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HIPERCRECIMIENTOS

J Argente(1), JF Sotos(2)
(1)
Catedrtico y Director del Departamento de Pediatra, Universidad Autnoma de Madrid.
Jefe de Servicio de Pediatra y Endocrinologa y Director del Laboratorio de Investigacin, Hospital
Infantil Universitario Nio Jess. Madrid. Espaa.
(2)
Professor of Pediatrics, College of Medicine and Public Health, The Ohio State University. Chief,
Pediatric Endocrinology and Metabolism, Nationwide Children's Hospital. Columbus, Ohio. USA.

Argente J, Sotos JF. Hipercrecimientos. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:87-103

INTRODUCCIN existiendo un nmero aislado de casos de ma-


crosoma, que son difciles de clasificar y no se
En los ltimos aos ha habido un creciente in- han incluido.
ters sobre el hipercrecimiento. Se han descri-
to nuevos sndromes y se han identificado ge-
nes responsables del fenotipo-genotipo de EVALUACIN DIAGNSTICA DE LA TALLA ALTA
ciertas entidades sindrmicas.
Las manifestaciones clnicas de un buen n-
Los sndromes con hipercrecimiento, cursan mero de sndromes de hipercrecimiento
con talla alta, definida por una altura en bipe- pueden solaparse, haciendo difcil el diag-
destacin mayor de 2 desviaciones estndar nstico y requiriendo estudios de ADN. Un
(DE) para la media de la misma poblacin y se- algoritmo de ayuda para la evaluacin diag-
xo o velocidad de crecimiento excesiva, prena- nstica de pacientes con talla alta se refleja
tal o postnatalmente. en la figura 1.

El reconocimiento y el diagnstico de los cua- La historia clnica y el examen fsico son de


dros clnicos que cursan con hipercrecimiento gran importancia. El anlisis de la curva de
son relevantes para un adecuado tratamiento crecimiento y el peso, as como las tallas
mdico, correcto consejo gentico y vigilancia de sus padres, son de gran valor. En cual-
de aparicin de posibles procesos tumorales. quier caso, debe analizarse la edad sea y
la prediccin de talla adulta.

CLASIFICACIN El estudio bioqumico debe excluir anoma-


las metablicas y disfuncin orgnica.
En la tabla 1 se reflejan las alteraciones que
cursan con hipercrecimiento, enumerando los La determinacin de los niveles sricos de
principales factores que regulan el crecimien- IGF-I e IGF-II es precisa para descartar cua-
to (genticos, nutricionales y hormonales). La dros clnicos de hipersecrecin de hormo-
mayora de estas anomalas son primarias, na de crecimiento (GH).

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Tabla 1. Hipercrecimiento postnatal y prenatal.

I. Hipercrecimiento postnatal Disgenesisa fonadal XY


A. Variantes normales (sndrome de Swayer)
Talla alta familiar (gentica) Deficiencia de 17-hidroxilasa XY
Maduracin rpida familiar (gentica) 8. Deficiencia glucocorticoidea familiar
B. Nutricional (mutacin en el gen del receptor de ACTH)
Obesidad D. Gentico:
C. Hormonal 1. Cromosomopatas:
1. Exceso de hormona de crecimiento (GH): Trisoma X (mujeres 47,XXX).
Gigantismo hipofisario: Klinefelter XXY, XXYY.
Adenoma hipofisario Varones XYY.
Sndrome de McCune-Albright Sndrome de cromosoma X frgil.
Adenomatosis endocrina mltiple (MEN-1) Delecin 22q13.3.
Adenomas ectpicos (cavidad nasal- 2. Sndromes y otros:
esfenoidea) Sndrome de Marfan
Exceso de GHRH: Sndrome de Beals (CCA)
Gangliocitomas intracraneales Fibrillinopatas
Tumores extracraneales (carcinoide, Homocistinuria
pancretico, adenomas bronquiales, etc.) Sndrome de Beckwith-Wiedemann
2. Acromegaloidismo Hipercrecimiento somtico (metilacin H19)
3. Receptores de factores de crecimiento: Sndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Trisoma del IGF1R Sndrome PTEN (hamartoma)
Alteracin del FGFR3 Sndrome de Partington
4. Hipertiroidismo Sndrome de Sotos
5. Hiperinsulinismo: Sndrome de Weaver
Neonatos y lactantes Neurofibromatosis Tipo I
Lipodistrofia Sndrome de Nevo
6. Exceso prepuberal de hormonas sexuales: Sndrome de Elejalde
Pubertad precoz isosexual II. Hipercrecimiento prenatal
Andrgenos o estrgenos suprarrenales Hijo de madre diabtica
Andrgenos o estrgenos gonadales Lactante gigante
7. Deficiencia o insensibilidad de hormonas sexuales: Sndrome de Beckwith-Wiedemann
Eunucoidismo: Sndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Varn: deficiencia testicular Lipodistrofia
hipogonadotrpica Sndrome de Sotos
Mujer: hipogonadotropico Sndrome de Weaver
Resistencia estrognica y deficiencia Sndrome de Nevo
de aromatasa Sndrome de Marshall-Smith
Resistencia andrognica Sndrome de Perlman
Sndrome de Elejalde

Dado que la trisoma X en la mujer (XXX) y del sistema nervioso central o elementos
el sndrome de varones XYY pueden cursar marfanoides; asimismo, es imprescindible
con talla alta, es preciso efectuar un cario- en nias con talla alta antes de iniciar tra-
tipo para descartar estos sndromes. tamiento con estrgenos.

Es necesario determinar los niveles sricos Dada la alta incidencia de retraso mental
y urinarios de homocistena ante cualquier en el sndrome X frgil, particularmente en
paciente con retraso mental, anomalas varones, el estudio de ADN es necesario.

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Figura 1. Algoritmo de hipercrecimientos.

