ASPECTOS GENTICOS DEL CNCER:

La biologa celular y la gentica molecular han revolucionado nuestro

entendimiento sobre el cncer en los aos recientes. A lo largo de la vida, las clulas
pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposicin a agentes
qumicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayora de esas alteraciones genticas, no
tienen repercusiones futuras, a veces estas mutaciones producen alteraciones en la
maquinaria gentica que conducen a la clula y a sus descendientes a una proliferacin
descontrolada. El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin
incontrolada de clulas con anomalas en su material gentico. Las clulas aberrantes
que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad, no
son eliminadas por apoptosis y perpetan las anomalas en su descendencia.

De esta manera, podemos considerar el cncer como una enfermedad gentica

de clulas somticas debido a una divisin celular aberrante o prdida de la muerte
celular programada normal. Sin embargo, solo una pequea proporcin tiene
predisposicin por mutaciones en la lnea germinal comportndose como un rasgo
mendeliano. Lo anteriormente expuesto no contradice nuestro entendimiento
tradicional que muchos factores ambientales cancergenos tienen importancia
etiolgica capital, mientras que la herencia aporta poco o nada. Esto ltimo es cierto
para los cnceres industriales, los cuales resultan de la exposicin prolongada a
cancergenos qumicos. Ejemplos incluyen el cncer de piel en los trabajadores de
alquitrn, el cncer de vejiga en los trabajadores que utilizan la anilina, el
angiosarcoma de hgado en los trabajadores que procesan cloruro de polivinilo (PVC), y
el cncer de pulmn en los trabajadores de asbestos. An as, para aquellos quienes
estn expuestos a estas sustancias, es posible que una proporcin significativa tengan
una predisposicin a la actividad del cancergeno.

Casi a mitad del siglo XX se reconoci la asociacin entre fumar cigarrillos y

cncer de pulmn, pero no todos los fumadores desarrollan alguna malignidad
relacionada con el cigarrillo. Recientes estudios han mostrado que fumadores con
telmeros cortos parecen tener un riesgo sustancialmente mayor para el cncer de
pulmn con respecto a personas con telmeros pequeos pero que nunca han fumado
o a fumadores con grandes telmeros. El reconocimiento de sndromes raros que
predisponen al cncer, as como una pequea proporcin de canceres que tienen una
base hereditaria, ha conducido en los ltimos 30 aos a una explosin de nuestro
entendimiento de las bases genticas y la biologa celular del cncer en los seres
humanos. Como un principio general el cncer surge como el resultado final de una
acumulacin de mutaciones tanto heredadas como somticas en proto-oncogenes o
genes supresores de tumores. Una tercera clase de genes genes que reparan errores
en el DNA- son tambin importantes debido a que su inactivacin contribuye a la
gnesis de mutaciones en otros genes que directamente afectan a la sobrevivencia y
proliferacin de las clulas.

La causa del cncer obedece a una mezcla de factores ambientales y

alteraciones genticas que ocurren en los tejidos, teniendo esta coleccin de de
trastornos como caracterstica comn el crecimiento celular descontrolado. Varios
eventos deben ocurrir para que una clula escape a los mecanismos normales que
previenen la proliferacin celular incontrolada. Se deben producir seales adicionales
del crecimiento celular y ser procesadas y las clulas deben hacerse resistentes a las
seales que inhiben normalmente el crecimiento. Debido a las caractersticas
anormales de las clulas cancerosas deberan dispararse los mecanismos normales de
apoptosis, pero las clulas cancerosas se hacen resistentes a este mecanismo. La masa
celular en crecimiento requiere nutricin a travs de un vaso sanguneo
(neoangiognesis). Seales inhibitorias adicionales deben ser sobrepasadas por el
tumor para lograr el estado maligno y dar metstasis.
Los tumores son clasificados de acuerdo al tipo de tejido en el cual surge. Los
principales tipos de tumores incluyen aquellos del tejido epitelial (carcinoma, la
forma ms comn de cncer), del tejido conectivo (sarcoma); tejido linftico
(linfomas), clulas gliales del SNC (gliomas) y rganos hematopoyticos
(leucemias). Normalmente las clulas madres producen grandes cantidades de clulas
para repoblar clulas que se renuevan continuamente. A travs de la integracin de la
informacin proporcionada por una compleja matriz de seales bioqumicas, las nuevas
clulas son diseadas para detener la divisin celular diferenciase a un tipo celular
madurado, especializado y apropiado. Ocasionalmente, una de estas clulas fallar en
diferenciarse y comenzar a dividirse sin control.
As podemos entender que las caractersticas propias de las clulas cancerosas
son bsicamente 1) crecimiento celular incontrolado; 2) pobre diferenciacin hacia una
clula madura especializada; y 3) ausencia de muerte celular programada.

