Anda di halaman 1dari 10

Obat Nefrotoksik

A. Kerusakan Sel Epitel Tubulus

1. Nekrosis Tubulus Akut

Aminoglikosida

Pathogenesis dari penurunan GFR pada pasien yang menerima aminoglikosida secara
predominan menghasilkan kerusakan sel epitel tubulus proksimal yang akhirnya dapat
memicu obstruksi lumen tubular dan hasil filtrasi glumerulus berindah ke epitel tubular yang
sudah rusak. Toksisitas dari beberapa aminglikosida berkaitan dengan muatan kation , yang
difasilitasi oleh ikatan aminoglikosiada yang telah terfiltrasi pada membrane luminal sel
epitel tubulus renal (DiPiro, 2002).

}Sebagai contoh, neomisin mempunyai gugus amino kationik, merupakan aminogliksida


yang sangat nefrotoksik, dibandingkan streptomisin, dengan 3 gugus amino yang sedikit
toksik.

}Gentamisin dan tobramisin , dengan 5 gugus amino mempunyai toksisitas sedang


dibandingkan amikasin dan netilmisin, dengan 4 dan 3 gugus amino, yang biasanya sedikit
toksik.

}Pengikatan sel epitel tubular diikuti oleh transport intraseluler dan konsentrasi dalam
lisosom. Ikatan berikutnya dengan fosfolipid menyebabkan terjadinya agregasi dan
penghambatan aktivitas fosfolipase (DiPiro, 2002).

}Disfungsi sel dan kematian yang disebabkan oleh pelepasan enzim lisosom kedalam sitosol,
penambahan rektif oksigen spesies, penurunan metabolisme sel, dan penurunan sifat alir
dalam mebran sel memicu penurunan dari aktivitas pengikatan membrane dengan enzim,
termasuk Na+-K+- ATPase, dipeptidyl peptidase IV, dan aminopeptidase netral. Meskipun
ikatan aminoglikosida pada sel epitel tubular di fasilitasi oleh jumlah gugus kation yang ada,
resiko toksisitas juga merupakan faktor yang berpengaruh (DiPiro, 2002).

Cisplatin/carboplatin

Kerusakan tubulus proksmal muncul secara akut setelah pengguaan senyawa mengandung
platin, sebahai hasil ke tidakseimbangan produksi energy sel, mungkin berpengaruh pada
ikatan protein pada sel tubulus proksimal dengan gugus sulfhidril dan gangguan aktivitas
enzim sel dan fosforilasi oksidatif. Kerusakan tubulus proksimal diikuti oleh penurunan GFR
yang progresiv dan gangguan fungsi tubulus distal (DiPiro, 2002).
Amphotericin B

}Mekanisme disfungsi gnjal termasuk toksisitas sel epitel tubulus secara langsung dengan
peningkatan permeabilitas tubulus dan nekrosis, hingga terjadi vasokonstriksi arteri san
iskemia. Permeabilitas membrane tubulus meningkat tehadap Na dan K ketika amfoterisin
berikatan dengan membrane dan bekerja sebagai inophore. Vasokonstriksi ginjal terjadi dari
mekanisme yang tidak sesuai, mungkin termasukefek dari amfoterisin B pada influk Ca
seluler dan aktivasi vasokonstriktor prostaglandin .

}Diatas semua itu, kombinasi efek dari ditingkakanya energy sel dan kebutuhan oksigen
menyebabkan penigkatan permeabilitas membrane sel, dan pengurangan penghantaran
oksigen pada saat vasokonstriksi renal menghasilkan nekrosis sel epitel tubulus dan
kerusakan renal (DiPiro, 2002).

2. Osmotic nephrosis

Mannitol

Mekanismenya adlah pinositosis manitol kedalam sel, menyebabkan penembangan sel dan
obstruksi tubulus ginjal. Manitol dapat menyebabkan vasokonstriksi renal secara langsung
atau mengindksi diuretic osmosis dengan peningkatan penghantaran cairan ke macula densa
dan aliran balik tubloglomerular memicu vasokonstriksi arteriole aferan pada glomerulus dan
penurunan aliran darah ke ginjal (DiPiro, 2002).

Intravenous immunoglobulin

Larutan immunoglobulin intravena terdiri tari sukrosa hiperosmolar dan dapat menyebabkan
nefrosis osmotik dan gagal ginjal akut, yang bersifat reversiel denga terapi diskontinu
(DiPiro, 2002).

