienos pr-
inflamatrios;
A lipoxigenase induz um aumento da permeabilida-
de capilar, podendo contribuir para a proteinria, por
alterar a barreira de filtrao glomerular.15
Os anti-inflamatrios seletivos afetam menos
os indivduos com funo renal normal, e afetam de
modo semelhante os pacientes com alteraes renais
prvias e, nestes, a gravidade do quadro diretamen-
te proporcional ao tempo de terapia.6
Estudos clnicos recentes mostram que o papel
funcional da COX-2 nos rins est principalmente as-
sociado manuteno da homeostase hidroeletroltica,
enquanto a COX-1 parece estar mais relacionada
manuteno da filtrao glomerular normal.6
Como tanto a COX-1 como a COX-2 esto pre-
sentes nos rins, todas as classes de AINEs podem
causar, em maior ou menor grau, leso nesse rgo.
At pouco tempo, acreditava-se que a toxicidade re-
nal estava associada apenas aos inibidores da COX-
1, devido maior quantidade dessa enzima nos rins.
Entretanto, recentemente, foram descritos casos de
toxicidade renal associada aos inibidores seletivos da
COX-2, como o rofecoxibe e o celecoxibe.8
A expresso constitutiva da COX-2 em tecidos
renais levanta a possibilidade de que seus inibidores
especficos, como rofecoxib e celecoxib, sejam capa-
zes de causar os mesmos efeitos adversos renais que
os AINEs no-seletivos.2 Todavia, os efeitos hemodi-
nmicos renais, os quais podem ser mediados pela ao
da COX-1, podem constituir uma exceo, pelo me-
nos em adultos saudveis em condies fisiolgicas.6
Os efeitos dos inibidores seletivos da COX-2
sobre a funo renal ainda no foram completamente
esclarecidos, e os riscos de us-los cronicamente ain-
da no esto bem estabelecidos.16 Um estudo realiza-
do por Vogt et al.17, com pacientes que apresentavam
Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90
http://www.fmrp.usp.br/revista
proteinria de aproximadamente 4,4g/24h devido
glomerulopatias, mostrou que o uso de rofecoxib 50mg
levou a um aumento reversvel da creatinina srica,
devido a uma reduo da taxa de filtrao glomerular.
O declnio da funo renal teve como efeito imediato
uma reduo da presso glomerular e, consequente-
mente, da proteinria. Entretanto, o efeito anti-protei-
nrico no foi acompanhado pelo efeito anti-hiperten-
sivo; pelo contrrio, houve um aumento na reteno
de sdio e gua nesses pacientes, levando ao aumento
na presso arterial sistmica e ao surgimento de
edema.17
Desordens relacionadas ao uso de
AINEs
Dada a variedade de tipos celulares nos rins e
suas diferentes funes, a tamanha complexidade da
interao entre as prostaglandinas e a funo renal j
esperada. As prostaglandinas esto envolvidas na
liberao de renina, na homeostase de sdio e gua,
no tnus vascular local, na circulao regional e no
balano de potssio.2,3 As prostaglandinas atuam em
conjunto com uma variedade de outros mediadores,
que, mesmo na ausncia das mesmas, podem preser-
var a homeostase. Assim, a inibio da funo das
prostaglandinas pelos AINEs mais passvel de cau-
sar complicaes em pacientes de risco com queda
da perfuso renal do que em pacientes normais.5
As desordens renais relacionadas ao uso de
AINEs so, por ordem decrescente de frequncia,
distrbios hidroeletrolticos, insuficincia renal aguda,
sndrome nefrtica (com nefrite intersticial), necrose
papilar e outras.2
AINEs e distrbio hidroeletroltico
A reteno hdrica induzida pelos AINEs tipi-
camente benigna, sendo reversvel com a desconti-
nuao da medicao2. A reteno de sdio ocorre
em cerca de 25% dos pacientes que usam AINEs. A
reduo na excreo de sdio e, em consequncia, de
gua, leva a uma expanso volmica e hipertenso.