DIFERENCIACIN ENTRE FACTORES GENTICOS Y AMBIENTALES EN EL CNCER

En muchos tipos de cnceres no es siempre obvia la diferenciacin entre factores
ambientales y genticos, en la mayora no hay un modo claro de herencia ni existe una
causa ambiental claramente definida. En ciertos cnceres, tales como el de mama y el
de intestino, los factores genticos tienen un papel importante pero no exclusivo en su
etiologa. Para diferenciar estos tipos de factores es necesaria la combinacin de
estudios epidemiolgicos, familiares y en gemelos, estudios de asociacin de
enfermedades, factores bioqumicos y estudios en animales.

ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS
El cncer de mama es el cncer ms comn en mujeres en los pases
desarrollados. La historia reproductiva y menstrual son factores de riesgos bien
reconocidos. Mujeres que tienen nios tienen un riesgo menor de desarrollar cncer de
mama que las mujeres nulparas. Adems, a menor edad en la cual una mujer tuvo su
primer embarazo, menor es el riesgo de desarrollar cncer de mama. Tambin, a ms
tarda edad de la menarqua, menor es el riesgo.

La incidencia de cncer de mama vara entre diferentes poblaciones, siendo las

ms altas en Norteamrica y Europa Occidental y es ocho veces menor en mujeres de
origen japons o chino. Mientras estas diferencias pueden ser atribuidas a diferencias
genticas entre estas poblaciones, estudios en poblaciones que migran de un rea de
baja incidencia a una con alta incidencia han mostrado que en estas mujeres se eleva
el riesgo de desarrollar cncer de mama, apoyando el concepto que el cncer de mama
tiene un componente ambiental significativo.

Desde hace tiempo se reconoce que personas con un nivel socio-econmico bajo
tienen un riesgo mayor de desarrollar cncer gstrico. Se ha sugerido que irritantes
diettico especficos, tales como sales y preservativos, o factores ambientales
potenciales, tales como nitratos, son posible cancergenos. El cncer gstrico tambin
muestra variaciones en la incidencia entre diferentes poblaciones, siendo ocho veces
ms comn en poblaciones japonesas y chinas que en personas de origen caucsicos.
Los estudios de migraciones no han podido demostrar una disminucin de la incidencia
de cncer gstrico en personas de poblaciones de alta incidencia cuando stas migran
a regiones de baja incidencia. Se ha sugerido que esto puede ser debido a la exposicin
de factores ambientales a una edad crtica precoz. Existe un cuerpo sustancial de
evidencia cada vez mayor que la infeccin precoz de Helicobacter pylori, la cual causa
gastritis inflamatoria crnica, se asocia a un riesgo de cinco a seis veces mayor a
desarrollar cncer gstrico.

ESTUDIOS FAMILIARES
La frecuencia con la cual otros miembros de la familia desarrollan el mismo tipo
de cncer puede proporcionar evidencia que apoyan a una contribucin gentica. El
riesgo de desarrollar cncer de mama quien vive hasta 70 aos en los pases de Europa
occidental es de 1 en 12. Estudios familiares han mostrado que para una mujer quien
tiene un pariente de primer grado con cncer de mama, el riesgo que ella desarrolle
cncer de mama es de 1,5 a 3 veces mayor que en la poblacin general. Este riesgo
vara de acuerdo a la edad de inicio en el miembro de la familia afectado, a menor
edad de diagnstico, mayor el riesgo para sus parientes cercanos. Estudios
similares en cncer gstrico han mostrado que los parientes de primer grado con
cncer de estmago tienen dos a tres veces un riesgo mayor de desarrollar cncer
gstrico comparado a la poblacin general. Sin embargo, el riesgo de desarrollar cncer
gstrico en parientes cercanos es relativamente menor, sugiriendo que factores
ambientales son probablemente ms importantes.

