TEMA 8: SISTEMAS DISPERSOS

HOMOGENEOS
SISTEMAS DISPERSOS HOMOGNEOS: Introduccin
Preparacin de disoluciones: Una de las operaciones ms utilizadas en TF
Siempre hay algn momento en el que preparar una solucin (como
producto final o intermedio)
Gran importancia biofarmacutica y tecnolgica:
a. Influencia en biodisponibilidad
b. Grado de solubilidad y estabilidad
Solucin
Sistema homogneo y monofsico constituido por la mezcla de dos o
ms componentes en estado molecular.
Formulario Nacional: mezcla, qumica y fsicamente homognea, de dos
o ms substancias
Termodinmicamente estables: no separacin de fases por debajo de
la saturacin.
Problema principal en la preparacin: Solubilidad de los componentes
(muchos frmacos son poco solubles en agua).
Conocimiento terico de solubilidad y factores que la afectan ayuda a
prevenir la precipitacin del principio activo y garantizan estabilidad
 SDHo: Conceptos y Definiciones
Componentes de una solucin
Disolvente: componente presente en mayor proporcin
Soluto: componente presente en menor proporcin
Excepcin: agua
Ambos pueden ser slidos, lquidos o gases
En Farmacia lo ms comn es que estn formadas por
solutos slidos o lquidos en disolventes lquidos.
Otros: conservantes, correctores del sabor o el color, cosolventes,
antioxidantes, viscosizantes, etc.
Aplicaciones
Formas farmacuticas convencionales
Inyectables
Lociones
Gotas oculares y ticas
Jarabes, elixires
Fase intermedia en la preparacin de otras formas farmacuticas
 SDHo: Conceptos y Definiciones
Solubilidad (de un soluto en un solvente determinado)
Concentracin de soluto en una disolucin saturada, en presencia de
soluto en exceso.
Cantidad mxima de soluto que puede disolverse en una disolucin,
depende de temperatura, presin, otras substancias presentes.
Solubilidad es una constante si se fijan condiciones de P y T.

Expresiones cualitativas de la solubilidad (RFE)

Trmino descriptivo Cantidad aproximada de disolvente en
volumen por parte de sustancia en peso
Muy soluble Menos de 1 parte
Fcilmente soluble De 1 a 10 partes
Soluble De 10 a 30 partes
Bastante soluble De 30 a 100 partes
Poco soluble De 100 a 1000 partes
Muy poco soluble De 1000 a 10 000 partes
Prcticamente insoluble Mas de 10 000 partes
 SDHo: Conceptos y Definiciones

Expresiones cualitativas de la solubilidad

Parte de soluto en partes de disolvente: medida aproximada de la

solubilidad en la prctica farmacutica(independiente de las
unidades utilizadas, soluto y disolvente se expresan en las mismas)
Ej: solubilidad de fentolaminaHCl es 1 parte en 100 partes de agua y en 70
partes de etanol se necesitan 100 g de agua o 70 g de etanol para
disolver 1 g de fentolaminaHCl
Valores en peso y en volumen no equivalentes (V = f())

Miscible: un lquido se mezcla en todas las proporciones con el

disolvente indicado.
 SDHo: Conceptos y Definiciones
Concentracin
Magnitud fsica que expresa la cantidad de un elemento o
un compuesto por unidad de volumen/peso
Expresiones de la concentracin Unidades de concentracin
Porcentaje p/p Porcentaje peso a peso (g soluto en SI: molm
-3

(% p/p) 100 g de disolucin) Acordes con las expresiones

Porcentaje p/v Porcentaje peso a volumen (g de la concentracin
(% p/v) soluto en 100 ml de disolucin)
Concentraciones muy bajas:
Porcentaje v/v Porcentaje volumen a volumen (ml
(% v/v) soluto en 100 ml de disolucin)
partes por milln (ppm)
Molaridad (M) Moles de soluto en 1000 ml partes por billn (ppb)
disolucin partes por trilln (ppt)
Molalidad (m) Moles soluto en 1000 g disolvente

Normalidad (N) Nmero equivalentes-gramo de

soluto en 1000 ml disolucin
Fraccin molar Cociente entre moles soluto o
(Xs o Xd) solvente y moles totales disolucin
 SDHo: Conceptos y Definiciones

Expresiones cualitativas de la solubilidad

Ej. cido saliclico

Expresiones de la concentracin y solubilidad

 SDHo: proceso de disolucin
Etapas
1. Soluto debe vencer las fuerzas de atraccin entre sus molculas
2. Mezcla molculas de soluto con molculas de disolvente.
a) Molculas de disolvente deben crear cavidades, donde se puedan
situar las molculas de soluto (endotrmica).
b)Solvatacin del soluto por las molculas del disolvente
Lquido
(exotrmica).
Cambios energticos
a) Soluto slido cristalino: considerar fusin
del slido variaciones de H y S.
b) Soluto gas: considerar un proceso de
condensacin y sus cambios de energa. Slido
(Gas)
Disolucin
H S
S S

Proceso espontneo: requiere variacin de energa libre negativa.

