J Argente(1), JF Sotos(2)
(1)
Catedrtico y Director del Departamento de Pediatra, Universidad Autnoma de Madrid.
Jefe de Servicio de Pediatra y Endocrinologa y Director del Laboratorio de Investigacin, Hospital
Infantil Universitario Nio Jess. Madrid. Espaa.
(2)
Professor of Pediatrics, College of Medicine and Public Health, The Ohio State University. Chief,
Pediatric Endocrinology and Metabolism, Nationwide Children's Hospital. Columbus, Ohio. USA.
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Dado que la trisoma X en la mujer (XXX) y del sistema nervioso central o elementos
el sndrome de varones XYY pueden cursar marfanoides; asimismo, es imprescindible
con talla alta, es preciso efectuar un cario- en nias con talla alta antes de iniciar tra-
tipo para descartar estos sndromes. tamiento con estrgenos.
Es necesario determinar los niveles sricos Dada la alta incidencia de retraso mental
y urinarios de homocistena ante cualquier en el sndrome X frgil, particularmente en
paciente con retraso mental, anomalas varones, el estudio de ADN es necesario.
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Talla alta
Velocidad de crecimiento Bioqumica Si indicado:
GH Estudios moleculares
IGF-1 GnRH - FSH - LH
IGFBP-3 Hormonas sexuales
Historia y examen fsico Cariotipo Ecocardiograma
Talla de los padres T4 libre - TSH Imagen hipofisaria
Edad sea y laboratorio Homocisteina (orina) Examen ocular
Normal GH Cariotipo
IGF-1 anormal Mujeres
Normal
XY Extremidades
largas y delgadas
Talla Varones Mujeres Visceromegalia
padres EO XY Macroglosia Macrocefalia
Pubertad o mental
precoz
Exceso de Disgenesia Marfan
Talla Gigantismo Resistencia andrgenos Gonadal XY Beals
normal hipofisario andrognica o estrgenos Deficiencia de Homocistinuria
17-hidroxilasa XY FGFR3
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als (mutacin en el segundo gen de la fi- Las concentraciones de IGF-I, IGFBP-3, y ALS,
brilina, FBN2, en 5q23-31) y homocistinu- en nios altos, no son significativamente dife-
ria tipo 1 (deficiencia de cistationina b-sin- rentes de las encontradas en los sujetos con-
tetasa, CBS, en 21q22.3). trol. Por el contrario, la concentracin de IGF-II
e IGFBP-2 son significativamente mayores,
Alteraciones en los genes que afectan al ci- mientras que las de IGFBP-1 son menores en
clo celular, proliferacin y crecimiento y su- nios prepuberales comparados con controles.
presin tumoral: sndromes como el sn- La proporcin molar IGF-I e IGF-II/IGFBPs 1, 2 y
drome PTEN hamartoma (alteraciones del 3 es significativamente mayor en nios altos
gen PTEN, en 10q23.31), que incluye el sn- que en controles, especialmente la ratio IGF-
drome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, la II/IGFBP, responsable del exceso del pptido
enfermedad de Cowden y la enfermedad IGF en relacin a las concentraciones de
de Lhermitte-Duclos (todos ellos son sn- IGFBPs. Por consiguiente, existe una mayor
dromes allicos); sndrome de Sotos (ano- disponibilidad de IGF libre en los tejidos diana
malas del gen NSD1, en 5q35) y neurofi- que pudiera ser responsable del hipercreci-
bromatosis tipo 1 (por anomalas en el gen miento en los nios con talla alta.
NF1, en 17q11.2).
Nias altas normales
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Este tratamiento est contraindicado en pa- aos, la edad sea avanz seis aos (cuatro
cientes con homocistinuria. aos por ao de edad cronolgica), obtenien-
do una reduccin de talla de 21,5 cm.
Nios altos normales
Este tratamiento puede aplicarse tambin a
La talla alta en nios se acepta mejor social- pacientes con sndromes de hipercrecimiento,
mente, as como por el propio individuo, lo como el sndrome de Klinefelter (XXY), varo-
que hace que sea un acto mdico excepcional. nes XYY, eunucoidismo y sndrome de Marfan.
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Todos los pacientes con lipodistrofia presentan Genera retraso en la maduracin esquelti-
niveles sricos bajos de leptina y de adiponecti- ca, crecimiento prolongado en el tiempo, ta-
na, as como grados variables de resistencia a la lla alta y proporciones eunucoides, con pier-
insulina. Se ha comunicado una gran mejora nas alargadas y disminucin de la ratio seg-
en el control glucmico, de la hipertrigliceride- mento superior-inferior. Naturalmente, ex-
mia y de la esteatosis heptica en pacientes tra- cluyendo los cuadros clnicos de deficiencia
tados con leptina recombinante (0,04 to 0,08 de GH, sndrome de Turner u otra enferme-
mg/kg/da) durante cuatro meses. dad que afecte el desarrollo del crecimiento
normal.