B. Hemodynamically-mediated renal failure

Angiotensin-converting enzyme inhibitors dan Angiotensin II receptor antagonists


Patogenesis ACEI dan ARB yang menyebabkan gagal ginjal adalah dengan penurunan
tekanan hidrostatik kapiler glomerulus yang akhirnya dapat menurunkan ultrafiltrasi
glomerulus. Ini terjadi ketika pengaturan aliran darah berkurang pada arteri aferen glomerulus
dan arteri eferen mengalami vaskonstrksi untuk menjaga tekanan hidrosatik kapiler
glomerulus untuk ultrafiltrasi (DiPiro, 2002).
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

NSAID menghambat COX yang mengkatalis pembentukan prostaglandin dan merusak fungsi
renal dengan menurunkan sintesis dari vasodilator prostaglandin dari asam arakidonat.
Prostaglandin di ginjal disintesis di kortek ginjal dan medulla oleh vascular endotel dan sel
mesangial glomerulus. Penggunaan NSAID dalam iskemia ginjal menyebabkan peningkatan
aktivitas prostaglandin yang dapat menyebabkan penurunan keseimbangan aktivitas diantara
vasokonstriktor dan vasodilator ginjal (DiPiro, 2002).

Menyambung bahasan obat hepatotoksik tadi, tidak komplit jika tidak membahas
pasangannya, yaitu efek samping obat-obatan terhadap fungsi ginjal. Berikut ini beberapa
obat yang berpotensi menimbulkan gangguan fungsi ginjal.

ACE inhibitor1 Cidofovir Ifosfamid Mitomisin Simetidin

Allopurinol Cisplatin Kokain NSAID6 Statin7

Amfoterisin B Fenofibrat Kuinolon baru4 Penisilin Sulfonamid

Aminoglikosida2 Foscarnet Laksatif5 Pentamidin Tetrasiklin

Asam Furosemid Metadon Rifampisin Thiazide diuretik


asetilsalisilat3

Asiklovir (IV) Gemfibrozil Metamfetamin Sefalosporin Trimetoprim

Basitrasin Heroin Metotreksat Siklosporin Vankomisin

Keterangan
1
Misalnya: captopril, ramipril, lisinopril, dan sebagainya.
2
Misalnya: streptomisin, gentamisin, tobramisin, dan sebagainya.
3
Pada lansia dalam dosis kecil.
4
Misalnya: siprofloksasin, levofloksasin, dan sebagainya.
5
Hanya pada pemakaian kronik.
6
Misalnya: ibuprofen, meloksikam, indometasin, dan sebagainya.
7
Misalnya: atorvastatin, simvastatin, dan sebagainya.
Obat Penginduksi Nefrotoksik

Ginjal merupakan organ yang sensitif. Kerusakan ginjal dapat diakibatkan oleh obat-obatan,
kejadiannya dapat mengakibatkan morbiditas dan mortalitas yang bermakna. Banyak obat
diduga menyebabkan kerusakan ginjal dan spektrum nefrotoksik akibat obat sangatlah luas.
Rentang spektrum ini dapat dimulai dari perubahan reversibel sampai pada nekrosis ginjal
akut yang fatal. Berikut ini adalah obat-obat penginduksi nefrotoksik yang mempunyai
prevalensi paling sering.

1. Aminoglikosida: Gentamisin, Tobramisin

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Nekrosis Akumulasi Dari 72 subyek uji, 19Aminoglikosida


tubulus aminoglikosida orang (26%)dimetabolisme secara
proximal.8 pada tubulusmengalami utuh di hati dan
proximal nefrotoksisitas setelahdieliminasi melalui
ginjal.6 pemberian gentamisin. glomerulus. 5% hasil
eliminasi diabsorbsi
Dari 74 subyek uji 9kembali oleh tubulus
orang (12%)proximal sehingga
mengalami konsentrasi dalam
nefrotoksisitas setelahtubulus meningkat dan
pemberian menimbulkan nekrosis
tobramisin.8 tubulus. Penggunaan
aminoglikosida selama
lebih dari 7 hari dapat
menyebabkan
peningkatan 30% serum
kreatinin.6

2. Aminoglikosida: Gentamisin, Amikasin

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Neksrosis Pengikatan sel12% pasienDosis 1580 mg (800-


tubulus membran mengalami 2880mg) dari gentamisin
proximal.11 tubulus nefrotoksik sudah menimbulkan
proximal karena nefrotoksik dengan lama
kemudian gentamisin. pemberian 10 hari (7-14
penetrasi hari). Amikasin dengan
kedalam sel dan 16% pasien dosis 7,5 g (5,5-11g) dengan
terakumulasi dimengalami lama pemberian 10 hari (6-
tubulus nefrotoksik 14 hari). Nefrotoksik timbul
proximal.11 karena setelah 7 hari pemberian
amikasin.11 gentamisin dan amikasin.11