ESTUDIOS EN GEMELOS
Tasas de concordancia para cncer de mama en gemelos son bajas tanto para
gemelos monocigotos como gemelos dicigotos, siendo solamente un poco mayor en
gemelos femeninos monocigotos en 17% que en gemelos femeninos dicigotos que es
del 13%, lo que sugiere que factores ambientales son probablemente ms importante
que los factores ambientales.

ESTUDIOS DE ASOCIACIONES
Los grupos sanguneos estn genticamente determinados, y por lo tanto la
asociacin de un grupo sanguneo en particular con una enfermedad sugiere una
posible contribucin gentica a la etiologa. Un gran nmero de estudios de una
variedad de pases han mostrado una asociacin entre el grupo sanguneo A y cncer
gstrico. Se estima que personas con el grupo sanguneo A tienen un riesgo mayor del
20% comparado con la poblacin general para desarrollar cncer gstrico. El grupo
sanguneo A se asocia con un riesgo mayor de desarrollar anemia perniciosa, lo cual se
asocia fuertemente con gastritis crnica.

FACTORES BIOQUMICOS
Los factores bioqumicos pueden determinar la susceptibilidad a carcingenos
ambientales. Ejemplos incluyen la asociacin del estado de acetiladores lentos y los
metabolizadotes de debrisoquina, y predisposicin a cncer de vejiga, as como
tambin la actividad de glutation S-transferasa, la cual influye el riesgo de desarrollar
cncer de pulmn entre fumadores.

ESTUDIOS EN ANIMALES
Ciertas cepas de ratones han sido desarrolladas para tener un alto riesgo de
desarrollar a tipo particular de tumor. La cepa A (albino) Bittner es especialmente
propensa a desarrollar tumores de mama as como tumores de hgado; la cepa C58 es
propensa a desarrollar leucemia. Experimentos donde se cruzan ratones han mostrado
que la tendencia a desarrollar cncer est influida por factores ambientales. En cepas
con una alta incidencia de tumores de mama, la frecuencia de estos tumores es
reducida por restricciones dietticas e incrementadas por altas temperaturas.

FACTORES VIRALES
Estudios en animales llevados a cabo por Peyton Rous a principios del siglo XXI,
entre otros, mostraron la transmisin de un tumor era posible en ausencia de cuerpos
celulares. Ms tarde, Bittner demostr que la susceptibilidad a tumores mamarios en
ciertas cepas de ratones dependa de una combinacin de factores genticos as como
de un factor transmisible presente en la leche, conocido como agente lcteo. En
cepas de alta incidencia tanto de susceptibilidad gentica como el agente lcteo estn
involucrados, pero en cepas de baja incidencia no hay agentes lcteos. Al usar cepas
madres sustitutas libres de cncer para amamantar ratones recin nacidos de cepas
con alta susceptibilidad de cncer es posible reducir la incidencia de cncer de mama
desde 100% hasta casi el 50%.
 Contrariamente, una incidencia mayor se observ en cepas libres de cncer al
amamantar ratones recin-nacidos con madres sustitutas de cepas con alta
predisposicin al cncer. Se demostr que el agente lcteo era un virus que
usualmente se transmita por la leche materna, pero tambin puede ser transmitido por
los espermatozoides del padre. Estudios posteriores han demostrado que ciertos virus
son oncognicos o formadores de tumores en seres humanos. Un nmero limitado de
virus de DNA se asocia con ciertos tipos de tumores mientras una variedad de virus de
RNA, o retrovirus han revelado algunos de los procesos celulares involucrados en la
carcinognesis.

