Anda di halaman 1dari 8

BAB I

PENDAHULUAN

Antibiotika adalah zat-zat kimia oleh yang dihasilkan oleh fungi dan bakteri, yang
memiliki khasiat mematikan atau menghambat pertumbuhan bakteri, sedangkan toksisitasnya
bagi manusia relatif kecil. Turunan zat-zat ini yang dibuat secara semi-sintesis begitu pula
senyawa sintesis dengan khasiat antibakteri (Tjay & Rahardja, 2007).
Menurut Tjay & Rahardja 2007, berdasarkan struktur kimia antibiotik dapat
diklasifikasin menjadi beberapa jenis golongan antibiotik. Salah satunya antibiotik golongan
aminoglikosida. Aminoglikosida dihasilkan oleh jenis fungi Streptomyces dan
Micromonospora. Semua senyawa dan turunan semi-sintesisnya mengandung dua atau tiga
gula-amino di dalam molekulnya yang saling terikat secara glukosidis. Aminoglikosida
adalah salah satu antibiotik pilihan untuk menangani infeksi serius. Penggunaan antibiotik ini
diindikasikan karena mempunyai spektrum luas terutama terhadap infeksi kuman aerob gram
negatif, dan berefek sinergis terhadap gram positif bila dikombinasikan dengan antibiotik lain
(misalnya -laktam).
Aminoglikosida memiliki Aktifitas bakterisid berdasarkan dayanya untuk menembus
dinding bakteri dan mengikat diri pada ribosom (partikel-partikel kecil dalam protoplasma sel
yang kaya akan RNA, tempat terjadinya sintesa protein) di dalam sel. Proses translasi (RNA
dan DNA) diganggu sehingga biosintesa protein dikacaukan. Untuk menembus dinding
bakteri mencapai ribosom, aminoglikosida yang bermuatan kation positif akan berikatan
secara pasif dengan membran luar dinding kuman gram negatif yang mengandung muatan
negatif (Madigan et al, 2009). Aminoglikosida tidak diserap melalui saluran cerna (walaupun
ada risiko absorpsi pada inflammatory bowel disease dan gagal hati), sehingga harus
diberikan secara parenteral untuk infeksi sistemik. Ekskresi terutama melalui ginjal dan
terjadi akumulasi pada gangguan fungsi ginjal. Sebagian besar efek samping antibiotik
golongan ini tergantung dari dosis, oleh karena itu dosis perlu diperhatikan dengan seksama
dan tidak diberikan dalam jangka waktu panjang. Efek samping utamanya ototoksisitas dan
nefrotoksisitas yang biasa terjadi pada lansia atau pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

1
BAB II
PEMBAHASAN

A. Nefrotoksik
Efek samping aminoglikosida yang tersering adalah nefrotoksik. Risiko kejadian
nefrotoksik yang perlu diketahui oleh para klinisi sebelum memberikan Aminoglikosida
yaitu: usia tua, komorbid penyakit ginjal dan gangguan hati, penggunaan aminoglikosida
multidosis selama lebih dari 3 hari, menggunakan obat bersifat nefrotoksik secara bersamaan
seperti vankomisin, manitol, amfoterisin B dan radiokontras untuk diagnostik atau penderita
rawat Intensive Care Unite dengan hipotensi akibat hipovolemik mempunyai risiko tinggi
untuk terjadi nefrotoksik.
Nefrotoksisitas yang diinduksi oleh aminoglikosida bermanifestasi sebagai gagal ginjal
non-oliguric dengang peningkatan serum creatinin yang terlihat setelah beberapa hari
pengobatan. Ikatan aminoglikosida dan protein sangat lemah (protein binding < 10%) dan
eliminasi obat ini terutama melalui filtrasi glomerulus. Lebih 90% dari dosis aminoglikosida
yang diberikan secara intravena akan terdeteksi pada urin dalam bentuk utuh pada 24 jam
pertama, sebagian kecil (5%) akan mengalami retensi di sel tubulus proksimal sehingga
mengganggu proses transpor yang diperantarai kalsium, dan hal ini menyebabkan kerusakan
ginjal yang berkisar dari gangguan ginjal yang ringan dan reversibel hingga nekrosis tubular
akut yang berat dan dapat bersifat ireversibel (Vandewale, 1981). Aminoglikosida
terakumulasi oleh sel-sel ini terutama di daerah endosomal dan lisosomal vakuola juga pada
Kompleks Golgi kemudian merubah morfologi dan fisiologi serta meningkatkan kerusakan
ginjal.
1. Pengaruh dosis klinik pada hewan dan manusia
Setelah beberapa hari pemberian dosis klinis untuk manusia dan untuk hewan (10-
20 mg/kg berat badan tikus ), aminoglikosida menyebabkan perubahan signifikan yang
kosisisten pada lisosom sel tubular proksimal dengan akumulasi lipid polar (badan
myeloid). Perubahan disertai dengan tanda-tanda disfungsi tubular, pelepasan enzim
brushborder dan lisosom, penurunan reabsorpsi protein, pengeluaran K, Mg, Ca, dan
glukosa, phospholipid uria, dan ekskresi. Pada manusia, terjadinya tanda-tanda ini
dapat diikuti dengan kegagalan ginjal ditandai oleh penurunan hipoosmotik nonoliguric
dan bahkan kreatinin. Pada hewan, perubahan tubular dikaitkan dengan terjadinya
nekrosis focal dan apoptoses di epitel tubular, disertai dengan proliferasi luas tubular
dan peritubular sel tanpa perubahan fungsi ginjal.