Esse aumento da presso arterial mais importante
em pacientes previamente hipertensos.6 Indivduos
tratados com diurticos ou -bloqueadores so mais
vulnerveis do que aqueles que fazem uso de bloquea-
dores de canal de clcio, vasodilatadores diretos ou
clonidina. Outros distrbios eletrolticos tambm so
induzidos por AINEs, sendo o mais importante a re-
Melgao SSC, Saraiva MIR, Lima TTC, Silva Jnior GB da, Daher E de F
Nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais
teno de potssio, com consequente desenvolvimen-
to de hipercalemia.2
A reteno hidrossalina a complicao mais
frequente relacionada ao uso de AINEs e est pre-
sente em quase todos os indivduos expostos a essas
drogas, mas o edema passvel de ser detectado clini-
camente ocorre em menos de 5% dos pacientes e
reversvel com a interrupo do tratamento (Tabela
1).2 Os AINEs podem diminuir em cerca de 20% a
resposta aos diurticos, principalmente os diurticos
de ala. Esse efeito pode estar ainda mais pronuncia-
do naqueles pacientes propensos a reter sdio, como
os portadores de insuficincia cardaca congestiva.7
A incidncia de edema provavelmente maior
em paciente em uso crnico dessas drogas. O incio
da reteno hdrica normalmente ocorre no incio da
terapia e pode chegar a nmeros impressionantes,
como no caso do aumento de 15kg em uma paciente
de 70 anos que fez uso de ibuprofeno por apenas 17
dias.18
Os mltiplos mecanismos pelos quais os AINEs
interferem na regulao do sdio e da gua pelos rins
podem explicar a incidncia dessa complicao. Como
mencionado previamente, essas drogas tem o poten-
cial de interferir na diurese e na natriurese atravs
das suas aes sobre o transporte de cloreto de sdio,
de hormnio antidiurtico e da transmisso do fluxo
sanguneo mediados pelas prostaglandinas.2,5 A pato-
gnese da sndrome nefrtica tambm est includa
nessas hipteses. Hiponatremia associada atividade
fsica tem sido relatada com frequncia, sendo o uso
de AINEs um fator de risco para esta complicao.
Os AINEs tm o potencial de alterar os efeitos da
arginina vasopressina atravs da inibio da sntese
renal de prostaglandinas, alm de reduzir a taxa de
filtrao glomerular, efeitos que reduzem a capacida-
de renal de diluio da urina, levando ao desenvolvi-
mento de hiponatremia.19
A hipercalemia uma complicao menos fre-
quente, provavelmente pela multiplicidade de fatores
capazes de manter o balano de potssio, mesmo na
ausncia de prostaglandinas. A hipercalemia ocorre
mais em pacientes de risco como os portadores de
insuficincia cardaca, diabetes, mieloma mltiplo ou
em pacientes que receberam suplementao de po-
tssio ou encontram-se em uso de inibidores da enzi-
ma de converso da angiotensina (iECA). A indome-
tacina parece ser o AINE mais associado a esse tipo
de complicao e causou hipercalemia em pacientes
sem fatores de risco aparentes.2
385
Melgao SSC, Saraiva MIR, Lima TTC, Silva Jnior GB da, Daher E de F
Nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais
AINEs e insuficincia renal aguda
(IRA)
Os AINEs, juntamente com os aminoglicosdeos
e os contrastes radiolgicos, so responsveis por mais
de 90% das insuficincias renais agudas causadas por
drogas.5
Um estudo, realizado por Lafrance e Miller20,
mostrou que alguns AINEs, como naproxeno,
piroxicam, ketorolac, etodolac, indometacina, sulindac,
ibuprofeno e doses altas de aspirina, esto associados
a alto risco de IRA, enquanto que rofecoxib, celecoxib,
meloxicam e diclofenaco no esto associados IRA
significante.20
Os AINEs podem levar a duas diferentes for-
mas de IRA: a hemodinamicamente-mediada e a nefrite
intersticial aguda (que pode ou no estar acompanha-
da da sndrome nefrtica). As duas provavelmente
esto associadas reduo na sntese de prostaglan-
dinas pelos AINEs.21
IRA hemodinamicamente-mediada
Do ponto de vista clnico, o efeito renal mais
importante induzido por AINEs a insuficincia renal
aguda hemodinamicamente mediada (Tabela 1), que
ocorre em indivduos de risco, ou seja, aqueles com
uma reduo da perfuso renal preexistente. Normal-
mente, os rins desses pacientes produzem prostaglan-
dinas localmente, que, atravs da vasodilatao e ou-
tros efeitos glomerulares, ajudam a manter a perfuso