Talla alta
Velocidad de crecimiento Bioqumica Si indicado:
GH Estudios moleculares
IGF-1 GnRH - FSH - LH
IGFBP-3 Hormonas sexuales
Historia y examen fsico Cariotipo Ecocardiograma
Talla de los padres T4 libre - TSH Imagen hipofisaria
Edad sea y laboratorio Homocisteina (orina) Examen ocular

Apariencia normal Obesidad Cambios puberales Ausencia o marcado Elementos


precoces retraso puberal dismrficos
GH - IGF-1
Cariotipo Cariotipo Sndrome

Normal GH Cariotipo
IGF-1 anormal Mujeres
Normal
XY Extremidades
largas y delgadas
Talla Varones Mujeres Visceromegalia
padres EO XY Macroglosia Macrocefalia
Pubertad o mental
precoz
Exceso de Disgenesia Marfan
Talla Gigantismo Resistencia andrgenos Gonadal XY Beals
normal hipofisario andrognica o estrgenos Deficiencia de Homocistinuria
17-hidroxilasa XY FGFR3

Aromatasa XXX Sobrenutricin Hipogonadismo BWS Sotos


Resistencia estrgenos XXY (varn o mujer): SGBS Weaver
XYY Primario PTEN
Secundario Partington
Frgil X

Otras determinaciones dependern de la Cualquier paciente que presente rasgos dis-


presencia de signos y sntomas como la mrficos y otras anomalas (retraso mental),
realizacin de un ecocardiograma con me- probablemente estar afecto de un sndrome.
dicin de la raz de la aorta en pacientes
con sospecha de sndrome de Marfan; do- Cualquier paciente con retraso marcado o
sificacin de los niveles sricos de gonado- ausencia de pubertad puede tener un hi-
tropinas y hormonas sexuales en pacien- pogonadismo o una disgenesia gonadal
tes con anomalas en el desarrollo puberal; XY. Los pacientes con pubertad precoz pue-
resonancia magntica craneal en pacien- den tener un origen central o perifrico.
tes con sospecha de tumores en el rea hi-
potlamo-hipofisaria y estudios molecula- En cualquier paciente obeso sin otros ha-
res en casos especficos. llazgos fsicos anmalos, la sobrenutri-

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cin suele ser la causa ms probable de su los diferentes cuadros de hipercrecimiento


talla alta. (establecidas o sugeridas), quedan reflejadas
en la tabla 2 y pueden resumirse como sigue:
En cualquier paciente con marcada ausen-
cia de tejido subcutneo, la causa ms pro- Exceso del gen SHOX en el cromosoma X
bable es la lipodistrofia. extra en los pacientes con sndrome de Kli-
nefelter y en la trisoma X en el cromoso-
Cualquier paciente con talla alta y buena ma X extra. El gen SHOX se localiza en la
salud, sin hallazgos fsicos anmalos e hijo region pseudoautosmica 1 (PAR1) de los
de padres altos, lo ms probable es que cromosomas sexuales (X e Y). Asimismo,
sea diagnosticado de talla alta gentica, un exceso del gen Growth control gene
una presunta variante de la normalidad. (GCY) (cartografiado en el brazo largo del
No obstante, podra padecer una defi- cromosoma Y), como acontece en varones
ciencia de aromatasa o una resistencia XYY.
estrognica, inicio de un gigantismo hi-
pofisario, una resistencia andrognica o Exceso de secrecin de hormona de creci-
una cromosomopata. Para efectuar el miento en el gigantismo hipofisario, el sn-
diagnstico diferencial, deber efectuarse drome de McCune-Albright (20q12-q13.2),
un cariotipo, adems de valorarse los nive- la enfermedad neoplsica mltiple tipo I
les sricos de IGF-I. (MEN I [11q13]) y el complejo de Carney ti-
po II (2p16).
En el caso de pacientes con retraso mental
y rasgos dismrficos con cariotipo normal, Exceso o modulacin de los factores de
disponemos en la actualidad de mtodos crecimiento (IGF-I, IGF-II e insulina):
de gran valor para el anlisis del genoma
completo, como la hibridacin del geno- Sobreexpresin de IGF-II en el sndrome
ma comparativa de alta resolucin (array- de Beckwith Wiedemann (BWS) (gen H19,
HR-CGH) y el multiplex ligation probe am- 11p15.5) y en el hipercrecimiento somti-
plification (MLPA) para detectar disbalan- co observado en la metilacin anormal y
ces cromosmicos (microdeleciones-dupli- silenciamiento del H19 (11p15.5); o la
caciones) y nuevas regiones cromosmi- modulacin de IGF-II en el sndrome de
cas, as como genes candidatos para feno- Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) (defecto
tipos especficos. en el gen del glipicano 3, Xq26) y SGBS ti-
po II (Xp22).

ETIOPATOGENIA Y BASES MOLECULARES Exceso de insulina (e IGF-I libre) en obesi-


DEL HIPERCRECIMIENTO dad, y exceso de insulina en lipodistrofia,
lactantes de madres diabticas y lactantes
Datos recientes han detectado diferentes ge- gigantes con hiperinsulinemia. Entre los
nes y factores involucrados en el crecimiento sndromes de hiperinsulinemia neonatal,
proporcional y lineal. Las bases moleculares de se han descrito recientemente cinco for-

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Tabla 2. Bases moleculares y etiopatogenia del hipercrecimiento (establecidas o sugeridas).