=
Energa libre de disolucin relacionada con solubilidad
=
 SDHo: Disolucin de un slido inico
Entalpa de fusin HF(C)
Constante e independiente del disolvente.
Siempre positiva (desfavorable)
Proceso posible porque hay aumento de S
Entalpa de mezcla HM
Depende de la naturaleza del disolvente
Puede ser endotrmica o exotrmica.
Entalpa de disolucin HS
Signo dependiente del valor de las magnitudes termodinmicas
de fusin y mezcla.

Creacin de cavidad en el disolvente requiere

aporte de calor (endotrmico)
Solvatacin, proceso exotrmico (favorable).
 SDHo: Tipos de soluciones
Soluciones ideales (interacciones soluto-disolventeinteracciones entre las
propias molculas de soluto y del disolvente)
Siguen la ley de Raoult: =
Pi = Presin parcial del componente i en la disolucin; Pi* = Presin de vapor del componente i
puro; Xi = Fraccin molar del componente i en fase lquida.
HM =0
Solubilidad ideal (X) de un slido a una T depende del calor molar de
fusin Hf y de la temperatura de fusin del slido Tf

=

Soluciones reales HM 0
Interacciones entre molculas se desvan de la ley de Raoult
Soluciones regulares
Aproximacin de las soluciones reales
Ligero cambio entlpico positivo (difiere de las soluciones ideales)
Cambio entrpico como el de una solucin ideal.
 SDHo: Estimacin de la solubilidad
Estimacin cualitativa (semicuantitativa) de la solubilidad
Parmetro de solubilidad
Coeficiente de reparto
Parmetro de solubilidad () de Hildebrand
Raz cuadrada de la densidad de energa cohesiva (cociente entre
energa molar de cohesin y volumen molar de un compuesto):
1/2
= /
Hv: entalpa de vaporizacin; Vl: volumen molar del lquido; unidades de en SI: MPa1/2
Escala de polaridad: valores ms altos, compuestos ms polares.
Mayora de principios activos tienen polaridades intermedias ( =
18 -30).
Disolventes no polares: = 14-16
Disolventes muy polares: > 30 (agua = 46)
Mxima: lo semejante disuelve a lo semejante miscibilidad de
dos sustancias tanto mayor cuanto ms semejantes sean sus .
 SDHo: Estimacin de la solubilidad
Estimacin cualitativa (semicuantitativa) de la solubilidad
Parmetro de solubilidad
Coeficiente de reparto
Coeficiente de reparto (Yalkosky)
Expresa distribucin de un compuesto entre dos fases inmiscibles
entre s, una lipdica y otra acuosa
El principio activo se distribuye entre ambas fases Co=Ca
Clculo de la solubilidad de medicamentos en agua

S f T f 25
LogS w = log Kow + 0,8
2,303R T
S f = 13,5 + 2,5(n 5)
Sw: solubilidad molar en agua; Tf: punto de fusin (C); : coeficiente de reparto octanol/agua
SDHo: Factores que influyen en la solubilidad
Factores dependiente del medio
Constante dielctrica ()/polaridad
Temperatura
pH
Factores dependientes del soluto
Punto de fusin
Tamao de partcula del slido
Peso molecular
Cristalinidad
Polimorfismo
Hidratos y solvatos
Factores dependientes de la interaccin del soluto y el disolvente
Soluto-Soluto
Soluto-Solvente
Solvente-Solvente
 SDHo: Factores dependientes del medio
Constante dielctrica (): medida de la polaridad del medio
relacin con capacidad del disolvente para separar iones del soluto
disminuye al aumentar T. Q1Q2
Mayor cuanto ms polar es el solvente: agua = 80 (20 C) F =
d2
compuestos polares se disuelven en solventes de alta
compuestos semipolares se disuelven en solventes de media
compuestos apolares se disuelven en solventes de baja.
Relacin lineal con el parmetro de solubilidad () en series
homlogas o mezclas disolventes. Ej. alcoholes: = 7,5+0,2
Requerimiento dielctrico (RD)
Valores de que proporcionan una solubilidad ptima, para un soluto
determinado.
til para elegir el mejor disolvente o mezcla disolventes para un
principio activo.
ptima se puede conseguir mezclando solventes con distintas
(propiedad aditiva). Ej.: mezclas hidroalcohlicas.
 SDHo: Factores dependientes del medio
Valores de en distintas Requerimientos dielctricos (RD) de algunos
mezclas hidroalcohlicas y principios activos (no siempre independientes de
solubilidad del CaSO4 la mezcla disolvente)
Solubilidad Soluto Sistema disolvente RD
% Etanol de Ca SO4
(g/L)
Propilenglicol-etanol
0,0 80 2,084 Fenobarbital Glicerina-etanol 27-30
Agua-etanol
3,9 78 1,314
Agua-etanol 40-43
10,0 73 0,970 Cafena Dioxano-agua 30-34
13,6 71 0,436 Dioxano-agua 30-40
Teobromina Etanol-agua 50-55