renal, que se encontra deficiente, e a funo normal
em casos de diminuio da perfuso.2,22 J em pa-
cientes hgidos no ocorre essa liberao local para
aumentar a perfuso.5
Apesar de os AINEs no interferirem na taxa
de filtrao glomerular em pessoas com funo renal
normal, pode ocorrer uma descompensao aguda em
pacientes de risco com vrias doenas renais ou ex-
tra-renais que podem levar a um decrscimo da filtra-
o glomerular. A disfuno renal nesse caso pode ser
atribuda interrupo do delicado balano entre os
mecanismos pressricos mediados por hormnios e os
efeitos vasodilatadores relacionados s prostaglandi-
nas.2,7 Em pacientes de risco, a contrao de volume
estimula uma resposta pressrica pelos sistemas adre-
nrgico e renina-anigiotensina. Em contraposio a
essa vasoconstrico, as prostaglandinas liberadas lo-
calmente promovem uma vasodilatao renal. O uso
de AINEs aumenta o risco de azotemia e danos
386
Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90
http://www.fmrp.usp.br/revista
isqumicos aos rins por retirar esse efeito protetor das
prostaglandinas, permitindo a vasoconstrico.2
Assim, a inibio da sntese de prostaglandinas
pelos AINEs pode ocasionar isquemia renal revers-
vel, declnio da presso hidrosttica glomerular (a prin-
cipal fora envolvida no processo de filtrao glome-
rular), necrose tubular aguda e IRA.8
A necrose tubular aguda (NTA) pode ser defi-
nida como um dano s clulas tubulares, causando IRA,
na ausncia de uma patologia vascular ou glomerular
significante.12 A NTA tm sido relacionada ao uso de
fenoprofeno, ibuprofeno e fenilbutazona.1
Inicialmente, a sndrome renal induzida pelos
AINEs apresenta-se com nveis sricos elevados de
uria, creatinina e potssio, e com uma produo de
urina reduzida (oligria).1 O aumento nos nveis sricos
de creatinina visto nos primeiros 3 a 7 dias de uso
dos AINEs, tempo esse necessrio para que a droga
atinja seus nveis mximos e, portanto, uma mxima
inibio da sntese de prostaglandinas.8
Se o tratamento com AINEs for interrompido,
os sintomas costumam ser reversveis em at 24 horas.
Caso a terapia seja mantida, o paciente pode evoluir
para uma disfuno renal progressiva e desenvolver
uma necrose tubular aguda, necessitando de dilise.1,2
Qualquer AINE pode ocasionar IRA.13 Sendo
assim, no s os AINEs inibidores no-seletivos (como
se pensava antigamente), mas tambm os inibidores
seletivos da COX-2 podem ser nefrotxicos.13
Tem-se discutido recentemente a nefrotoxici-
dade do analgsico parenteral ketorolac. Estudos su-
gerem que o ketorolac apresenta um maior potencial
nefrotxico que outros AINE, uma vez que reduz a
taxa de filtrao glomerular de alguns pacientes e au-
menta o risco desses desenvolverem uma insuficin-
cia renal aguda.21 Um estudo retrospectivo de 1997
realizado em 35 hospitais da Filadlfia, Estados Uni-
dos, mostrou que pacientes que foram tratados com
ketorolac por mais de 5 dias apresentaram uma taxa
elevada de insuficincia renal aguda, quando compa-
rados a pacientes que foram tratados apenas com
analgsicos opiides (que no apresentam poder ne-
frotxico).23
H evidncias que sugerem que alguns AINEs
no seletivos possuem um poder nefrotxico menor
que outros. A aspirina, por exemplo, inibe apenas par-
cialmente as ciclooxigenases renais, em contraste
sua ao irreversvel nas plaquetas. Sendo assim, baixas
doses de aspirina (at 40mg ao dia) parecem ser mais
seguras em relao a outros AINEs no seletivos, no
Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90
http://www.fmrp.usp.br/revista
que diz respeito aos riscos de insuficincia renal agu-
da. Contudo, em pacientes idosos, mesmo a aspirina
em baixas doses, ou a aspirina associada a outros
AINEs, pode levar a um declnio na funo renal.21
O ibuprofeno, por sua vez, em baixas doses,
parece ser pouco nefrotxico para a maioria das pes-
soas. Entretanto, mesmo as doses baixas do ibuprofeno
podem reduzir a funo renal de pacientes que j pos-
suem uma perfuso renal comprometida.21
O mecanismo pelo qual o sulindac poupa a sn-
tese de prostaglandinas renais ainda no totalmente
compreendido.10 Sendo assim, a segurana no uso do
sulindac no totalmente garantida, sendo necessria
monitorizao cuidadosa do paciente durante o trata-
mento.