GENES DE CRECIMIENTO EXTRA BASES MOLECULARES
Klinefelter (47,XXY) Gen SHOX extra Extra X
Trisoma X (47,XXX) Gen SHOX extra Extra X
Varones 47,XYY Gen especfico de control del crecimiento Extra Y
Y extra
SECRECIN EXCESIVA DE GH (TUMORES HIPOFISARIOS)
Espordico:
- Gigantismo/acromegalia Mutaciones en gen Gs 20q12-q13.2
LOH (prdida allica) (sin mutaciones 11q13
del gen MEN1)
Sobreexpresin de PTTG
- McCune-Albright Mutaciones en gen Gs 20q12-q13.2
Familiar:
- MEN-1 Mutaciones en gen MEN1 y LOH 11q13
de 11q.13
- Acromegalia/gigantismo LOH (prdida allica) (sin mutaciones 11q13
de MEN-1)
FACTORES DE CRECIMIENTO EXTRA
IGF-II:
- Beckwith-Wiedemann Sobreexpresin de IGF2 11p15.5
- Silenciamiento de H19 Sobreexpresin de IGF2 11p15.5
- Simpson-Golabi-Behmel:
Tipo 1 Deficiencia de glipicano 3 - GPC3 Xq26
Tipo 2 Mutacin en CXORF5 Xp22
IGF-I-insulina:
- Obesidad Hiperinsulinismo-IGF-I libre Varias
- Lipodystrofia Hiperinsulinismo Varias
- Hijo de madre diabtica Hiperinsulinismo
- Lactantes gigantes con hipoglucemia Hiperinsulinismo Varias
neonatal
FACTORES DE CRECIMIENTO-RECEPTORES
Trisoma de IGF-1R IGF-IR Extra Duplicacin de 15q
Sndrome CATSHL Mutacin inactivadora def FGFR3 4p16.3
Sndrome de Partington Gen FGFR3 extra? Duplicacin de 4p16.3
DEFICIENCIA DE FACTORES NECESARIOS PARA DETENER EL CRECIMIENTO
Deficiencia de aromatasa Deficiencia estrognica-mutaciones 15q21.1
Gen Cyp19
Deficiencia de receptor estrognico Deficiencia estrognica-mutaciones 6q25.1
receptor estrgenos
Hipogonadismo Deficiencia estrognica (secundaria) Varias

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Tabla 2. Bases moleculares y etiopatogenia del hipercrecimiento (establecidas o sugeridas).


DEFICIENCIA DE FACTORES NECESARIOS PARA PREVENIR LA ELONGACIN DE LOS HUESOS
Marfan I (MFS1) Anomalas de gen de fibrilina (FBN1) 15q21.1
Marfan II (MFS2) Mutaciones en TGFBR2 3p24.1
Fibrillinopatas Mutacin del gen de fibrilina (FBN1) 15q21.1
Beals (CCA) Mutacin en FBN2 5q23-31
Homocistinuria tipo 1 Mutaciones de CBS 21q23
ALTERACIONES DE GENES RELACIONADOS CON LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR, CRECIMIENTO Y SUPRESIN TUMORAL
Sndrome PTEN hamartoma Mutaciones en PTEN 10q23
- Bannayan-Riley-Ruvalcaba Mutaciones en PTEN 10q23
- Enfermedad de Cowden Mutaciones en PTEN 10q23
- Enfermedad de Lhermitte-Duclos Mutaciones en PTEN 10q23
Sndrome de Sotos Mutaciones en NSD1 5q35
Neurofibromatosis tipo 1 Anomalas en NF1 17q11.2
CBS: cistationina-beta-sintetasa; CCA: aracnodactilia congnita contractural; Cyp19: citocromo P450, 19, aromatasa;
FBN1 o 2: gen de fibrilina 1 o 2; FGFR-3: receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos; GPC3: glipicano 3;
Gs : guanine nucleotide-binding protein, 1 stimulatory, alpha chain; IGF-I o II: factor de crecimiento similar a la insulina I o II;
LOH: prdida de heterocigosidad; MEN1: neoplasia endocrina mltiple tipo 1; NF1: neurofibromatosis tipo1; NSD1: nuclear receptor
binding SET domain protein 1; PTEN: fosfatasa y homlogo de tensina; PTTG: pituitary tumor transforming gene; SHOX: short stature
homeobox containing gene; TGFBR2: transforming growth factor-beta receptor 2.

mas genticas: mutaciones en homocigo- Exceso o mutaciones de los receptores de


sis segn patrn autosmico recesivo en factores de crecimiento: trisoma de IGF1R,
los genes KCNJ11 y ABCC8 (que codifican en pacientes con trisoma del 15q; muta-
para las subunidades del canal KATP de las ciones inactivantes del receptor nmero 3
clulas b del pncreas (subunidades Kir6.2 del factor de crecimiento de fibroblastos
y SUR1, respectivamente) (11p15.1); mu- (FGFR3 en 4p16.3.); y en el sndrome de
taciones activadoras segn patrn autos- Partington (trisoma de 4p16.3).
mico dominante del gen de la glucoquina-
sa (GCK) (7p15-p13); hiperinsulinismo hi- Deficiencia de factores necesarios para dete-
peramonimico segn patrn autosmico ner el crecimiento: estrgenos (deficiencia de
dominante (mutaciones activadoras del aromatasa [15q21.1], deficiencia del receptor
gen de la glutamato deshidrogenasa estrognico [6q25.1] e hipogonadismo).
[GLUD1] [10q23.3] y el gen de la enzima
mitocondrial de cadena corta 3-Hidroxi- Deficiencia de factores para prevenir la
acil-CoA que cataliza la oxidacin de ci- elongacin de los huesos y proporciones
dos grasos. Las anomalas focales en el cre- dismrficas: sndrome de Marfan I (MFS1),
cimiento y funcin de las clulas b del pn- por anomalas en el gen de la fibrilina
creas debidas a la prdida del brazo corto (FBN1 en 15q21.1); sndrome de Marfan II
materno del cromosoma 11, con la prdi- (MFS2), por anomalas en TGFBR2 (en
da de los genes ABCC8/KCNJ11 y otros ge- 3p22); fibrilinopatas por anomalas de
nes supresores, pueden ser causa tambin FBN1 (en 15q21.1) sin alteraciones clsicas
de hiperinsulinismo. del sndrome de Marfan; sndrome de Be-