cido saliclico Varios disolvente 15

puros
Sulfamidas Varios alcoholes 32,6
Metil, etil y Varios alcoholes 14
propilparabeno
 SDHo: Factores dependientes del medio
Temperatura
Disoluciones endotrmicas: T solubilidad. Situacin normal
Disoluciones exotrmicas: T solubilidad. Ej.: ciclosporina en agua

Figura.- Solubilidad del nitrato de

plata en funcin de la temperatura
 SDHo: Factores dependientes del medio
Temperatura
Ecuacin VantHoff: relacin lineal entre Ln solubilidad molar y 1/T (K-1).
H 1 s
LnX = + Cte
R T

Figura.- Solubilidad de acetanilida en 70 % de etanol

10-3 en agua en funcin de 1/T

Intervalos de T relativamente pequeos: variacin lineal de LnX con T

interpolar calcular solubilidad a otra T.
Conocer solubilidad molar (X1 y X2) a T1 y T2 conocer H
predecir solubilidad a cualquier otra T
Importante cuando frmaco poco soluble est dosificado a
concentraciones cercanas a su solubilidad: T
 SDHo: Factores dependientes del medio
pH
Mayora de frmacos electrolitos dbiles pH del medio marcada
influencia en la solubilidad:
Solubilidad de bases dbiles: pH cido
Solubilidad de cidos dbiles: pH alcalino

Relacin pH-solubilidad-pK de electrolito dbil: Henderson-Hasselbalch

S -S0 S0
cidos pH = pK + log bases pH = pK + log
S0 S - S0
S: solubilidad total; S0: solubilidad de forma molecular (S - S0 = solubilidad forma ionizada)

Anfteros (aminocidos, sulfamidas, tetraciclinas)

Punto isoelctrico (PI): pH donde nmero de cargas positivas es
igual al de cargas negativas y la solubilidad es la mnima.
pH < PI: ecuacin de las bases; pH > PI: ecuacin de los cidos
S0 valor correspondiente al punto isoelctrico.
 SDHo: Factores dependientes del medio
pH

Las ecuaciones permiten calcular el pH por debajo o por encima del cual
un principio activo cido, bsico o anftero puede precipitar.
Ej.- Determinar el pH al que se debera ajustar una disolucin 0,001 M
de cido nalidxico sabiendo que su pKa es 5,95 y su solubilidad
intrnseca es 1,2810-4 M.

S -S0 10 - 1,28 10
-3 -4
pH = pK + log = 5,95 + log = 6,78
S0 1,28 10 -4

pH > 6,78 para evitar que el cido nalidxico a la concentracin

0,001M precipite.
 SDHo: Factores dependientes del medio
Valores de pK para algunos frmacos cidos
Frmaco pK Frmaco pK
cido acetilsaliclico 3,49 Indometazina 4,5 Valores de pK para algunos
frmacos anfteros
Amoxicilina 2,4; 9,6 Penicilina G 2,76
Frmaco PK
cido ascrbico 4,17; 11,57 Fenobarbital 7,41
cido Base
Fluouracilo 8,0; 13,0 Warfarina 5,05 Adrenalina 9,9 8,5
Ibuprofeno 5,2 Ampicilina 2,53 7,24
Cafena 14,0 0,6
Nitrazepam 10,8 3,2
Valores de pK para algunos frmacos bsicos
Oxitetraciclina 7,3 3,3; 9,1
Frmaco pK Frmaco pK
Tetraciclina 7,7 3,3; 9,5
Aciclovir 2,27; 9,25 Diazepam 3,4 Teofilina 8,6 3,5
Aminofilina 5,0 Efedrina 9,63
Amitriptilina 9,4 Eritromicina 8,8
Anfetamina 9,94 Guanetidina 11,9
Clordiazepxido 4,76 Imipramina 9,5
Clorpromazina 9,3 Isoniazida 2,0; 3,85
 SDHo: Factores dependientes del medio
Tabla.- Fraccin molar de la forma ionizada y solubilidad en agua en funcin de la
diferencia entre el pH y el pK para cidos y bases dbiles