A deteriorao aguda da funo renal ocorre
em 0,5 a 1% dos pacientes em uso crnico de AINEs2,5
e at em 13% dos pacientes mais frgeis, como os
idosos.17 Aproximadamente 1 em 200 pacientes com
mais de 65 anos ir desenvolver insuficincia renal
aguda dentro de 45 dias aps o incio do terapia com
os AINEs.24
Existe uma srie de razes pelas quais os pa-
cientes idosos so mais suscetveis nefrotoxicidade
por AINEs. Eles geralmente tm baixos nveis de al-
bumina, resultando no aumento dos nveis de droga
livre. Pacientes idosos tambm apresentam um nvel
de gua corporal reduzido, o que proporciona maiores
concentraes dos AINEs, alm de possurem o me-
tabolismo heptico mais lento, o que pode levar a um
aumento da concentrao sangunea dos frmacos.6,22
Assim, ter mais de 80 anos considerado um fator de
risco independente pela prpria fisiologia. Ocorre queda
de 50% da funo renal em cerca de 50% da popula-
o nessa faixa etria, primariamente como resultado
da progresso da arteriolonefroesclerose.2
Pacientes renais crnicos tem um aumento do
risco de desenvolver insuficincia renal aguda induzida
por AINEs devido deficiente produo renal de pros-
taglandinas. A excreo urinria de prostaglandina E2
quantitativamente maior em pacientes que desen-
volveram insuficincia renal induzida por AINEs do
que naqueles que no desenvolveram, e o ibuprofeno
provou ser mais nefrotxico que o piroxican ou o
sulindac.2
Contrao volmica causada por terapia diur-
tica ou por doenas intercorrentes que causem desi-
dratao tambm representam um importante fator
de risco para o desenvolvimento de insuficincia renal
aguda induzida por AINEs.22
Melgao SSC, Saraiva MIR, Lima TTC, Silva Jnior GB da, Daher E de F
Nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais
Sndrome nefrtica e Nefrite inters-
ticial aguda
Os AINEs podem ainda causar outro tipo de
disfuno renal que est associada a vrios nveis de
dano e caracterizado por sndrome nefrtica com
nefrite intersticial aguda. As caractersticas clnicas,
a ausncia de fatores de risco e a fisiopatologia po-
dem distingui-la de outras sndromes renais induzidas
por AINEs e da clssica nefrite alrgica intersticial
induzida por drogas.2
A nefrite intersticial aguda (NIA) pode se apre-
sentar como IRA na presena ou na ausncia de sn-
drome nefrtica.1 A NIA apresenta, caracteristica-
mente, um infiltrado intersticial composto principalmen-
te por linfcitos T. J a sndrome nefrtica ocorre nor-
malmente devido presena de doena de leso mni-
ma.21 A sndrome nefrtica, associada nefrite inters-
ticial, vista em raras ocasies. Assim como a IRA,
ela tambm reversvel com a descontinuao do uso
das drogas em questo.2 O mecanismo real pelo qual
os AINEs causam NIA e sndrome nefrtica ainda
no est bem estabelecido.