2
Pengaruh dosis tinggi pada hewan (40 mg / kg atau lebih untuk gentamisin) pada hewan
akan menginduksi nekrosis korteks dandisfungsi ginjal. Sejumlah besar struktural,
metabolisme, dan perubahan fungsional dapat diamati pada sel-sel tubular dan
mengakibatkan kematian sel atau penurunan clearence creatinin (Gilbert, 1995).
2. Tubular nekrosis
Studi histopatologi menunjukkan bahwa tubular nekrosis merupakan penyebab
utama toksisitas fungsional atau gangguan fungsi ginjal. Sebagian besar efek samping
antibiotik golongan ini tergantung dari dosis. Berdasarkan penelitian, di tetapkan 3
dugaan sementara penyebab terjadinya tubular nekrosis.
Hipotesis pertama menunjukan bahwa toksisitas aminoglikosida disebabkan karena
konsentrasinya yang terdapat dalam lisosom. Hipotesis kedua adalah bahwa
aminoglikosida menjadi racun ketika dilepaskan dari lisosom. Pelepasan tersebut
disebabkan karena terjadi perubahan pada lisosom terjadi akumulasi jumlah obat yang
akhirnya bersifat toxic. Jika dipicu tiba-tiba, pelepasan sejumlah besar aminoglikosida
dari lisosom dapat menstimulasi sejumlah perubahan metabolik lain bahkan mampu
menyebabkan kematian sel. Aminoglikosida yang dilepaskan dari lisosom bisa
bertindak secara tidak langsung sebagai nephrotoxins. Contohnya, gentamisin terbukti
sebagai chelate besi mitokondria, membentuk oksidan Fe (II)gentamicin menyebabkan
kematian sel. Akhirnya, hipotesis ketiga adalah obat disimpan dalam lisosom pada
dasarnya tidak beracun secara intrinsik tetapi, dengan adanya ambilan endocytic,
sejumlah kecil aminoglycoside mencapai target nonlysosomal kritis dan menyebabkan
toksisitas (dalam hipotesis ini, penyimpanan lisosomal bahkan bisa melindungi sel
dengan mempertahankan atau mengalihkan aminoglikosida mencapai target-target yang
lebih penting). Membran apikal dan basolateral merupakan kandidat terbaik karena
mereka mudah diakses di sel utuh (dari cairan ekstraseluler) dan karena perubahan pada
kedua jenis sel ini dapat menyebabkan efek mematikan. Sepanjang baris yang sama,
gentamisin terbukti menyebabkan penghambatan simultan protein membran yang
sangat berbeda termasuk Na+/K+ATP-ase dan pelepasan laktat dehidrogenase,
mengakibatkan Proses kematian sel multifaktorial. Namun, banyak "efek membran"
benar-benar membutuhkan lebih dari kontak obat dengan bagian luar membran
pericellular (Penghambatan Na+/K+ATP-ase, misalnya, terjadi hanya jika
aminoglikosida memiliki akses ke sitoplasma).