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pueden presentar quistes ovricos y retraso en Smith et al. publicaron el primer caso de resis-
la maduracin sea durante la infancia y la tencia estrognica en un varn de 28 aos que
adolescencia. En el momento de la pubertad, meda 204 cm, que haba efectuado un normal
presentan talla alta, amenorrea primaria, au- desarrollo puberal y se afeitaba regularmente
sencia de desarrollo mamario, virilizacin e hi- a la edad de 17-18 aos. Las concentraciones
pogonadismo hipergonadotrfico. sricas de testosterona eran normales y el ta-
mao de sus genitales y su espermatognesis
Por el contrario, los varones afectos no mues- correspondan a un adulto normal; sin embar-
tran datos claros al nacimiento, por lo que son go, las epfisis no estaban cerradas y su edad
diagnosticados con posterioridad. Los snto- sea se situaba en torno a los 15 aos. Final-
mas clnicos, incluyen talla alta, retraso en la mente, su densidad mineral sea se encontra-
maduracin esqueltica, retraso en el cierre ba marcadamente disminuida. La investiga-
epifisario, dolor seo, proporciones corporales cin demostr que presentaba una mutacin
eunucoides y exceso de adiposidad, al tiempo en el gen ERa, responsable de la resistencia es-
que presentan alteraciones en el metabolismo trognica. Las concentraciones plasmticas de
lipdico e insulnico. Morishima et al. publica- estrgenos y gonadotropinas se encontraban
ron un varn de 24 aos que meda 204 cm y elevadas.
continuaba creciendo, mostrando una edad
sea de 14 aos, a pesar de mostrar una pu- Este caso clnico, as como los debidos a defi-
bertad normal y un grado completo de viriliza- ciencia de aromatasa, han demostrado con
cin a dicha edad. La densidad mineral sea se claridad la funcin crtica y relevante de los es-
encontraba marcadamente disminuida. trgenos en la maduracin y el cierre epifisa-
rio, el estirn de crecimiento puberal, la regu-
La investigacin de este paciente demostr lacin de gonadotropinas y la mineralizacin
que presentaba una deficiencia severa de aro- sea.
matasa, debida a una nueva mutacin en ho-
mocigosis del gen CYP 19 que codifica la aro- Otros cuadros clnicos
matasa P-450. Los niveles plasmticos de an-
drgenos y gonadotrofinas estaban elevados, Puede ser necesario prevenir la inusual talla
mientras que los niveles de estrgenos eran alta en pacientes con resistencia andrognica
indetectables. completa o incomplete (mujeres XY) y disge-
nesia gonadal XY (sndrome de Swyer). El tra-
El tratamiento con estrgenos modifica los tamiento preventivo de talla alta, si se desea,
sntomas en los varones y las mujeres. ser similar al empleado en las nias altas
normales.
Como consecuencia de la ausencia de estrge-
nos o del efecto estrognico, el cierre de los Los pacientes con deficiencia de 17-alfa-hidro-
cartlagos epifisarios se retrasa extraordina- xilasa son genticamente varones (XY) y po-
riamente y el periodo de crecimiento se pro- dran ser fenotpicamente mujeres, pudiendo
long, alcanzando los pacientes una talla alta no presentar secrecin de andrgenos ni es-
excesiva. trgenos y, en consecuencia, ausencia de cam-
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bios puberales. La edad sea se encuentra re- Tambin se han encontrado mutaciones con
trasada y el periodo de crecimiento se prolon- prdida de funcin en un gen (cromosoma
ga. Estos pacientes necesitan estrgenos para 21q22.1) que codifica la protena accesoria
proporcionar los cambios puberales y prevenir MC2R (MRAP) (DGF tipo 2). El gen MRAP ayuda
su talla alta. en el proceso de movilidad del receptor de
ACTH desde el retculo endoplsmico a las
Deficiencia glucocorticoidea familiar (DGF) membranas plasmticas de las clulas pro-
ductoras de glucocorticoides en la zona fasci-
Se trata de una enfermedad infrecuente que culada del crtex suprarrenal.
se hereda con un patrn mendeliano autos-
mico recesivo de falta de respuesta de las Un tercer cromosoma (8q11.2-q13.2) se ha de-
glndulas suprarrenales a la ACTH. La talla al- tectado en otros sujetos con esta enfermedad,
ta y la edad sea avanzada son hallazgos fre- habindose denominado DGF tipo 3 (OMIM
cuentes. Esta enfermedad cursa con deficien- 609197). El gen mutado an no ha sido identi-
cia glucocorticoidea en presencia de niveles ficado, si bien probablemente codifica un pro-
sricos elevados de ACTH, pero con produccin ducto en relacin con la funcin del receptor
normal de mineralocorticoides, excepto, oca- de ACTH.