3. Amfoterisin B

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Gagal ginjalVasokonstriksi ARF 49-65%. Amfoterisin-B dapat


akut (ARF).2 dan interaksi menurunkan laju filtrasi
langsung Peningkatan glomerulus dan
dengan selserum creatinin menimbulkan disfungsi
epitel membran 50%. Dimana tubulus.2
tubulus.2 29% pasien
peningkatan Amfoterisin-B dapat
serum creatinin >mengakibatkan nefrotoksik
250 mmol/L. pada dosis tinggi (dosis <
0,5mg/kg/hari atau
Penurunan fungsiakumulasi dosis < 600mg
renal 70%.2 sedikit yang menimbulkan
ketoksikan).14

4. Asiklovir

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Kristal Pengendapan ARF 12-48%5 Hasil ekskresi asiklovir


nefropati.5 di lumen dapat membentuk endapan
tubulus yang di lumen tubulus dan
membentuk membentuk obstruksi
obstruksi intrarenal nefron, dimana
intrarenal beberapa endapan
ginjal dan intraparenkimal dari kristal
pengkristalan dapat merusak kerja vena
endapan.5 ginjal yang menuju pada
kerusakan aliran darah
ginjal.5

Nefrotoksik timbul pada


penggunaan dosis tinggi >
500 mg/m2.14

5. ACE Inhibitor: Kaptopril, Enalapril, Lisinopril12

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Perubahan Penghambatan Stenosis arteriMenurunkan laju filtrasi


hemodinamik angiotensinogen- ginjal 70%glomerulus dan aliran darah
ginjal.1 I yangkasus.12 ginjal.12
menyebabkan
vasodilatasi dariGagal ginjal
arteriole efferent20-38% kasus.14
glomerular.1

6. Angiotensin II Reseptor Antagonist: Valsartan, Ibesartan, Candesartan, Losartan12

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Perubahan Penghambatan Stenosis arteriEfek vasodilator dari


hemodinamik angiotensinogen- ginjal 70%antagonis angiotensinogen-
ginjal.1 II yangkasus.12 II menimbulkan perubahan
menyebabkan laju filtrasi glomerulus.1
vasodilatasi dari
arteriole efferen
glomerular.1

7. Cisplatin

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Nekrosis Menurunkan 25-35% pasien Mengalami penurunan GFR


tubular laju filtrasipeurunan GFRsetelah pemberian dosis
akut.7 glomerulus ringan danpertama cisplatin.7
(GFR).7 reversibel.7
8. Etilen Glikol

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Gagal ginjalHasil - ARF terjadi setelah 48-72


akut (ARF).7 metabolisme jam pemberian etilen glikol.7
etilen glikol
adalah oksalat
dengan kadar
tinggi yang
dapat
mengkristal di
tubulus ginjal.3

9. Iodine Radio Kontras

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Gagal ginjalMedia radioARF 3-5%.10 Pemberian lebih dari 30 ml


akut (ARF).6 kontras menyebabkan ketoksikan.6
intravena
menyebabkan
redistribusi
fungsional
aliran darah
sehingga terjadi
iskemik
medular dan
kerusakan
tubulus
ginjal.10

10. Lithium

Tipe Kerusakan Mekanisme Prevalensi Keterangan


Aksi

Tubulointerstisial Penurunan Gagal ginjalPasien dengan terapi lithium


nefropati kronis.4 fungsional ringan 4,2%. dianjurkan untuk mengecek
tubulus kadar serum kreatinin setiap
distal dalam Gagal ginjal 6-12 bulan dan monitoring
mengatur air sedang 37,5%. kadar lithium tiap 3-4
dan Gagal ginjal beratbulan.6
elektrolit.3 58,3%.4

11. Manitol

Tipe Kerusakan Mekanisme Prevalensi Keterangan


Aksi

Kerusakan tubulusPeningkatan - -
proximal.3 efek osmotik
pada tubulus
proximal.3

12. NSAID: Aspirin, indometasin, diklofenak, ibuprofen

Perubahan Penghambatan 18-57% pasienPenghambatan


hemodinamik vasodilatasi mengalami menyebabkan konstriksi dari
ginjal.1 prostaglandin gangguan ginjalarteriola afferen dan terjadi
pada arteriolakronis.9 penurunan tekanan dan laju
afferen filtrasi glomerular.13
ginjal.13 Pada lansia (rata-
rata umur 87Pemberian NSAID > 3 gram
tahun) sebanyak/ 24 jam interstisial nefritis
13% pasien akut. Hal ini terjadi jika
ARF.14 penggunaan NSAID
dilakukan selama 18
bulan.14