A sndrome nefrtica apresenta-se, caracteris-
ticamente, com glomerulonefrite de leso mnima e
nefrite intersticial, uma combinao histolgica no
muito comumente encontrada. Apesar da proteinria
nefrtica, caracterstica de leso glomerular, os acha-
dos histolgicos mais importantes envolvem o interstcio
e os tbulos. Um infiltrado inflamatrio focal difuso
pode ser encontrado ao redor dos tbulos proximais e
distais. Esse infiltrado pode conter linfcitos T citot-
xicos, clulas B e clulas plasmocitrias. As altera-
es glomerulares so compatveis com aquelas da
doena de leso mnima, apresentando, microscopia
eletrnica, uma fuso dos processos podocitrios.2
O incio da sndrome nefrtica causada por
AINEs normalmente tardio, cerca de 4 ou 5 meses
aps o incio da terapia e durando de 2 semanas a 18
meses. Pode ser reversvel aps um ms a um ano da
interrupo do tratamento. Durante a recuperao,
alguns pacientes podem precisar de dilise. Essa sn-
drome tem sido mais comumente relatada aps o uso
de fenoprofen (aproximadamente dois teros dos ca-
sos) do que com outros AINEs.2
At pouco tempo atrs, no se aceitava que
AINEs pudessem estar relacionados com o quadro
de sndrome nefrtica em indivduos adultos. Entre-
tanto, atualmente se sabe que o uso contnuo de AINE
pode produzir proteinria macia e sndrome nefrtica,
387
Melgao SSC, Saraiva MIR, Lima TTC, Silva Jnior GB da, Daher E de F
Nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais
associada a leses glomerulares idnticas quelas en-
contradas na doena de leso mnima em crianas.25
Quanto ao mecanismo pelo qual isso acontece, evi-
dncias sugerem que a inibio das ciclooxigenases
pelos AINEs provoca um deslocamento do cido
araquidnico para a sntese de leucotrienos, que so
responsveis pela ativao de clulas T.21 Estudos pre-
conizam que as clulas T linfocitrias ativadas seriam
responsveis pela liberao de diversas citocinas pr-
inflamatrias, que danificariam a barreira glomerular
renal e prejudicariam a permeabilidade s protenas
(Tabela 1).25 Essa leso glomerular seria responsvel
pela proteinria nefrtica, pelo edema generalizado,
pela hipoabuminemia e pela hiperlipidemia encontra-
das na sndrome nefrtica associada doena de le-
so mnima.
Relatos de casos de doena de leso mnima,
associada sndrome nefrtica, causada pelo uso de
AINEs, so bastante raros. Um interessante caso foi
publicado em 2008, na Crocia: uma paciente do sexo
feminino, de 53 anos, desenvolveu doena de leso
mnima associada sndrome nefrtica e necrose
tubular aguda, devido ao uso crnico de diclofenaco
para dores musculares e artropatias, no havendo ou-
tra causa aparente para o desenvolvimento do qua-
dro, a no ser o uso do AINE.15
Clinicamente, a sndrome pode se apresentar de
formas bastante variadas. Os pacientes afetados evo-
luem com hematria microscpica, piria, proteinria
e nveis sricos elevados de creatinina. Febre, rash cut-
neo, eosinofilia e eosinofilria no so achados comuns,
mas tambm podem estar presentes. A regresso es-
pontnea normalmente ocorre dentro de semanas a
meses aps o cessamento da terapia com o AINE. A
deteriorao da funo renal pode variar de leve a
severa.2,21 O uso de prednisona pode ser considerado
nos casos em que a insuficincia renal persiste aps 2
semanas do fim da terapia com o AINE.21
O quadro de nefrite intersticial aguda associada
sndrome nefrtica ocorre mais frequentemente com
o fenoprofeno21, mas provavelmente pode acontecer
com qualquer outro AINEs. H, inclusive, casos rela-
tados de AINEs inibidores seletivos da COX-2 asso-
ciados com esse padro de NIA e sndrome nefrtica.27
Nefropatia membranosa
A glomerulopatia membranosa caracterizada
por leso da membrana basal glomerular, associada a
depsitos de imunocomplexos e C3 no espao subepi-
telial do capilar glomerular. Apresenta-se clinicamen-
388
Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90
http://www.fmrp.usp.br/revista
te como sndrome nefrtica (em muitos casos tam-
bm como proteinria no nefrtica), podendo, em al-
guns casos, vir associada microhematria, hiperten-
so e insuficincia renal moderada.12
A maioria dos pacientes com sndrome nefrtica
causada por AINEs, que vo bipsia renal, entre-
tanto, apresentam doena de leso mnima28. Hoje se
sabe que a glomerulopatia membranosa tambm pode
ocorrer. Muitos dos pacientes que desenvolveram ne-
fropatia membranosa fizeram uso de um AINE espe-
cfico: o diclofenaco.21 Entretanto, qualquer AINE
pode estar envolvido com esse tipo de glomerulopatia.