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als (mutacin en el segundo gen de la fi- Las concentraciones de IGF-I, IGFBP-3, y ALS,
brilina, FBN2, en 5q23-31) y homocistinu- en nios altos, no son significativamente dife-
ria tipo 1 (deficiencia de cistationina b-sin- rentes de las encontradas en los sujetos con-
tetasa, CBS, en 21q22.3). trol. Por el contrario, la concentracin de IGF-II
e IGFBP-2 son significativamente mayores,
Alteraciones en los genes que afectan al ci- mientras que las de IGFBP-1 son menores en
clo celular, proliferacin y crecimiento y su- nios prepuberales comparados con controles.
presin tumoral: sndromes como el sn- La proporcin molar IGF-I e IGF-II/IGFBPs 1, 2 y
drome PTEN hamartoma (alteraciones del 3 es significativamente mayor en nios altos
gen PTEN, en 10q23.31), que incluye el sn- que en controles, especialmente la ratio IGF-
drome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, la II/IGFBP, responsable del exceso del pptido
enfermedad de Cowden y la enfermedad IGF en relacin a las concentraciones de
de Lhermitte-Duclos (todos ellos son sn- IGFBPs. Por consiguiente, existe una mayor
dromes allicos); sndrome de Sotos (ano- disponibilidad de IGF libre en los tejidos diana
malas del gen NSD1, en 5q35) y neurofi- que pudiera ser responsable del hipercreci-
bromatosis tipo 1 (por anomalas en el gen miento en los nios con talla alta.
NF1, en 17q11.2).
Nias altas normales

VARIANTES NORMALES Habitualmente, no es difcil establecer el diag-


nstico de talla alta en una nia normal, con
Talla alta gentica o familiar los datos obtenidos de la historia clnica, el
examen fsico, el desarrollo puberal normal, la
Incluye cualquier nio con talla alta, por lo de- ausencia de rasgos dismrficos y la historia fa-
ms normal, que madura adecuadamente y miliar de talla alta.
desarrolla su pubertad normalmente en el
momento correcto, presentando una talla La talla alta en mujeres es en la actualidad
adulta alta. mejor aceptada y, habitualmente, no se consi-
dera una limitacin; sin embargo, la solicitud
La etiologa an no ha sido establecida. La ta- de tratamiento para disminuir la talla adulta
lla adulta es uno de los rasgos humanos con es cada vez ms frecuente. El tratamiento con-
ms componente hereditario, creyndose que siste en el empleo de estrgenos a razn de
es polignica. tres a diez veces la dosis utilizada como trata-
miento de sustitucin en caso de deficiencia.
La secrecin de GH es variable en los sujetos
de talla normal, pero se aprecian diferencias La reduccin de la talla depende de la dosis es-
significativas en la secrecin de esta hormona trognica y del potencial de crecimiento exis-
durante 24 horas, as como la de IGF-I entre tente al inicio del tratamiento, pudiendo esta-
adultos de talla anormal y talla alta habiendo blecerse entre 2,5 cm en una nia con 14 aos
sugerido algunos estudios diferencias de sen- de edad sea a 14 cm si la edad sea se sita
sibilidad en el receptor de GH. entre 10,5 u 11 aos.

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Este tratamiento est contraindicado en pa- aos, la edad sea avanz seis aos (cuatro
cientes con homocistinuria. aos por ao de edad cronolgica), obtenien-
do una reduccin de talla de 21,5 cm.
Nios altos normales
Este tratamiento puede aplicarse tambin a
La talla alta en nios se acepta mejor social- pacientes con sndromes de hipercrecimiento,
mente, as como por el propio individuo, lo como el sndrome de Klinefelter (XXY), varo-
que hace que sea un acto mdico excepcional. nes XYY, eunucoidismo y sndrome de Marfan.

Habitualmente, el diagnstico no es complejo, La bromocriptina disminuye el porcentaje de


al estar ante un nio alto, con una historia cl- crecimiento, pero no avanza la edad sea, por
nica y examen fsico normales, desarrollo pu- lo que su empleo en reducir la talla adulta no
beral asimismo normal y ausencia de rasgos parece aconsejable.
dismrficos, con antecedentes familiares de
talla alta. En cualquier caso, deber valorarse El octretido tampoco reduce la talla final de
la edad sea y obtenerse la prediccin de talla forma suficiente para justificar su empleo.
adulta.
Una reduccin de la talla adulta comparada a
El tratamiento con steres de testosterona de su prediccin de 7 cm (1,2-13,8 cm), en pacien-
accin prolongada puede reducir la talla adul- tes con prediccin de talla adulta excesiva,
ta. No obstante, es excepcional que estos ni- puede conseguirse mediante epifisiodesis per-
os requieran tratamiento o soliciten trata- cutnea bilateral en la rodilla. Este procedi-
miento para reducir su talla adulta. De utili- miento normaliza las proporciones corporales.
zarse, se aplica a nios con una prediccin de
talla adulta superior a 198 cm. Las preparacio-
nes ms habitualmente empleadas son el en- NUTRICIN-SOBRENUTRICIN (OBESIDAD)
antato o cipionato de testosterona, a razn de
200 mg cada dos semanas para adolescentes Los nios obesos tienden a incrementar su ve-
jvenes y 500 mg cada dos semanas en ado- locidad de crecimiento, a ser ms altos que los
lescentes mayores. nios delgados de su edad y a presentar una
maduracin esqueltica ms avanzada. Las ni-
La reduccin de la talla depender de la edad as presentan pubertad y menarquia preco-
sea al inicio del tratamiento (3,0 cm 2,29), ces. El procentaje de maduracin sexual en va-
en aquellos en los que la edad sea es superior rones es variable. Aunque los nios prepube-
a 15 aos al inicio del tratamiento, a 8,0 cm rales obesos sean ms altos que los delgados
5,4 en varones con edad sea de 12 a 14 de su edad, no alcanzan una talla adulta alta o
aos. No obstante, estas cifras son variables. excesiva.
As, en un varn de 12 aos con una prediccin
de talla adulta de 203 cm y una edad sea de Aunque son excepcionales, se han descrito
9,5 aos, tratado con enantato de testostero- anomalas monognicas que cursan con obe-
na (200 mg cada dos semanas) durante 1,5 sidad, debidas a mutaciones en los genes de