pH - pK Fraccin molar aproximada Solubilidad aproximada en agua

de la forma ionizada
cidos dbiles Bases dbiles cidos dbiles Bases dbiles
< -2 < 0,0099 > 0,99 Insoluble Soluble
-1 0,09 0,90 Insoluble Soluble a
concentraciones medias
0 0,5 0,5 Soluble a Soluble a
concentraciones bajas concentraciones bajas
1 0,90 0,99 Soluble a Insoluble
concentraciones medias
>2 0,99 < 0,0099 Soluble Insoluble
 SDHo: Factores dependientes del soluto
Grado de cristalinidad
Slidos cristalinos (termodinmicamente ms estables), menos
solubles que amorfos (hay que aportar ms energa para fundir el
cristal).
Algunos compuestos presentan cristalizacin parcial.
Ej: novobiocina presenta formas amorfas que tienden a recristalizar
durante el almacenamiento formando precipitados.

Determinacin del porcentaje de cristalinidad:

H S - H a
Pc = 100
H c - H
a

HS, Ha, HC: entalpas de disolucin total, de la forma amorfa y de la forma cristalina
 SDHo: Factores dependientes del soluto
Polimorfismo Entidades qumicamente idnticas pero fsicamente
diferentes cambios drsticos en solubilidad*
Forma polimrfica ms estable termodinmicamente:
Solubilidad (mg/L) Escala logartmica

menor energa libre, menor solubilidad.

Formulaciones lquidas: formas metaestables
forma estable fenmenos de precipitacin del
principio activo

Punto de fusin (C)

Relacin entre punto de fusin y solubilidad para 3 polimorfos de riboflavina

*entre otras propiedades de inters en TF (fluidez, compresibilidad, higroscopicidad)

 SDHo: Factores dependientes del soluto
Hidratos y solvatos (pseudopolimorfos)
Regla general: solvatos slidos menos solubles que el slido original
en el disolvente donde forman el solvato formas hidratadas ms
estables en agua que formas anhidras.

Compuesto Tempertura S/S

Tabla.- Relacin solubilidad/estado (C) (hidrato/anhidra)
de hidratacin a distintas T
Fenobarbital 20 0,87
35 0,99
Ampicilina 7 0,37
30 0,67
Eritromicina 30 0,46

Norma: 40 0,68
solubilidad forma hidratada < forma anhidra (< solvatos)
solubilidad de la forma hidratada mayor a mayor temperatura
 SDHo: Factores dependientes del soluto
Punto de fusin
Proceso de disolucin: compuesto debe pasar al estado lquido
(fundirse) antes de mezclarse con el disolvente Tf solubilidad.
Tamao de partcula del slido
Relacin inversa entre tamao de partcula y la solubilidad:
s: solubilidad de partculas pequeas de radio r; s0:
s 2 M solubilidad normal ; : energa interfacial; M: peso
log = molecular del slido; : densidad de la masa slida; R:
s 0 2,303 R T cte. de los gases y T: temperatura termodinmica.

Importante durante almacenamiento de SD (suspensiones)

Partculas ms pequeas, ms solubles menos en suspensin
crecimiento cristalino.
Peso molecular
peso molecular hidrosolubilidad.
Polimerizacin hidrosolubilidad (glucosa, soluble en agua;
almidn, celulosa, glucogno, no solubles)
SDHo: Factores dependientes de la interaccin
Interacciones en disolucin
Se producen durante la fase de mezcla de soluto y disolvente
Responsables de efectos exotrmicos o endotrmicos y de cambios
de S favorables o desfavorables o solubilidad.
Interacciones soluto-soluto o solvente-solvente solubilidad.
Interacciones soluto-disolvente solubilidad (general).