Deve-se levar em considerao que a fisiopatologia
da nefropatia membranosa causada por AINEs no
conhecida, e nenhum antgeno depositado foi eludo e
mostrado ter relao com os AINEs, apenas sugere-
se uma relao causa-efeito.
AINEs e necrose de papila renal
De acordo com informaes dos respectivos
produtores, a administrao crnica de quase todos
os AINEs causa necrose papilar em experimentos la-
boratoriais em animais, e alguns relatos clnicos de
casos podem ser encontrados na literatura mdica atu-
al. A necrose papilar parece ser a nica forma irre-
versvel de toxicidade renal (Tabela 1). Grande parte
das anormalidades renais encontradas como resulta-
do do uso de AINEs podem ser atribudas ao efeito
dessas drogas sobre as prostaglandinas.2
Os AINEs parecem estar associados a casos
de necrose da papila renal, principalmente em pacien-
tes com doena renal latente pr-existente.9 H ge-
ralmente histria de ingesto excessiva de AINEs
durante um perodo de severa desidratao.1
As manifestaes renais da necrose papilar
podem incluir dor lombar, hematria macroscpica,
obstruo ureteral e uremia. Hipertenso e infeces
do trato urinrio so achados secundrios frequentes.
A reversibilidade determinada pela extenso e gra-
vidade do dano causado ao rim.2
A fisiopatologia se d pela necrose isqumica
do rim. A desidratao severa provoca vasoconstric-
o sistmica compensatria. Nesse contexto, o fluxo
sanguneo renal papilar deveria ser mantido pela sn-
tese local de prostaglandinas. Entretanto, essa sntese
encontra-se reduzida devido ingesto excessiva de
AINEs, causando isquemia e posterior necrose das
papilas renais. A histologia revela necrose coagulativa
consistente com infarto isqumico, limitada ao seg-
mento distal da pirmide afetada.1
Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90 Melgao SSC, Saraiva MIR, Lima TTC, Silva Jnior GB da, Daher E de F
http://www.fmrp.usp.br/revista Nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais

Esse mecanismo fisiopatolgico da necrose de A IRC ocorre mais frequentemente em pacien-

papila ainda no est completamente explicado. di-
fcil isolar um nico fator causal devido a fatores como
infeces do trato urinrio ou uso concomitante de
vrios medicamentos. Alguns AINEs podem ter efei-
to direto na papila renal, principalmente combinaes
de aspirina e acetaminofen. Ambas as drogas ficam
altamente concentradas na medula.2
A necrose papilar com nefrite intersticial uma
complicao conhecida decorrente do uso crnico de
fenacetin. Felizmente, a incidncia de complicaes
tardias tem diminudo consideravelmente devido a um
maior entendimento da fisiopatologia dessa desordem.
Foi sugerido que o uso crnico de aspirina tambm
poderia causar necrose de papila, mas no se tem
certeza de que isso possa realmente ocorrer.2
O que clinicamente notvel que a exposi-
o crnica (10 a 20 anos) do rim a altas doses de
analgsicos combinados, assim como salicilatos e
acetaminofen, muitas vezes com adio de cafena,
podem produzir uma necrose papilar crnica progres-
siva. A pigmentao escura encontrada na necrose
papilar associada ao uso de fenacetin est ausente
nos paciente em uso de aspirina ou outros AINEs.