Retrovirus
Los retrovirus tienen su informacin gentica codificada en RNA y se replica a
travs del DNA al codificar una enzima conocida como transcriptasa reversa, la cual
hace copia de doble cadena de DNA del RNA viral. Este DNA intermedio se integra al
genoma de la clula husped, permitiendo que se produzcan protenas apropiadas,
resultando en un reempaquetamiento de nuevas progenies de virus.

Los retrovirus naturales tienen solamente tres genes necesarios de asegurar la

replicacin: gag, codifica las protenas estructurales para los antgenos core; pol,
codifica la transcriptasa reversa; y eny, el gen para la envoltura de glicoprotenas.
Estudios de los virus responsables para tumores transmisibles en pollos, virus del
sarcoma Rous, identific un cuarto gen que resulta en la transformacin de clulas en
cultivo, un modelo de malignidad in vivo. Este gen viral, el cual transforma la clula
husped, es conocido como oncogen. A manera de resumen podramos decir que en la
etiologa del cncer existen factores ambientales con una predisposicin familiar
producto de la constitucin gentica del individuo. Adems, las alteraciones genticas
de los sistemas regulatorios celulares son las bases primarias de la Carcinognesis. Se
pueden crear cncer en modelos anmales alterando genes especficos.

Virus de DNA Humanos Tipo Tumor

implicados en la
carcinognesis Familia de
Virus
Papova Papilloma (HPV) Verrugas en los genitals,
cncer urogenital
(cervical, vulvar y
peneano), cncer de piel.
Herpes Epstein-Barr (EBV) Limfoma de Burkitt*,
carcinoma nasofargeo,
limfomas en huspedes
inmunocomprometidos
Hepadna Hepatitis B (HBV) Carcinoma
Hepatocelular*
*Para su completa oncogenicidad, 'co-carcinogenos' son necesarios, p.e., aflatoxina B1 en
hepatitis B-asociada carcinoma hepatoceular

Pero se puede revertir un fenotipo canceroso al introducir copias normales de los

genes alterados en las clulas. La mayora de los eventos genticos que causan cncer
ocurren en clulas somticas. Estos eventos pueden ser alterados por la exposicin a
mutgenos, estableciendo as un enlace con cancergenos ambientales. Debido a que
estos eventos ocurren en clulas somticas, ellos no son transmitidos a futuras
generaciones. Estos son eventos genticos pero no hereditarios. Sin embargo, el
diagnstico de cncer en un pariente de primer grado implica un incremento de dos
veces de desarrollar cncer. Para explicar esto, se puede decir que mutaciones que
predisponen al cncer pueden ocurrir en clulas germinales, lo que origina que se
pueda transmitir la mutacin de una generacin a otra, produciendo familias con alta
frecuencia de un cncer en particular.

Todo esto viene dado porque el genoma de los animales vertebrados est
compuesto por miles de millones de pares de bases nucletidicas que se disponen en la
doble hlice del DNA, stas pares de bases conforman genes que codifican para la
sntesis de diversas protenas y polipptidos, los cuales estn involucrados en los
mecanismos de crecimiento y diferenciacin de las clulas activando o frenando el ciclo
celular. De esta manera, mnimas modificaciones en la secuencia de bases del DNA
pueden desorganizar el ciclo biolgico normal de la clula, como para que se inicie un
clon tumoral. Estas mutaciones en el DNA se acumulan en clulas somticas durante
aos hasta que una clula sobrepasa los mecanismos de control del crecimiento y la
diferenciacin celular. Si las mutaciones se acumulan en clulas germinales (vulo y
espermatozoides), stas pueden ser transmitidas a sus descendientes y predisponerlos
al cncer.

Las substancias qumicas (por ejemplo, las que provienen del fumar), la
radiacin, los virus y la herencia contribuyen al desarrollo del cncer activando cambios
en los genes de una clula. Las substancias qumicas y la radiacin actan daando los
genes (modificando sus secuencia nucleotdica); los virus introducen sus propios genes
dentro de las clulas y la herencia transmite alteraciones en los genes que hacen que
la persona sea ms susceptible al cncer.