3. Gagal Ginjal

3
Mekanisme gagal ginjal akibat aminoglikosida adalah karena adanya aktivasi
renin-angiotensin system dan vasokonstriksi lokal pada ginjal sehingga menyebabkan
penurunan laju filtrasi glomerulus. Hal ini juga menjelaskan efek obat anti-inflamasi
nonsteroid pada nefrotoksisitas aminoglikosida, karena obat ini menghambat produksi
prostaglandin vasodilatatory PGE2. Peningkatan tekanan aliran bebas intratubular
proksimal nefron tunggal menyebabkan obstruksi nekrotik. Penurunan laju filtrasi
glomerulus melibatkan kombinasi mekanisme tubular dan nontubular. Karakteristik
toksisitas aminoglikosida telah terbukti yaitu dengan reabsorpsi cairan yang menurun
dari tubulus proksimal, dibuktikan dengan adanya ion-ion pada urin padahal seharusnya
direabsorbsi di tubular.

B. Ototoksis
Ototoksisitas adalah kerusakan struktur telinga bagian dalam seperti koklea atau saraf
pendengaran dan organ vestibuler yang berfungsi mengirimkan informasi keseimbangan dan
pendengaran dari labirin ke otak yang disebabkan oleh zat-zat kimia atau toksik (obat-
obatan).
Beberapa peneliti melaporkan toksisitas auditori mencapai 41%, sedangkan peneliti yang
lain melaporkan angka yang jauh lebih rendah yaitu 7%. Data yang terkumpul dari penelitan
meta-analisa memperlihatkan sekitar 5% insiden toksisitas auditori karena konsumsi
aminoglikosida dengan dosis ganda perhari. Toksisitas vestibuler telah dilaporkan berada
pada kisaran 0-7% pada pasien yang mendapatkan aminoglikosida.

4
Aminoglikosida merupakan persenyawaan yang saat polar sehingga sangat buruk
penyerapannya di dalam gastrointestinal. Kurang dari 1% dosis diserap setelah pemberian
melalui oral ataupun rectal. Obat tidak diaktivasi di usus dan dieliminasi melalui feses
(Chambers, 2006). Setelah suntikan intramuskular, aminoglikosida diabsorbsi dengan baik,
memberikan konsentrasi puncak di dalam darah dalam 30-90 menit.
Hanya 10% dari obat-obat yang diabsorsi terikat pada protein plasma. (Jawetz dalam
katzung, 1998). Pengikatan oleh protein plasma darah hanya jelas terlihat pada streptomisin,
yaitu dari seluruh aminoglikosida dalam darah. Yang lain praktis tidak diikat oleh protein
plasma (Istiantoro, 2007). Konsentrasi aminoglikosida yang rendah ada pada sekresi dan di
jaringan. Konsentrasi yang tinggi hanya terdapat di korteks ginjal dan di endolimph serta
perilimph dari telinga bagian dalam. Konsentrasi obat yang tinggi pada tempat ini
menyebabkan nefrotoksisitas dan ototoksisitas (Chambers, 2006).
Gangguan pendengaran dan gangguan vestibular muncul pada semua penggunaan jenis
aminoglikosida. Hal ini dikarenakan akumulasi di konsentrasi plasma tinggi. Difusi kembali
ke aliran darah lambat; waktu paruh aminoglikosida di cairan telinga lima sampai enam kali
lebih lama dibanding di plasma. Ototoksisitas cenderung terjadi pada pasien yang menetap
peningkatan konsentrasi obatnya di dalam plasma (Chambers, 2006).
1. Patofisiologi Gangguan Pendengaran Yang Disebabkan Aminoglikosida
Setelah penggunaan sistemik, aminoglikosida akan terdeteksi di dalam koklea dalam
beberapa menit. Aminoglikosida masuk ke berbagai struktur koklea melalui mekanisme uptake
yang kompleks (Huth et al, 2011). Toksisitas pada koklear menyebabkan gangguan pendengaran
yang dimulai dari frekuensi tinggi dan kerusakan yang ditimbulkan bersifat permanen pada sel
rambut terluar organ korti, predominan di bagian basal koklea. Clearance dari aminoglikosida
lebih lambat di cairan telinga dalam daripada di serum dan selanjutnya memperlama efek
toksisitas yang ditimbulkan oleh aminoglikosida. (Hirvonen, 2005)
Mekanisme ototoksisitas aminoglikosida masih belum diketahui secara pasti. Banyak
proses seluler terlibat dan diperlukan penelitian lebih lanjut. Penelitian yang ada menunjukkan
bahwa berbagai jenis aminoglikosida harus masuk ke dalam sel rambut untuk menginduksi
kematian sel (Hiel, 1992). Setelah masuk ke dalam sel rambut, banyak mekanisme dan proses
seluler yang terlibat. Gangguan pada sintesis protein mitokondria pembentukan radikal oksigen,
aktivasi dari c-Jun N-terminal kinase dan aktivasi caspase dan nuclease. Aminoglikosida juga
mempunyai efek langsung pada membrane potensial sel melalui interaksi dengan kanal K +.
Sebagai tambahan, aminoglikosida berinteraksi dengan unsur metal seperti besi atau tembaga
yang berpotensi untuk membentuk radikal bebas (Leitner, 2011).