Efecto de los aditivos

Electrolitos en la disolucin modifican solubilidad del soluto, ms
si este no se ioniza (electrolito+no electrolito)
Incremento de la solubilidad (efecto salino positivo)
Disminucin de la solubilidad (efecto salino negativo)
Otros aditivos (azcares, sorbitol, glucosa y sacarosa) pueden
producir efecto negativo en la solubilidad
 SDHo: Estimacin terica de la solubilidad
En agua
Disolvente de referencia, el ms empleado por su mayor
compatibilidad fisiolgica.
Mtodos de estimacin terica de solubilidad no exactos (complejidad
de factores), pero ahorran experimentos
Ecuacin de Yalkowsky:

S f T f 25
LogS w = log P + 0,8
2,303R T
S f = 13,5 + 2,5(n 5)
Sw: solubilidad molar en agua; P: coeficiente de reparto octanol/agua Tf: punto de
fusin; Sf: entropa de fusin; n: nmero de tomos de carbono de la cadena ms
larga
 SDHo: Estimacin terica de la solubilidad
De solutos no polares en disolventes no polares
Ecuacin de Hildebrand, resultados muy similares a experimentales
(disoluciones regulares)

De electrolitos dbiles
Ecuacin de Henderson-Hasselbalch, expresando la concentracin de
la forma ionizada en funcin de la solubilidad total, S, y de la
solubilidad de las no ionizadas, S0

De electrolitos fuertes
Producto de solubilidad.
Equilibrio entre exceso de slido no disuelto e iones en disolucin:
+
=

[AB]slido se puede considerar constante = +
K: producto de solubilidad
 SDHo: Velocidad de disolucin
Velocidad de disolucin
Expresa la rapidez con que se disuelve un soluto en un disolvente en
condiciones determinadas (agitacin, presin, temperatura,...).
ntimamente relacionada con solubilidad, pero responde concepto
dinmico: cantidad de frmaco disuelto por unidad de tiempo.
Modificar velocidad de disolucin mediante factores tecnolgicos y de
formulacin proceso in vivo ms o menos rpido.
Ley fundamental de velocidad de disolucin: Noyes y Whitney (1897)
ecuacin bsica modificada por Nernst:
dC/dt = KS (Cs-Ct)
Cs y Ct: concentraciones a saturacin (solubilidad) (g/cm3); y a tiempo t (segundos); K: cte de
disolucin (g/cm3s)
K depende de superficie expuesta (S)*, velocidad de agitacin, temperatura y tipo de aparato.
*S no permanece constante hubo de introducirse en la ecuacin, la original no la recoga.
 SDHo: Velocidad de disolucin
Velocidad de disolucin
Ecuacin modificada (Nernst y Brunner) aplicando las leyes de difusin
de Fick (solubilidad condicionada por la difusin de molculas de
soluto que pasan del estado slido a la disolucin):
dC/dt = DS (Cs-Ct)/Vh
D: coeficiente de difusin (cm2/s);
S: rea superficial (cm2) de las partculas;
V: volumen medio de disolucin (cm3) y
h: espesor de la capa de solvente adherida a las partculas (cm).
Condiciones sink:
C << Cs gradiente de concentracin constante e igual a Cs (Cs-Ct Cs):
dC/dt = DS Cs/Vh
Procesos de absorcin in vivo (fraccin disuelta pasa a sangre y
evaca la zona donde se produjo la disolucin; no alcanzndose el
equilibrio).
 SDHo: Velocidad de disolucin

Factores que afectan a la velocidad de disolucin

Propiedades fsico-qumicas del frmaco
Solubilidad y factores que la determinan
polimorfismo,
imperfecciones cristalinas,
impurezas en el cristal
dimensiones de las partculas
Condiciones del estudio
Caractersticas del medio disolvente
Viscosidad del medio
Tensin superficial
Condiciones de agitacin
Factores tecnolgicos y dependientes de la formulacin
 SDHo: Velocidad de disolucin. Factores
Propiedades fsico-qumicas del frmaco
Solubilidad y factores que la determinan
Polimorfismo
Imperfecciones cristalinas: puntos dbiles en la estructura por donde
comienza o se acelera la disolucin.
Espontneas o provocadas
EJ.: Solubilizacin de vit K, mediante compresin intensa tensin cristalina
disminuye PF velocidad de disolucin.
Impurezas en el cristal: en general, retardan (envenenamiento del
cristal. Ej.: colorantes).
Dimensiones de las partculas: relacin directa entre rea superficial y
velocidad de disolucin (ecuacin de Noyes-Whitney).
rea superficial aumenta al disminuir el tamao de partcula
micronizacin velocidad de disolucin
Aumento de la superficie no garantiza aumento proporcional en
velocidad de disolucin (forma, densidad, carga, hidrofobicidad
influyen en humectacin)
 SDHo: Velocidad de solucin. Factores
Condiciones del estudio
Caractersticas del medio disolvente
Naturaleza y pH del medio
La mayora de frmacos son cidos o bases dbiles grado de
ionizacin dependiente de ambos.
Viscosidad del medio
altera el coeficiente de difusin.
Tensin superficial
condiciona la humectacin de las partculas.
Condiciones de agitacin
Ausencia de agitacin o agitacin suave (recomendada por
Farmacopeas) lenta difusin del soluto disuelto
Agitacin enrgica turbulencias
Forma y dimensiones del recipiente y sistema de agitacin
 SDHo: Velocidad de solucin. Factores