Essa pigmentao escura pode ser causada por um
subproduto do metabolismo do fenacetin.2
O uso do fenacetin, inclusive, parece estar re-
lacionado com um maior risco de morte por doenas e
neoplasias renais ou urolgicas, e o seu uso foi tempo-
rariamente banido, tendo hoje sua venda particular-
mente restrita. Em 1948, foi descoberto que o parace-
tamol constitui o maior metablito do fenacetin.14
AINEs e insuficincia renal crnica
Estudos sugerem que o uso dirio de AINEs por
um perodo maior que 1 ano pode estar associado a um
aumento no risco de insuficincia renal crnica (IRC).10
tes que desenvolveram nefrite intersticial aguda. Pa-
rece que a funo renal no consegue retornar ao
normal aps um episdio de NIA e a fibrose interstici-
al pode progredir para IRC se o uso do AINE no for
interrompido.1
Concluso
Os anti-inflamatrios geralmente no constitu-
em um risco significativo aos pacientes com funo
renal normal. Contudo, em situaes em que a perfu-
so renal encontra-se diminuda (volume efetivo
circulante reduzido), o que relativamente comum em
pacientes crticos, a inibio do potencial vasodilatador
das prostaglandinas, com o uso do AINEs, pode com-
prometer o fluxo sanguneo renal e provocar uma le-
so isqumica no rgo.29
A nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no
esteroidais relatada em diversos estudos e est rela-
cionada principalmente sua ao inibitria na snte-
se de prostaglandinas. Essa toxicidade ocorre tanto
com os inibidores seletivos quanto com os no-seleti-
vos das cicloxigenases, ao contrrio do que se pensa-
va antigamente, podendo ocasionar desde distrbios
hidroeletrolticos at insuficincia renal crnica.
A prescrio dessa classe de drogas deve ser
criteriosa, especialmente para os pacientes conside-
rados de alto risco para desenvolver leso renal, como
idosos, hipertensos, diabticos, pacientes hipovolmi-
cos ou em uso de diurticos.
Agradecimentos
Os pesquisadores receberam apoio do Conse-
lho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecno-
lgico CNPq, Brasil.

ABSTRACT
Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) constitute the most commonly prescribed drug all over
the world. The frequency of their use has increased in the past years. The association between the use
of NSAIDs and renal failure is well established and occurs due to renal compensatory vasodilatation,
along with cytokine release, which causes glomerular lesion. Renal damage constitutes one of the main
reasons for the high rate of morbimortality associated to the indiscriminated use of NSAIDs. In this article
we review the literature about nephrotoxicity of NSAIDs, evaluating the pathophysiology and the main
clinical features of different kinds of renal injuries.

Key words: Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal. Drug Toxicity. Kidney/drug effects. Renal Insufficiency.

389
Melgao SSC, Saraiva MIR, Lima TTC, Silva Jnior GB da, Daher E de F
Nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais
Referncias Bibliogrficas
1. Ejaz P, Bhojani K, Joshi VR. NSAIDs and kidney. J Assoc
Physicians India 2004; 52: 632-40.
2. Whelton A, Hamilton CW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs:
effects on kidney function. J Clin Pharmacol 1991;31:588-98.
3. Dunn M. The role of arachidonic acid metabolites in renal
homeostasis: non-steroidal anti-inflammatory drugs, renal
function and biochemical, histological and clinical effects
and drug interactions. Drugs 1987; 33 (Suppl l): 56-66.
4. Gooch K, Culleton BF, Manns BJ, Zhang J, Alfonso H, Tonelli
M, Frank C, Klarenbach S, Hemmelgarn BR. NSAID Use and
progression of chronic kidney disease. Am J Med 2007;
120: 280.e1-7.
5. Piepho R, Whelton A, Mayor G, Neu H, Laddu A. Drug-in-
duced nephrotoxicity. J Clin Pharmacol 1991; 31: 785-791.