Dicho en otras palabras, cada uno de los genes constan de una pieza de DNA, la
cual est compuesta por dos cadenas qumicas que dan vuelta entre s para formar una
doble hlice. Cada cadena de DNA est construida por millones de bloques qumicos de
construccin (bases nitrogenadas). Estas bases (slo hay cuatro, abreviadas A, T, G, y
C), se pueden arreglar en cualquier secuencia. La secuencia de las bases en un gen
dado, determina el mensaje que contiene ese gen, justo como las letras del alfabeto se
combinan de diferentes maneras para formar palabras y oraciones. Estas oraciones
genticas son las instrucciones (codificacin) que necesita cada clula en su cuerpo
para construir las protenas que requiere para funcionar. Alteraciones en estas
secuencias nucleotdicas son las bases para el desarrollo del cncer.
CONTROL DE GENTICO DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIN CELULAR
El cncer se produce cuando un clon de clulas emerge de la que ha perdido el
control normal del crecimiento y la diferenciacin celular. Un componente de la
regulacin celular est mediado por seales externas provenientes de clulas
distantes, vecinas o la propia clula conocidos como FACTORES DE CRECIMIENTO
(por ejemplo, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas, Factor de Crecimiento
Epidrmico, hormonas esteroideas, etc.). Cada factor de crecimiento interacta con
RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO especficos localizados en la
membrana celular. Este receptores se dispone a travs de toda la membrana celular,
teniendo un dominio extracelular o de unin al ligando, un dominio transmembrana y
un dominio intracelular o citoplasmtico. La unin del factor de crecimiento a su
receptor especfico, dispara molculas que son enviadas como SEGUNDOS
MENSAJEROS al ncleo de la clula en un proceso conocido como TRADUCCIN DE
LA SEAL. Estas molculas de la traduccin de la seal incluyen Protein-kinasas: tales
como las tirosina-quinasas, las MAPK (Protein-kinasas activadas por mitgenos) y las
JunK (Jun-kinasas), las cuales pueden alterar la actividad de las protenas dianas al
unrseles a un sitio especfico con una molcula de fosfato (fosforilacin). El ltimo
estadio de la va de la traduccin de la seal es la regulacin de la transcripcin del
DNA en el ncleo. Los componentes de la cascada de traduccin de la seal interactan
con FACTORES DE TRANSCRIPCIN que regulan, ya sea negativa o positivamente, la
actividad de genes especficos cuyos productos proteicos influyen en el crecimiento y
proliferacin celular. Estos incluyen MYC, FOS y JUN.
 Despus de varios ciclos de divisin celular, las clulas normalmente reciben
seales para detener el crecimiento y comenzar a diferenciarse en clulas
especializadas. Estas seales provienen de polipptidos y hormonas esteroideas pero
tambin puede provenir del contacto directo con clulas vecinas e incluso de
programas internos que definen el nmero permitido de divisiones celulares. Estas
seales son traducidas al ncleo de la clula diana. Aqu, al alterar los patrones de
transcripcin de los genes que gobiernan las etapas del ciclo celular, ellos reprimen los
genes que promueven la divisin celular e inducen genes que inhiben la entrada a la
clula a una nueva divisin. A manera de resumen, la regulacin del crecimiento celular
est dada por:
1. Factores de Crecimiento (transmiten seales de una clula a otra).
2. Receptores de membrana celular.
3. Molculas de traduccin de la seal (enzimas sealadoras, segundos mensajeros,
etc., que activan una cascada de reacciones fosforilantes dentro de cada clula).
4. Factores de Transcripcin Nuclear

COMPONENTES DE LA TRADUCCIN DE LA SEAL

La clula integra e interpreta todas estas seales. La decisin de crecer y
multiplicarse o detener el crecimiento e iniciar la diferenciacin, resulta del
procesamiento de estas seales. Una clula cancerosa puede emerger de una
poblacin de clulas en crecimiento a travs de la acumulacin de mutaciones en estos
genes regulatorios. Aunque dichas mutaciones ocurren pocas veces, estas clulas
pueden no responder a las seales de diferenciacin y continan dividindose en lugar
de desarrollar un programa de diferenciacin y especializacin celular. A medida que
las clulas cancerosas se dividen adquieren la capacidad de multiplicarse
incontroladamente y la propiedad de invadir rganos vecinos. Cada uno de estos
cambios involucra mutaciones en el material gentico, dando origen al concepto de la
TEORA MULTIFSICA DE LA CARCINOGNESIS.