13. Sulfadiazin

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Kristal Pengendapan 1-29% pasienSulfadiazin diekskresi di urin


nefropati5 di lumenyang diterapimenjadi asetilsulfadiazin
tubulus yangdengan yang merupakan asam lemah
membentuk sulfadiazin mengendap pada lumen
obstruksi mengalami ARF.5 tubulus saat pH urin di
intrarenal bawah 5,5. Kristal hasil
ginjal dan pengendapan ini
pengkristalan menyebabkan obstruksi pada
endapan.5 lumen tubulus di nefron
distal. Dosis 4-6 gram per
hari secara signifikan
menimbulkan kristal di
nefron distal. Dengan lama
pemberian 1 minggu.5

14. COX-2 Inhibitors: celecoxib, naproksen, rafecoxib5

Tipe Mekanisme Prevalensi Keterangan


Kerusakan Aksi

Perubahan Penghambatan - Penurunan laju filtrasi


hemodinamik produksi glomerulus dan aliran darah
ginjal.5 prostaglandin di ginjal oleh celecoxib dan
ginjal.5 naproksen terjadi pada hari
ke-7. Penurunan signifikan
dari aliran darah ginjal
sehari setelah pemberian
ditunjukkan oleh celecoxib
400 mg. Rafecoxib 12,5 mg
dan 25 mg menunjukkan
penurunan signifikan dari
laju filtrasi glomerulus (10,2
dan 9,6 mL/menit).5

DAFTAR PUSTAKA

1. Ashley, C. 2004. How drugs can damage the kidney . In Renal Failure. Vol No. 11.
www.pjonline.com. Cited 28 Agustus 2006.

2. Deray, G. 2002. Amphotericin-B nephrotoxicity. Journal of Antimicrobial


Chemotherapy;49:37-41, British. www.jac.oxfordjournals.org. Cited 28 Agustus 2006.
3. Galley, H. F. 2000. Can Acute Renal Failure be Prevented ?. Academic Unit of
Anaesthesia and Intensive Care, University of Aberdeen, Aberdeen, UK. www.rcsed.ac.uk.
Cited 18 Agustus 2006.

4. Markowitz, G. S., Radhakrishnan, J., Kambham, N., Valery, A. M., Hines, W. H., DAgati,
V. D. 2000. Lithium nephrotoxicity : a progressive combined glomerular and
tubulointerstitial nephropathy. Journal of The American Society of Nephrology;11:11439-
1448. www.jasn.asnjournals.org. Cited 30 Agustus 2006.

5. Perazella, M. A. 2003. Update on new medications and unique mechanisms of


nephrotoxicity. In Drug Induced Renal Failure. Vol No. 325. www.ncbi.nlm.nih.gov. Cited
24 Agustus 2006.

6. Saker, B. M. 2000. Everyday Drug Therapies Affecting The Kidneys.


www.australianprescriber.com : Australia. Cited 28 Agustus 2006.

7. Shaver, M. J and Shah, S. V. 2006. Acute Renal Failure : Specific Causes of Acute Renal
Failure. ACP medicine. www.medscape.com. Cited 30 Agustus 2006.

8. Smith, C. C, Lipsky, J. J, Laskin, O. L, Hellmann, D. B, Mellits, E. D, Longstreth, J and


Lietman, P. S, et al. 1980. Double-blind Comparison of The Nephrotoxicity and Auditory
Toxicity of Gentamicin and Tobramycin. www.nejm.com : UK. Cited 28 agustus 2006.

9. Thatte, L and Vaamonde, C. A. 1996. The crucial role of risk factor. In : Drug-Induced
Nephrotoxicity. Postgraduated medicine. Vol. 100. No. 6. www.postgradmed.com. Cited 20
Agustus 2006.

10. Weisbord, S. D and Palevsky, P. M. 2005. Radiocontrast-Induced Acute Renal Failure.


Journal Intensive Care Med;20:63-75. Cited 26 Agustus 2006.

11. Wiland, P and Szechinski, J. 2003. Proximal tubuli damage in patients treated with
gentamicin or amikasin. Pol. J. Pharmacol;55:631-637. Cited 29 Agustus 2006.

12. Zagaria, Mary Ann E. 2003. Angiotensin II converting enzyme inhibitors and receptor
blockers. In : Drug-Induced Acute Renal Failure. Vol. No. 28:04. www.uspharmacist.com.
Cited 29 Agustus 2006.

13. Zagaria, Mary Ann E. 2003. Nonsteroidal anti-inflamatory drugs. In Drug-Induced Acute
Renal Failure. Vol. No. 28:05. www.uspharmacist.com : USA. Cited 29 Agustus 2006.

14. Guo, X and Nzerue, C. 2002. How to prevent, recognize, and treat drug-induced
nephrotoxicity. Cleveland Clinical Journal Of Medicine. Vol. 69. No. 4. www.ccjm.org. Cited
1 september 2006.