6. Michelin AF, Ferreira AAP, Bitar VG, Lopes LC. Renal Toxicity
of the Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors: Celecoxib and
Rofecoxib. Rev Cinc Md (Campinas) 2006; 15: 321-32.
7. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs.
Clev Clin J Med 2002; 69: 53-8.
8. Bricks LF, da Silva CAA. Toxicidade dos anti-inflamatrios
no hormonais. Pediatria (So Paulo) 2005; 27(3): 181-93.
9. Linton AL. Adverse effects of NSAIDs on renal function. Can
Med Assoc J 1984; 131: 189-191.
10. Rahman MM, Alam B, Islam A, Haque AKMA. Non steroidal anti
inflammatory drugs an overview. J Med 2006; 7: 20-31.
11. Kleinknecht D, Landais P, Goldfarb B. Analgesic and non-
steroid anti-inflammatory drug-associated acute renal fail-
ure: a prospective collaborative study. Clin Nephrol 1986;
25(6): 275-81.
12. John R, Herzenberg AM. Renal toxicity of therapeutic drugs.
J Clin Pathol 2009; 62: 505-15.
13. Oates JA, FitzGerald GA, Branch RA, et al. Clinical implica-
tions of prostaglandins and thromboxane A2 formation. N
Engl J Med 1988; 319: 761-7.
14. Vonkeman HE, Van de Laar MAFJ. Nonsteroidal anti-
inflammatorydrugs: adverse effects and their prevention.
Semin Arthritis Rheum 2010; 39: 294-312.
15. Galesic K, Ljubanovic D, Bulimbasic S, Racic I. Minimal change
disease and acute tubular necrosis caused by diclofenac.
Nephrology (Carlton) 2008;13: 87-9.
390
Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(4): 382-90
http://www.fmrp.usp.br/revista
16. Ortiz M, Mon C, Snchez MJFR, Ude FA, Mampaso F.
Tubulointerstitial nephritis associated with treatment with
selective Cox-2 inhibitors, Celecoxib and Rofecoxib.
Nefrologa 2005; 25: 39-43.
17. Vogt L, De Zeeuw D, Woittiez AJJ, Navis G. Selective
cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition reduces proteinria in
renal patients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 11829.
18. Schooley RT, Wagley PF, Lietman PS. Edema associated with
ibuprofen therapy. JAMA 1977; 237: 1716-7.
19. Rosner MH, Kirven J. Exercise-associated hyponatremia. Clin
J Am Soc Nephrol 2007; 2: 151-61.
20. Lafrance JP, Miller DR. Selective and non-selective non-
steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute kid-
ney injury. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 92331.
21. Rose BD, Post TW. NSAIDs: acute kidney injury (acute renal
failure) and nephritic syndrome. UpToDate 2010. Available at
http://www.uptodate.com.
22. Griffin MR, Yared A, Ray WA. Nonsteroidal Antiinflammatory
Drugs and Acute Renal Failure in Elderly Persons. Am J
Epidemiol 2000; 151: 488-96.
23. Feldman HI, Kinman JL, Berline JA, et al. Parenteral ketorolac:
The risk of acute renal failure. Ann Intern Med 1997; 126:
193-9.
24. Winkelmayer WC, Waikar SS, Mogun H, Solomon DH.
Nonseletive and cyclooxygenase-2-selective NSAIDs and
acute kidney injury. Am J Med 2008; 121: 1092-8.
25. Glassock RJ. Secondary minimal change disease. Nephrol
Dial Transplant 2003; 18: 52-8.
26. Saha TC, Singh H. Minimal change disease: a review. South
Med J 2006; 99: 1264-70.
27. Alper AB Jr, Meleg-Smith S, Krane NK. Nephrotic syndrome
and interstitial nephritis associated with celecoxib. Am J Kid-
ney Dis 2002; 40: 1086-90.
28. Warren GV, Korbet SM, Schwartz MM, Lewis EJ. Minimal
change glomerulopathy associated with nonsteroidal
antiinflammatory drugs. Am J Kidney Dis 1989; 13: 127-30.
29. Pannu N, Nadim MK. An overview of drug-induced acute
kidney injury. Crit Care Med 2008; 36 (4 Suppl): S216-23.