TEORA MULTIFSICA DE LA CARCINOGNESIS.

Clula de un tejido normal la 1 mutacin se produce en un gen que regula el ciclo de
divisin celular la 2 mutacin ocurre en un clon procedente de la primera clula
mutada la 3 mutacin ocirre en un clon procedente de la segunda mutacin las
clulas mutadas se dividen ms a menudo que las normales, por lo que las
probabilidades de nuevas mutaciones son mayores que en las clulas normales
Mutaciones en las que probablemente intervienen genes que regulan la angiognesis y
la metstasis En la ltima mutacin, la clula ha adquirido el carcter maligno por
completo TUMOR MALIGNO.

CNCER HEREDADO VERSUS ALTERACIONES GENTICAS ALTERADAS

SOMTICAMENTE
El retinoblastoma (Rb) es un cncer infantil relativamente raro muy maligno de
las clulas de la retina en desarrollo del ojo que normalmente se produce antes de la
edad de 5 aos. Si se diagnostica y se trata en una fase temprana, se asocia con un
buen resultado a largo. El retinoblastoma puede ocurrir ya sea de forma espordica, las
llamadas formas no-hereditarias", o ser familiar, la llamada "forma hereditaria", que se
hereda de forma autosmica dominante. Los casos no hereditarios implican
generalmente un solo ojo, mientras que los casos hereditarios pueden ser unilaterales,
pero son ms comnmente bilaterales o se producen en ms de un sitio en un ojo, es
decir, son multifocales. La forma familiar tambin tiende a presentarse a una edad ms
temprana que la forma no hereditaria o espordica.

Aunque el 80% de las formas de retinoblastoma son de naturaleza espordica (el

paciente es el nico afectado dentro del grupo familiar), existen formas hereditarias de
retinoblastoma donde uno de los progenitores est tambin afectado. Varias diferencias
ocurren entre la forma familiar (o cncer hereditario) y la forma no familiar (cncer
espordico) y esto no es especfico del retinoblastoma sino tambin es aplicable a
cualquier cncer en rganos pareados (cncer de mama, cncer de ovario, cncer de
rin, etc.).