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leptina, receptor de leptina, POMC y, las ms tumores carcinoides y bronquiales). Adems, en


frecuentes entre ellas, por afectacin del re- ciertos adenomas y en pacientes con sndrome
ceptor 4 de melanocortina (MC4R). de McCune-Albright, se detectan mutaciones
en el gen GNAS (OMIM 139320 y OMIM
La talla alta y la velocidad de crecimiento ace- 174800). En pacientes con complejo de Carney,
lerada en estos pacientes estn probablemen- se aprecian mutaciones en PRKAR1A (OMIM
te mediada por la insulina y el IGF-I. En efecto, 188830). Finalmente, los pacientes con neopla-
los nios obesos presentan niveles elevados sia endocrina mltiple (MEN1) (OMIM 131100),
de IGF-I, a pesar de tener suprimidos sus nive- presentan mutaciones en el gen MEN1.
les de GH, comparado a los nios de peso nor-
mal y de su misma edad. La hiperinsulinemia El diagnstico se basa en la demostracin de
es frecuente en pacientes obesos, cursando una secrecin excesiva de GH, as como en la
con niveles sricos disminuidos de IGFBP-1 y presencia de un adenoma hipofisario o hiper-
elevados de IGF-I libre. Por consiguiente, el in- plasia hipofisaria con alargamiento selar.
cremento de la velocidad de crecimiento en
los nios obesos es probablemente debido a la La ciruga transesfenoidal es el tratamiento de
hiperinsulinemia y al aumento de los niveles eleccin. Si la secrecin de GH no se normaliza,
de IGF-I libre. puede recurrirse a la radiacin hipofisaria y al
tratamiento mdico con octretido (un anlogo
de somatostatina de accin prolongada
HORMONAL [SMS201-995]) o bromocriptina o ambos. El oc-
tretido, adems, puede emplearse preoperato-
Secrecin excesiva de GH riamente para disminuir el tamao del tumor.

Gigantismo hipofisario y acromegalia Un nuevo tratamiento est basado en el em-


pleo de pegvisomant, antagonista del recep-
El gigantismo se caracteriza por talla alta y tor de GH. Este normaliza los niveles sricos de
alargamiento desproporcionado de las partes IGF-I en ms del 90% de los pacientes, repre-
acras, las manos y los pies, acompaado de sentando el tratamiento mdico ms eficaz de
factores faciales anmalos (alargamiento de la acromegalia, aunque la seguridad a largo
los arcos supraorbitarios, la nariz, los pabello- plazo, en especial en relacin con el crecimien-
nes auriculares, los labios y los pliegues naso- to del tumor hipofisario y la toxicidad hepti-
labiales). ca, an deban determinarse.

Tanto el gigantismo como la acromegalia pue- Acromegaloidismo


den deberse a una secrecin excesiva de GH,
por la existencia de una hiperplasia o un adeno- Grupo heterogneo de alteraciones que afec-
ma eosinoflico o cromfobo de la adenohipfi- tan a nios y adultos y que se caracteriza por
sis, la existencia de secrecin ectpica de GHRH talla alta, crecimiento excesivo y elementos de
central, por tumores hipotalmicos (ganglioci- acromegalia, sin secrecin elevada de GH ni
tomas), o perifrica (adenomas pancreticos y IGF-I y sin adenoma hipofisario o hiperplasia.

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Las manifestaciones clnicas se asemejan a las de displasias seas y sndromes de craneosi-


que presentan los pacientes con gigantismo y nostosis, entre los que se incluyen la acondro-
acromegalia con secrecin excesiva de GH: ta- plasia, la hipocondroplasia, la displasia tana-
lla alta, crecimiento rpido en nios, alarga- tofrica tipo I y tipo II, el sndrome de acondro-
miento de las partes acras, facies acromegaloi- plasia severa con retraso del desarrollo y acan-
de, cefaleas, astenia, hiperhidrosis, artralgias e tosis nigricans (SADDAM) y el sndrome lcri-
hipertensin en ms de la mitad de los casos. mo-aurculo-dental-digital (LADD).
Manifestaciones clnicas menos frecuentes
son hipertricosis, parestesia, piel grasienta y Hipertiroidismo
maloliente y disfona.
La talla alta se ha observado en muchos nios
Aunque infrecuente, se han descrito nios sin con hipertiroidismo. Se desconoce an si las
exceso de GH con acromegaloidismo. hormonas tiroideas tienen un efecto sinrgico
sobre IGF-I para estimular el crecimiento.
Receptores de factores de crecimiento
El crecimiento se normaliza con el tratamiento
Trisoma del receptor de IGF-I del hipertiroidismo.

Descrita en un nmero pequeo de nios, se Lipodistrofia


asocia frecuentemente con talla alta y retraso
mental. En 2002, Faivre L et. al publicaron cua- Incluye un grupo infrecuente de enfermeda-
tro nios de dos familias no relacionadas, que des caracterizadas por ausencia generalizada
cursaban con hipercrecimiento y una duplica- o parcial de los depsitos de tejido adiposo, re-
cin terminal del brazo largo del cromosoma sistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hiper-
15. En ambos casos, el anlisis cromosmico lipidemia y diabetes mellitus no cetsica. Se
de sus padres mostr una translocacin balan- han identificado algunas mutaciones en ge-
ceada de 15q26.1-qter. Los estudios molecula- nes en la forma generalizada congnita con un
res y citogenticos mostraron tres copias del patrn autosmico recesivo, descrito como
gen IGF1R, lo que sugera que este sndrome sndrome de Berardinelli-Seip (BSCL1) en
de hipercrecimiento podra estar relacionado 9q34.3, que codifica 1-acilglicerol-3-fosfato 0-
con un efecto de dosis del gen IGF1R, en con- aciltransferasa 2 (AGPAT2), y en 11q13 (BSCL2)
traposicin a lo que acontece en pacientes con que codifica seipina; en la lipodistrofia fami-
retraso del crecimiento severo con delecin de liar parcial (tipo Dunnigan) por mutaciones en
15q. Se han descrito diferentes casos. el gen lamina A (LMNA) en 1q21.2; y en la va-
riante de lipodistrofia familiar parcial por mu-
Alteraciones de FGFR3-sndrome de CATSHL taciones en el gen PPARg. Observaciones re-
cientes en ratones transgnicos y en humanos
El receptor 3 del factor de crecimiento fibro- han demostrado que la resistencia a la insuli-
blstico (FGFR3) es un regulador negativo del na, la hiperinsulinemia y la diabetes mellitus
crecimiento seo endocondral. Las mutacio- son consecuencia de la ausencia de grasa re-
nes activadoras de FGFR3 causan una variedad sultante de la deficiencia de leptina, adiponec-