Factores tecnolgicos y dependientes de la formulacin

Distintas formulaciones y diferentes procesos de produccin
inciden en la disolucin del principio activo biodisponibilidad.
Velocidad de disolucin modificada por adicin de diluyentes,
aglutinantes, disgregantes, lubrificantes...
 SDHo: Solubilizacin de frmacos
Consideracin: principio activo de solubilidad acuosa <1 mg/ml (a pH
fisiolgicos) puede presentar problemas de biodisponibilidad.

Mtodos para aumentar la solubilidad de frmacos en agua

Mtodos qumicos
formacin de sales
Mtodos fsicos
polimorfos
solvatos
Mtodos farmacotcnicos
codisolventes
Otros mtodos:
formacin de complejos: metlicos, moleculares, de inclusin
dispersiones slidas
uso de tensioactivos
uso de sustancias alimenticias
 SDHo: Solubilizacin de frmacos
Mtodos para aumentar la solubilidad de frmacos en agua

Mtodos qumicos: formacin de sales

cido dbil sal sdica
Base dbil sulfato, fosfato, clorhidrato (ej.: sulfato de
morfina, 300 veces ms hidrosoluble que la molcula inicial 1
g/5 L)
Mtodos fsicos
Polimorfos: forma metaestable (precaucin: asegurar que
durante la vida til del frmaco no va a pasar a la forma
estable)
Solvatos: hidrosolubilidad de solvatos > forma anhidra >
hidratados
 SDHo: Solubilizacin de frmacos
Mtodos para aumentar la solubilidad de frmacos en agua
Mtodos farmacotcnicos: cosolventes
Solubilidad en agua de electrolito dbil o soluto poco polar puede
aumentar, disminuyendo polaridad del agua por adicin de solventes con
menor polaridad (cosolventes):
miscibles entre s y con el agua
compatibles con la formulacin e
inactivos fisiolgica y farmacolgicamente
eleccin segn principio activo y va de
administracin. etanol, glicerina, PEG,
propilenglicol: va oral y parenteral

Solubilidad de c mefenmico y c
nalidxico en mezclas etanol-agua

Solubilidad puede disminuir por encima de cierta concentracin de

cosolvente.
 SDHo: Solubilizacin de frmacos
Mtodos para aumentar la solubilidad de frmacos en agua
Cosolventes
Solubilidad mxima a determinado valor de o mezclas de
disolventes efectivas porque estos parmetros son aditivos:
mezcla = Xii mezcla = fii
Xi: volumen del disolvente; i: constante dielctrica del disolvente; fi: fraccin de volumen del
disolvente ; i: parmetro de solubilidad del disolvente

Ej. Para disolver el cido nalidxico ( = 30) la mejor proporcin es 80 % de etanol en

agua porque mezcla = (0,8026)+(0,2046)=30
Solubilidad mxima
Tabla.- Solubilizacin por Frmaco Mezcla de disolventes
mezcla de disolventes: Fenobarbital 48-53 50 agua + 50 etanol
agua = 80
40 agua + 50 propilenglicol + 10 etanol
etanol = 26
propilenglicol = 32 25 agua + 50 glicerina + 25 etanol
glicerina = 43 Digitoxina (1 %) 40 14 agua + 40 glicerina + 46 etanol
Lanatsido 75 90 agua + 10 etanol
Escilarina 72 15 glicerina + 6 etanol + agua (c.s.p.100)
 SDHo: Solubilizacin de frmacos
Mtodos para aumentar la solubilidad de frmacos en agua
Formacin de complejos
Complejos: asociaciones reversibles, unidos por enlaces no covalentes,
el principio activo debe liberarse del complejo para ejercer su accin.
Complejos metlicos: quelatos. Ej.: edetato de hierro para mejorar
absorcin intestinal del hierro
Complejos moleculares: Ej.: cafena-paracetamol mejora F de cafena
Complejos de inclusin: ciclodextrinas
Familia de oligosacridos cclicos naturales no reductores,
constituidos por 6, 7 u 8 unidades de D(+)-glucopiranosa unidas por
enlaces (14) glicosdicos (-, - y -CD)
Forman una estructura troncocnica con una cavidad interior apolar
y una superficie externa hidrfila soluble en agua.
Estructuras estables, que pueden aislarse en fase slida.
Cantidad de ligando, al menos, igual a cantidad de principio activo
cuidadosa eleccin del ligando para evitar que afecte a caractersticas
organolpticas y produzca efectos farmacolgicos indeseables.
 SDHo: Solubilizacin de frmacos