5
Semua interaksi dari bermacam proses yang berlangsung pada akhirnya menimbulkan
kehilangan permanen pada sel rambut sensori di koklea dan vestibular apparatus, berujung apda
gangguan pendengaran permanen atau gangguan keseimbangan (Selimoglu, 2007).
2. Aminoglikosida Secara Ototopikal
Data yang berasal dari penelitian yang menggunakan hewan percobaan telah
memperlihatkan hasil yang sama bahwa hampir semua antibiotic aminoglikosida yang
digunakan sebagai antibiotic topical pada telinga tengah bersifat ototoksik. Tinjauan literature
terbaru mengungkapkan terdapat 54 kasus toksisitas vestibular gentamisin karena
penggunaan antibiotic ini secara ototopikal. Selain itu, 24 pasien tersebut juga mengalami
toksisitas auditori. Juga terdapat 11 pasien yang mengalami toksisitas auditori karena
penggunaan tetes telinga yang mengandung neomisin-polimiksin. Oleh karena itu
direkomendasikan bahwa jika memungkinkan, preparat antibiotic topical yang tidak
menimbulkan efek samping ototoksik harus digunakan jika terbukti terdapat lubang pada
membran timpani.
3. Tanda dan Gejala Ototoksisitas
Gejala dini gangguan pendengaran pada ototoksisitas aminoglikosida sulit dikenali oleh
pasien karena hanya bermanifestasi pada frekwensi tinggi. Pada keadaan lanjut akan
mempengaruhi frekwensi percakapan dan ketuliannya akan semakin berat jika penggunaan
obat ini diteruskan. Gejala toksisitas vestibulum secara sistemik berupa gangguan
keseimbangan dengan gejala dan tandanya adalah ataksia (kehilangan koordinasi otot) dan
oscillopsia (pandangan kabur dengan pergerakan kepala) tanpa adanya riwayat vertigo
sebelumnya, menyebabkan kesulitan melihat tanda lalu lintas ketika mengendarai kendaraan
atau mengenali wajah orang ketika berjalan.

6
DAFTAR PUSTAKA

Chambers, Henry. 2006. Beta lactam antibiotics and other inhibitors of cell wall synthetis.
In : Katzung, B. Basic and clinically Pharmacology 10th ed. New York: McGraw Hills.

Gilbert, D. N. 1995. Aminoglycosides, p. 279306. In G. L. Mandell, J. E. Bennett, and R.


Dolin (ed.), Principles and practice of infectious diseases, 4th ed. Churchill
Livingstone, New York, N.Y.

Gultens et al. 1999. Aminoglycoside : Nephrotoxicity. American Society of Microbiology.


USA

Madigan, M.T. 2009. Biology of Microorgabism. Brock 12th ed Tjay dan Raharja. 2007.
Obat-obat Penting, Khasiat, Penggunaan dan Efek Samping, Edisi VI, Cetakan
Pertama. Penerbit Elex Media Komputindo.Jakarta.

Selimolgu, E. 2007. Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des. New York

Vandewalle, A., N. Farman, J. P. Morin, J. P. Fillastre, P. Y. Hatt, and J. P. Bonvalet. 1981.


Gentamicin incorporation along the nephron: autoradiographic study on isolated
tubules. Kidney Int

7
8