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tina y otras adipoquinas. La leptina desempe- Exceso prepuberal de hormonas sexuales


a un papel relevante en la ingesta de alimen-
tos, gasto energtico y funciones neuroendo- La secrecin prepuberal de andrgenos o es-
crinas. trgenos, con independencia de su causa, es,
probablemente, la razn ms comn de velo-
Los pacientes con lipodistrofia generalizada cidad de crecimiento excesiva y de talla alta
congnita autosmica recesiva (BSCL) pre- en la infancia. La pubertad precoz (completa
sentan gigantismo, velocidad de crecimiento o incompleta, isosexual) cursa con un incre-
acelerada, elementos acromegaloides, ma- mento de la secrecin de andrgenos de las
nos, pies y orejas grandes, mandbula promi- glndulas suprarrenales (hiperplasia suprare-
nente y edad sea acelerada. Pueden presen- nal congnita, hiperplasia suprarenal cong-
tar macrosoma al nacimiento o gigantismo nita no clsica, resistencia perifrica a gluco-
postnatal. La hiperinsulinemia puede ser res- corticoides, tumores) o testicular (tumores
ponsable de hipertrofia muscular, sndrome de las clulas de Leydig), o con un incremento
de ovario poliqustico e incremento del creci- en la secrecin de estrgenos desde las gln-
miento. La secrecin de GH es normal o baja; dulas suprarrenales o los ovarios (quistes o
sin embargo, la insulina puede activar el re- tumores).
ceptor de IGF-I, generando el crecimiento
acelerado, as como los cambios acromega- Aunque la talla alta est presente en la infan-
loides. cia, como consecuencia de la edad sea avan-
zada, la talla adulta suele ser inferior a la nor-
En ausencia de depsitos de tejido adiposo, mal si el proceso patolgico no es tratado ade-
el exceso de lpidos se acumula en tejidos no cuadamente.
adiposos, como hepatocitos, cardiomiocitos,
clulas esquelticas o clulas b. Estas clulas Las manifestaciones clnicas de este grupo de
almacenarn la grasa para su empleo como enfermedades son distintas.
energa en momentos de necesidad. La este-
atosis heptica y los triglicridos miocelula- Deficiencia o resistencia de hormonas sexuales
res se asocian con resistencia a la insulina de-
bido a alteracin en la oxidacin de los ci- Deficiencia permanente de testosterona
dos grasos. en el varn y de estrgenos en la mujer

Todos los pacientes con lipodistrofia presentan Genera retraso en la maduracin esquelti-
niveles sricos bajos de leptina y de adiponecti- ca, crecimiento prolongado en el tiempo, ta-
na, as como grados variables de resistencia a la lla alta y proporciones eunucoides, con pier-
insulina. Se ha comunicado una gran mejora nas alargadas y disminucin de la ratio seg-
en el control glucmico, de la hipertrigliceride- mento superior-inferior. Naturalmente, ex-
mia y de la esteatosis heptica en pacientes tra- cluyendo los cuadros clnicos de deficiencia
tados con leptina recombinante (0,04 to 0,08 de GH, sndrome de Turner u otra enferme-
mg/kg/da) durante cuatro meses. dad que afecte el desarrollo del crecimiento
normal.

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La deficiencia de testosterona en el varn pue- En mujeres con deficiencia estrognica, el tra-


de ser el resultado de la existencia de deficien- tamiento con estrgenos debe iniciarse cuan-
cia en gonadotrofinas de diferentes orgenes, do alcancen una edad sea de 10-11 aos. Ini-
alteracin en su propia produccin o anoma- cialmente, debe administrarse una dosis baja
las enzimticas en la sntesis de testosterona. de etinil-estradiol (100 ng/kg/da). Como en el
La deficiencia de culas de Leydig o la anor- caso de los varones, el fundamento radica en
quia son, asimismo, causas de deficiencia de que el desarrollo puberal completo se adquie-
testosterona. ra en un periodo de 4-5 aos, alcanzando su
talla gentica y previniendo las proporciones
La deficiencia estrognica en la mujer puede eunucoides.
ser el resultado de la existencia de deficiencia
de gonadotrofinas, alteracin en su propia Deficiencia de aromatasa-resistencia
produccin o anomalas enzimticas en la sn- estrognica
tesis de estrgenos (por ejemplo, deficiencia
de 17-alfa-hidroxilasa, deficiencia de aroma- Recientemente, se han descrito algunos varo-
tasa), o ausencia de ovarios. nes y mujeres con deficiencia estrognica de-
bida a deficiencia de aromatasa por mutacio-
En varones con deficiencia de testosterona, nes en el gen CYP19 o resistencia estrognica,
para prevenir la ausencia de desarrollo pube- como consecuencia de mutaciones en el gen
ral, problemas psicolgicos y proporciones del receptor de estrgenos a (ERa).
eunucoides, debe iniciarse tratamiento con
testosterona despus de que el paciente al- La deficiencia de aromatasa es rara en el ser
cance una edad sea de 11 a 12 aos. Se pre- humano. Dicha enzima cataliza la conversin
fiere el empleo de inyectables de accin pro- de andrgenos a estrgenos. Los sujetos afec-
longada de steres de testosterora (enantato tos, en consecuencia, no pueden sintetizar es-
o cipionato). Pueden emplearse diferentes trgenos. Si el feto carece de actividad aroma-
pautas, si bien lo importante consiste en al- tasa, el sulfato de dehidroepiandrosterona
canzar un desarrollo puberal completo en un producido en sus glndulas suprarrenales no
periodo de 4-5 aos, a la misma edad que sus puede convertirse en estrgenos en la placen-
compaeros, alcanzando su potencial genti- ta, convirtindose en testosterona perifrica-
co de talla, sin talla alta ni proporciones eu- mente y generando virilizacin del feto y de su
nucoides. madre. Esta virilizacin se manifiesta como un
pseudohermafroditismo en la nia e hirsutis-
Las formas transdrmicas de testosterona, ya mo y acn en la madre.
sean parches o geles, estn ya disponibles.
An se precisa de una mayor informacin so- Hasta la fecha, nicamente se han descrito
bre las concentraciones de testosterona obte- siete varones y siete mujeres con deficiencia
nidas con 2,5 mg de parche o gel en adoles- de aromatasa.
centes jvenes, as como el efecto sobre la
maduracin y los cambios puberales antes de Las nias afectas se diagnostican al nacimien-
recomendarlos. to al presentar pseudohermafroditismo, y