Estructura y dimensiones de las ciclodextrinas

Formacin de un complejo de
inclusin con ciclodextrina
 SDHo: Solubilizacin de frmacos
Mtodos para aumentar la solubilidad de frmacos en agua
Dispersiones slidas: Interposicin del principio activo slido en una
matriz inerte.
Soporte: materiales hidrosolubles con alta capacidad de absorcin de agua
(polietilenglicoles y azcares)
Preparacin: fusin o disolucin con un disolvente orgnico (o ambas)
Tensioactivos:
Molculas anfiflicas, a bajas concentraciones como
molculas individuales
A partir de una concentracin (CMC) micelas con
partes lipfilas orientadas al interior y partes
hidrfilas al exterior en contacto con el agua
solutos lipfilos en interior solubilizacin micelar
Por debajo de la CMC tambin mejoran Figura.- Solubilizacin micelar
solubilizacin (disminuyen tensin superficial,
facilitan humectacin, aumentan permeabilidad de
membrana)
 SDHo: Formulacin de soluciones

1. PRINCIPIO ACTIVO
2. Disolvente/vehculo
3. Viscosizantes
4. Conservantes
5. Correctores de las caractersticas organolpticas
a) Edulcorantes
b) Saborizantes
c) Colorantes
6. Estabilizantes
a) Reguladores de pH
b) Antioxidantes
 SDHo: Formulacin de soluciones
Requisitos Baja toxicidad, estable, econmico, fcil manejo, verstil,
bajo impacto medioambiental
elevada
forman puentes de H con soluto
sustancias salinas (interaccin
Vehculos