sionalmente, en situaciones de estrs. Habi-
tualmente, presentan en la lactancia y en la Los nieveles sricos basales de cortisol pueden
infancia hiperpigmentacin, con electrolitos ser normales en algunos pacientes y bajos en
normales en suero, episodios de hipogluce- otros; sin embargo, la respuesta a la estimula-
mia, vmitos y fallo de medro. La edad de co- cin con ACTH es anormalmente baja.
mienzo de los sntomas y la severidad clnica
de la enfermedad pueden variar entre los ca- Los pacientes con mutaciones en gen del re-
sos, sugiriendo que se trata de una enferme- ceptor de ACTH habitualmente presentan ta-
dad heterognea de origen gentico. Entre los lla alta. El peso y la longitud al nacimiento se
50 casos descritos, 18 fallecieron como conse- sitan entre los percentiles 75 y 97 y la talla
cuencia de la enfermedad. durante la lactancia e infancia precoz se detec-
ta entre +4 a +5,6 DE. No existe ninguna evi-
Clark et al. publicaron una mutacin puntual dencia de secrecin excesiva de GH y, los nive-
en la regin codificante del gen del receptor de les sricos de IGF-I e IGFBP-1 son normales. La
melanocortina 2 (MC2R) (cromosoma18p11.2) edad sea se encuentra acelerada. La causa de
en una familia con esta enfermedad. Algunos la talla alta no est suficientemente aclarada.
casos, no obstante, son homocigotos para la
misma mutacin y, otros, heterocigotos.
CROMOSOMOPATAS
Entre el 25 y el 40% de los pacientes con esta
enfermedad presentan una mutacin con pr- La trisoma X (mujeres 47,XXX), los varones
dida de funcin del gen MC2R, que codifica el 47,XYY y el cromosoma X frgil constituyen
receptor de la protena acopladora ACTH-G las cromosomopatas numricas ms frecuen-
(DGF tipo 1, OMIM 202200). tes que cursan con talla alta.
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Tabla 3. Caractersticas al nacer de anomalas con hipercrecimientoprenatal (macrosoma).
Enfermedad Anomalas Tamao craneal Hipoglucemia Herencia Otros
Hijo de madre diabtica grasa y masa muscular Normal Precoz: 75% Cardiomegalia
Distrs respiratorio Transitoria Estenosis subartica
Hiperbilirrubinemia Sndrome de colon izquierdo
Trombosis de la vena renal Agenesia lumbosacra
Policitemia
Lactantes gigantes Ninguna Pequeo Severa-persistente Espordica (la mayora)
(hiperinsulinismo) Otras: AR o AD
S. Beckwith-Wiedemann Macroglosia Pequeo Severa-persistente Espordica: 85% Displasia renal
Onfalocele (hiperinsulinismo) Familiar: 15% Hemihipertrofia
Ojos prominentes Citomegalia de la corteza suprarrenal
Visceromegalia Tumores: Wilms
Pliegue del lbulo de la oreja
S. Simpson-Golabi-Behmel Macroglosia Macrocefalia Severa-persistente Ligada al cromosoma X Cardiopata
Visceromegalia (hiperinsulinismo) Recesiva Uas hipoplsicas de los dedos ndice
Hipertelorismo
Pliegue del lbulo de la oreja
Facies inusual
Hipotona
S. Perlman Abdomen distendido Normal Severa Autosmica recesiva Displasia renal
Entradas en el cabello (hiperplasia de clulas ) Tumor de Wilms
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Labio superior en V Invertida Visceromegalia: rin-hgado
Micrognatia
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S. Sotos Frente prominente Macrocefalia No Autosmica dominante o espordica Problemas de alimentacin
Hipertelorismo Dolicocefalia Dificultad respiratoria
Mentn puntiagudo Edad sea avanzada
Hipotona
S. Weaver Frente prominente Macrocefalia No Espordica o autosmica dominante Edad sea muy avanzada
Hipertelorismo (occipucio plano)
S. Nevo Dorsiflexin de pis Macrocefalia No Autosmica recesiva Edad sea avanzada
Edema Dolicocefalia Paladar alto arqueado
S. Marfan, neonatal, severo Brazos y piernas largos y delgados Normal No Espordica o autosmica dominante Enfisema pulmonar
Prdida de piel redundante Dolicocefalia
Lipodistrofia Grasa subcutnea disminuida Normal No Autosmica recesiva Edad sea avanzada
Manos, pis y orejas grandes
S. Elejalde Fetos y recin nacidos dismrficos Craneosinostosis (turricefalia) No Autosmica recesiva? Tejido conectivo excesivo
Cuerpo globular redondeado Riones poliqusticos
Polidactilia Hipoplasia pulmonar
S. Marshall-Smith Ojos y frente prominentes Macrocefalia (dolicocefalia) No Espordica Dificultad respiratoria severa
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