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pueden presentar quistes ovricos y retraso en Smith et al. publicaron el primer caso de resis-
la maduracin sea durante la infancia y la tencia estrognica en un varn de 28 aos que
adolescencia. En el momento de la pubertad, meda 204 cm, que haba efectuado un normal
presentan talla alta, amenorrea primaria, au- desarrollo puberal y se afeitaba regularmente
sencia de desarrollo mamario, virilizacin e hi- a la edad de 17-18 aos. Las concentraciones
pogonadismo hipergonadotrfico. sricas de testosterona eran normales y el ta-
mao de sus genitales y su espermatognesis
Por el contrario, los varones afectos no mues- correspondan a un adulto normal; sin embar-
tran datos claros al nacimiento, por lo que son go, las epfisis no estaban cerradas y su edad
diagnosticados con posterioridad. Los snto- sea se situaba en torno a los 15 aos. Final-
mas clnicos, incluyen talla alta, retraso en la mente, su densidad mineral sea se encontra-
maduracin esqueltica, retraso en el cierre ba marcadamente disminuida. La investiga-
epifisario, dolor seo, proporciones corporales cin demostr que presentaba una mutacin
eunucoides y exceso de adiposidad, al tiempo en el gen ERa, responsable de la resistencia es-
que presentan alteraciones en el metabolismo trognica. Las concentraciones plasmticas de
lipdico e insulnico. Morishima et al. publica- estrgenos y gonadotropinas se encontraban
ron un varn de 24 aos que meda 204 cm y elevadas.
continuaba creciendo, mostrando una edad
sea de 14 aos, a pesar de mostrar una pu- Este caso clnico, as como los debidos a defi-
bertad normal y un grado completo de viriliza- ciencia de aromatasa, han demostrado con
cin a dicha edad. La densidad mineral sea se claridad la funcin crtica y relevante de los es-
encontraba marcadamente disminuida. trgenos en la maduracin y el cierre epifisa-
rio, el estirn de crecimiento puberal, la regu-
La investigacin de este paciente demostr lacin de gonadotropinas y la mineralizacin
que presentaba una deficiencia severa de aro- sea.
matasa, debida a una nueva mutacin en ho-
mocigosis del gen CYP 19 que codifica la aro- Otros cuadros clnicos
matasa P-450. Los niveles plasmticos de an-
drgenos y gonadotrofinas estaban elevados, Puede ser necesario prevenir la inusual talla
mientras que los niveles de estrgenos eran alta en pacientes con resistencia andrognica
indetectables. completa o incomplete (mujeres XY) y disge-
nesia gonadal XY (sndrome de Swyer). El tra-
El tratamiento con estrgenos modifica los tamiento preventivo de talla alta, si se desea,
sntomas en los varones y las mujeres. ser similar al empleado en las nias altas
normales.
Como consecuencia de la ausencia de estrge-
nos o del efecto estrognico, el cierre de los Los pacientes con deficiencia de 17-alfa-hidro-
cartlagos epifisarios se retrasa extraordina- xilasa son genticamente varones (XY) y po-
riamente y el periodo de crecimiento se pro- dran ser fenotpicamente mujeres, pudiendo
long, alcanzando los pacientes una talla alta no presentar secrecin de andrgenos ni es-
excesiva. trgenos y, en consecuencia, ausencia de cam-

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bios puberales. La edad sea se encuentra re- Tambin se han encontrado mutaciones con
trasada y el periodo de crecimiento se prolon- prdida de funcin en un gen (cromosoma
ga. Estos pacientes necesitan estrgenos para 21q22.1) que codifica la protena accesoria
proporcionar los cambios puberales y prevenir MC2R (MRAP) (DGF tipo 2). El gen MRAP ayuda
su talla alta. en el proceso de movilidad del receptor de
ACTH desde el retculo endoplsmico a las
Deficiencia glucocorticoidea familiar (DGF) membranas plasmticas de las clulas pro-
ductoras de glucocorticoides en la zona fasci-
Se trata de una enfermedad infrecuente que culada del crtex suprarrenal.
se hereda con un patrn mendeliano autos-
mico recesivo de falta de respuesta de las Un tercer cromosoma (8q11.2-q13.2) se ha de-
glndulas suprarrenales a la ACTH. La talla al- tectado en otros sujetos con esta enfermedad,
ta y la edad sea avanzada son hallazgos fre- habindose denominado DGF tipo 3 (OMIM
cuentes. Esta enfermedad cursa con deficien- 609197). El gen mutado an no ha sido identi-
cia glucocorticoidea en presencia de niveles ficado, si bien probablemente codifica un pro-
sricos elevados de ACTH, pero con produccin ducto en relacin con la funcin del receptor
normal de mineralocorticoides, excepto, oca- de ACTH.
sionalmente, en situaciones de estrs. Habi-
tualmente, presentan en la lactancia y en la Los nieveles sricos basales de cortisol pueden
infancia hiperpigmentacin, con electrolitos ser normales en algunos pacientes y bajos en
normales en suero, episodios de hipogluce- otros; sin embargo, la respuesta a la estimula-
mia, vmitos y fallo de medro. La edad de co- cin con ACTH es anormalmente baja.
mienzo de los sntomas y la severidad clnica
de la enfermedad pueden variar entre los ca- Los pacientes con mutaciones en gen del re-
sos, sugiriendo que se trata de una enferme- ceptor de ACTH habitualmente presentan ta-
dad heterognea de origen gentico. Entre los lla alta. El peso y la longitud al nacimiento se
50 casos descritos, 18 fallecieron como conse- sitan entre los percentiles 75 y 97 y la talla
cuencia de la enfermedad. durante la lactancia e infancia precoz se detec-
ta entre +4 a +5,6 DE. No existe ninguna evi-
Clark et al. publicaron una mutacin puntual dencia de secrecin excesiva de GH y, los nive-
en la regin codificante del gen del receptor de les sricos de IGF-I e IGFBP-1 son normales. La
melanocortina 2 (MC2R) (cromosoma18p11.2) edad sea se encuentra acelerada. La causa de
en una familia con esta enfermedad. Algunos la talla alta no est suficientemente aclarada.
casos, no obstante, son homocigotos para la
misma mutacin y, otros, heterocigotos.
CROMOSOMOPATAS
Entre el 25 y el 40% de los pacientes con esta
enfermedad presentan una mutacin con pr- La trisoma X (mujeres 47,XXX), los varones
dida de funcin del gen MC2R, que codifica el 47,XYY y el cromosoma X frgil constituyen
receptor de la protena acopladora ACTH-G las cromosomopatas numricas ms frecuen-
(DGF tipo 1, OMIM 202200). tes que cursan con talla alta.