Polares disuelven
in-dipolo)
Ej: agua, alcoholes, glicoles
intermedia
POLARIDAD Semipolares forman puentes de H con agua
(cosolventes)
Clasificacin Ej: steres, cetonas, teres
baja
No polares fuerzas de London.
Ej: hidrocarburos, aceites
No acuosos hidromiscibles alcoholes,
polialcoholes, polietilenglicoles y acetona
MISCIBILIDAD Liposolubles inmiscibles oleato de etilo, miristato
de isopropilo, aceites minerales (vaselina, lanolina),
aceites vegetales (aceites de semillas)
Agua
 SDHo: Formulacin de soluciones
Vehculos
Agua destilada
De eleccin en azcares, gomas, taninos, sales de alcaloides, sales
minerales, cidos orgnicos o inorgnicos, sales de azcares.
No disuelven resinas, lpidos, esencias.
Riesgo: hidrlisis prdida de actividad farmacolgica, degradacin.
Principios activos no solubles en agua a la concentracin de la
formulacin recurrir a los procesos de modificacin de solubilidad .
Presencia del agua obliga a la presencia de conservantes.
Etanol (oficinal 96 )
El ms utilizado despus del agua (declaracin obligatoria).
Se emplea para disolver resinas, alcaloides, glucsidos
Peor vehculo para azcar o edulcorantes hidrosolubles.
Mezclas hidroalcohlicas (grado alcohlico en volumen)
Disminuye hidrlisis, inestabilidad, degradacin y crecimiento de
microorganismos
No para nios ni geritricos
 SDHo: Formulacin de soluciones
Vehculos
Glicerina (glicerol): Cosolvente en mezclas hidroalcohlicas
Sabor agradable, viscosidad adecuada para jarabes.
Puede incluirse en preparaciones geritricas.
Propiedades humectantes y emolientes; importante en formas dermatolgicas
Polietilenglicoles (polmeros de xido de etileno)
Consistencia variable (PM 300-400: lquidos; 600: semislidos; >3000: slidos).
Higroscpicos; inhiben crecimiento bacteriano.
Preparados parenterales, orales y viscosizantes en colirios.
Sorbitol 70 %: en mezcla con agua o glicerina
Compatible con alcoholes de cierta graduacin (baja).
Uso extendido en preparados orales (capacidad humectante)
Otros usos: cosolvente, modificador de la viscosidad, edulcorante (poder
equivalente a 60 % de sacarosa; sin sabor residual)
Propilenglicol: cosolvente de uso general
Disoluciones orales, parenterales, preparaciones tpicas, soluciones aerosoles
Propiedades conservantes y potencia la accin de otros conservantes
 SDHo: Formulacin de soluciones
Modificadores de los caracteres organolpticos
Finalidad: que el medicamento resulte agradable.
Tener en cuenta duracin del tratamiento, a quin va destinado
Para mxima eficacia, aadir en la ltima etapa.
Edulcorantes
Naturales
Sacarosa: Componente oficinal de jarabes, pero no diabticos.
Sabor dulce, soluble en agua, viscosidad ideal muy til en pediatra
Sintticos
Sacarina sdica o amnica: Soluble en agua, pH alcalino
300 veces ms potente que sacarosa, sabor residual + ciclamato.
Ciclamato de sodio o calcio: Poco estable en medios alcalinos y pH bajos
Poder edulcorante 10 veces menor que sacarosa, sin sabor residual
Glicirrinato de amonio: Muy eficaz para formas lquidas de sales de
codena, efedrina, vitaminas del complejo B
ptimo a pH 5:
pH > 5 sabor a regaliz; a menor pH, menor sabor
Mejor sabor: 1,5 glicirrinato: 2 sacarina
 SDHo: Formulacin de soluciones
Modificadores de los caracteres organolpticos
Saborizantes y aromatizantes
Naturales
Zumos naturales. previamente concentrados por liofilizacin.
Aromas en polvo.
Aromatizacin de soluciones extemporneas
Composicin menos definida y menos estables que los sintticos:
sensibles a la humedad, fcilmente oxidables, fotolbiles
envasado en frasco de vidrio mbar de pequeo volumen, cierre
hermtico y mantener a baja temperatura.
Sintticos
Benzaldehdo, mentol, cineol, cumarinas, vainillina, etilvainillina.
Composicin definida y estables.
Conviene aadir sustancias complementarias para mejorar su efecto:
edulcorantes (sacarina, sacarosa), sustancias de naturaleza
astringente, acidulantes
 SDHo: Formulacin de soluciones
Modificadores de los caracteres organolpticos
Colorantes
Legislacin por pases
En la medida de lo posible no ponerlos en las formulaciones
Generan incompatibilidades formulacin menos estable y eficaz.
Pocos colorantes renen condiciones de aceptabilidad y seguridad
(todo colorante para alimentos es vlido para medicamentos).
Condiciones que deben reunir
Inocuo, inerte fisiolgicamente y estable
Gran poder colorante
Compatible con el resto de elementos de la formulacin
Soluble en el vehculo del principio activo
Naturales
Clorofila, carotenos, cochinilla, azafrn
Sin composicin definida
Se usan en mayor proporcin que los de sntesis
 SDHo: Formulacin de soluciones
Modificadores de los caracteres organolpticos
Colorantes
Artificiales
Aninicos
Incompatibles con sustancias catinicas
Usado en baja proporcin (0,0005 -0,0010 %) incompatibilidades
no afectan a la actividad teraputica.
Caramelo
Se puede emplear como colorante al mismo tiempo que da sabor
Coloracin amarillo-marrn.
Conservantes
Siempre en medios acuosos excepto en jarabes simples (alta presin
osmtica estabilidad fsica y microbiolgica).
Antioxidantes y antispticos (ms usados)
 SDHo: Preparacin de soluciones
Procedimiento general
1. Pesar o medir los componentes.
2. Aadir el principio activo a tres cuartas partes de disolvente y agitar
hasta disolucin total .
Agitacin incrementa la velocidad de disolucin.
Producto no termolbil, se puede calentar para aumentar
velocidad de disolucin.
Producto poco soluble, se incorpora disuelto en un codisolvente.
3. Aadir lentamente conservantes y otros componentes minoritarios
(antioxidantes, etc.) agitando hasta total disolucin.
4. Aadir lentamente los viscosizantes.
5. Completar con el resto de disolvente hasta volumen total requerido.
 SDHo: Preparacin de soluciones

Principio(s)
Vehculo Excipientes Conservantes, Vehculo
activos(s)

T, agitacin T, agitacin
Solucin de principio(s) activos(s) Solucin de conservantes

Viscosizantes, completar volumen, agitacin

Solucin intermedia

Control de calidad, acondicionamiento

Solucin final
 SDHo: Ensayos
Tabla.- Controles de disoluciones slido-lquido exigidos por la RFE para diferentes tipos
de formulaciones

Tipo de formulacin Determinaciones a realizar

Magistral Caracteres organolpticos
Magistral tipificada y preparados Caracteres organolpticos
oficinales Verificar peso y/o volumen
Lotes Grado de coloracin (RFE 2.2.2)
Limpidez y grado de opalescencia
(RFE 2.2.1)
Densidad relativa (RFE 2.2.5)
pH (segn procedimiento
PN/L/CP/001/00)
Control microbiolgico (RFE 5.1.4)