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Tabla 3. Caractersticas al nacer de anomalas con hipercrecimientoprenatal (macrosoma).
Enfermedad Anomalas Tamao craneal Hipoglucemia Herencia Otros
Hijo de madre diabtica grasa y masa muscular Normal Precoz: 75% Cardiomegalia
Distrs respiratorio Transitoria Estenosis subartica
Hiperbilirrubinemia Sndrome de colon izquierdo
Trombosis de la vena renal Agenesia lumbosacra
Policitemia
Lactantes gigantes Ninguna Pequeo Severa-persistente Espordica (la mayora)
(hiperinsulinismo) Otras: AR o AD
S. Beckwith-Wiedemann Macroglosia Pequeo Severa-persistente Espordica: 85% Displasia renal
Onfalocele (hiperinsulinismo) Familiar: 15% Hemihipertrofia
Ojos prominentes Citomegalia de la corteza suprarrenal
Visceromegalia Tumores: Wilms
Pliegue del lbulo de la oreja
S. Simpson-Golabi-Behmel Macroglosia Macrocefalia Severa-persistente Ligada al cromosoma X Cardiopata
Visceromegalia (hiperinsulinismo) Recesiva Uas hipoplsicas de los dedos ndice
Hipertelorismo
Pliegue del lbulo de la oreja
Facies inusual
Hipotona
S. Perlman Abdomen distendido Normal Severa Autosmica recesiva Displasia renal
Entradas en el cabello (hiperplasia de clulas ) Tumor de Wilms

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Labio superior en V Invertida Visceromegalia: rin-hgado
Micrognatia

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S. Sotos Frente prominente Macrocefalia No Autosmica dominante o espordica Problemas de alimentacin
Hipertelorismo Dolicocefalia Dificultad respiratoria
Mentn puntiagudo Edad sea avanzada
Hipotona
S. Weaver Frente prominente Macrocefalia No Espordica o autosmica dominante Edad sea muy avanzada
Hipertelorismo (occipucio plano)
S. Nevo Dorsiflexin de pis Macrocefalia No Autosmica recesiva Edad sea avanzada
Edema Dolicocefalia Paladar alto arqueado
S. Marfan, neonatal, severo Brazos y piernas largos y delgados Normal No Espordica o autosmica dominante Enfisema pulmonar
Prdida de piel redundante Dolicocefalia
Lipodistrofia Grasa subcutnea disminuida Normal No Autosmica recesiva Edad sea avanzada
Manos, pis y orejas grandes
S. Elejalde Fetos y recin nacidos dismrficos Craneosinostosis (turricefalia) No Autosmica recesiva? Tejido conectivo excesivo
Cuerpo globular redondeado Riones poliqusticos
Polidactilia Hipoplasia pulmonar
S. Marshall-Smith Ojos y frente prominentes Macrocefalia (dolicocefalia) No Espordica Dificultad respiratoria severa

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Edad sea muy avanzada


Metacarpianos y falanges proximales
y distales anchas

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SNDROMES sus caractersticas clnicas se representan en


la tabla 3.
El sndrome de Marfan (FBN1), el sndrome
de Beals (FBN2), la homocistinuria (CBS), el
sndrome de Beckwith-Wiedemann, el hiper- CONCLUSIONES
crecimiento somtico (metilacin y silencia-
miento de H19), el sndrome de Simpson- Los cuadros clnicos de hipercrecimiento, ya
Golabi-Behmel (SGBS1 y SGBS2), el sndrome prenatales, ya postnatales, son complejos y
PTEN hamartoma (que incluye sndrome de tienen orgenes heterogneos. Los estudios
Bannayan-Riley-Ruvalcaba, la enfermedad moleculares estn proponiendo explicacio-
de Cowden y la enfermedad de Lhermitte- nes, al menos parciales, a diferentes entida-
Duclos), el sndrome de Partington, el sndro- des sindrmicas cuya causa era ignorada.
me de Sotos (NSD1), el sndrome de Weaver, Clnicamente, pueden expresar una patolo-
la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), el sndro- ga florida, y algunos de ellos pueden cursar
me de Nevo y el sndrome de Elejalde confor- con procesos tumorales en el tiempo. El tra-
man las entidades sindrmicas ms frecuen- tamiento hormonal puede emplearse para
tes con hipercrecimiento postnatal. disminuir la talla adulta, lo que puede supo-
ner un gran alivio para estos pacientes y, en
Las causas ms frecuentes de hipercrecimien- particular, si cursan con anomalas esquel-
to prenatal, quedan reseadas en la tabla 1, y ticas.

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Drop SLS, DeWaal WJ, De Munick Keizer-Schrama


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