En 1971, Knudson llev a cabo un estudio epidemiolgico de una gran serie de

casos de ambos tipos de retinoblastoma y anticip la hiptesis de los dos-golpes para
explicar la ocurrencia de este raro tumor en pacientes sin y con una historia familiar
positiva. l propuso que los individuos afectados con una historia familiar positiva
haban heredado un gen no-funcional que estaba presente en todas las clulas de los
individuos, o que es conocido como mutacin germinal, con un segundo gen en el
mismo locus que es inactivado somticamente en una clula retiniana en desarrollo. La
ocurrencia de una segunda mutacin fue probablemente dada por el gran nmero de
clulas retinianas, explicando el patrn de herencia autosmico dominante. Esto
tambin explicara la observacin que en el retinoblastoma hereditario los tumores a
menudo eran bilaterales y multifocales. Las formas espordicas o no heredables, las
dos mutaciones somticas inactivantes ocurriran independientemente en el mismo
retinoblastoma, lo cual es mucho menos probable que ocurra, explicando el hecho que
los tumores en estos pacientes eran a menudos unilaterales y unifocales y usualmente
ocurran a una edad mayor que la forma hereditaria. De esta manera, aunque la forma
hereditaria del retinoblastoma sigue un patrn de herencia autosmico dominante,
pero nivel molecular se necesita la prdida de ambos alelos. En otras palabras,
Knudson propuso la Hiptesis de los Dos Golpes ya que razon que al menos dos
mutaciones deben ocurrir para dar origen al Retinoblastoma. Una de estas mutaciones
(primer golpe) podra alterar el gen del retinoblastoma (RB1, en maysculas y en
cursivas para diferenciar a los genes humanos (maysculas) de los genes de otras
especies y de las protenas (cursiva)). Si esta mutacin ocurre en las clulas germinales
estara presente en todas las clulas del nio que recibi el alelo mutado. La segunda
mutacin (segundo golpe) sera un evento gentico inespecfico adicional que ocurrira
en una clula ya alterada (con el primer golpe en su genoma). Este modelo de los dos
golpes de Knudson explicara las diferencias entre las formas familiares y las formas no-
familiares. La forma familiar del cncer sera causado por la herencia de uno de los dos
golpes como una mutacin constitucional (es decir, presente en todas las clulas del
cuerpo). El individuo que herede el primer golpe requerira solamente de un evento
mutacional adicional en un retinoblastoma (que ya tiene el primer golpe) para
desarrollar una clula cancerosa, de all que su aparicin ocurra a ms temprana edad.
Por otra parte, en la forma espordica o no-familiar, ambas mutaciones deberan ocurrir
independientemente dentro del mismo retinoblasto, una combinacin altamente
improbable de raros eventos considerando los cientos de millones de clulas que
pueblan al organismo. De esta manera, el nio que desarroll un retinoblastoma por la
va de los dos golpes somticos sera improbable que desarrolle ms de un tumor
(unilateral). La herencia individual de un RB1 mutado clula, necesitara solamente de
un segundo golpe en cualquier retinoblasto para desarrollar el cncer, explicando as la
bilateralidad del cncer familiar en los rganos pareados como los ojos, ovarios,
mamas, riones, etc.

COMPARACIN GRFICA ENTRE CNCER HEREDITARIO Y ESPORDICO

Tambin se ha reconocido, sin embargo, que aproximadamente el 5% de los
nios que presentan retinoblastoma tenan otras anormalidades fsicas junto con
trastornos en el desarrollo. El anlisis citogentico detallado de estos nios revel que
algunos de ellos tenan una delecin que involucraba el brazo largo de uno de sus dos
cromosomas 13 (13q14). La deteccin de una regin cromosmica especfica
involucrada en la etiologa de estos casos de retinoblastoma sugiri que podra haber
un locus involucrado en una forma familiar autosmica dominante del retinoblastoma.
Los estudios familiares usando una enzima polimrfica, esterasa D, la cual haba sido
mapeada previamente en esta regin, rpidamente confirm el ligamiento de la forma
hereditaria del retinoblastoma a este locus.
 CNCER
ESPORDICO
(Dos mutaciones
adquiridas)

CNCER
HEREDITARIO
(Una mutacin

Prdida de la Heterocigosidad
Los anlisis de las secuencias de DNA en esta regin del cromosoma 13 en la
sangre perifrica y en el material tumoral del retinoblastoma de nios que haban
heredado el gen del retinoblastoma mostraron tener la prdida de un alelo en el locus
del retinoblastoma en el material tumoral, o lo que se conoce como la prdida de
heterocigosidad (LOH, por sus siglas en ingls), o en ocasiones la prdida de
heterocigosidad constitucional. Esta LOH es consistente con la hiptesis de los dos-
golpes que conduce al desarrollo de malignidad como lo propuso Knudson. LOH puede
ocurrir a travs de varios mecanismos, que incluyen la prdida de un cromosoma a
travs de la no-disyuncin mittica, una delecin en el cromosoma portador
del alelo correspondiente, o de un entrecruzamiento entre los dos genes
homlogos que conduce a la homocigosis para el mutante alelo. Observacin de
rearreglos citogenticos consistente en otros tumores malignos ha llevado a la
demostracin de LOH en una serie de otros tipos de cncer. Tras la observacin de LOH,
estudios de ligamiento de los casos familiares se llevaron a cabo para determinar si los
casos familiares de un tipo especfico de cncer se deben a mutaciones en el mismo
locus y lo que condujo a la identificacin del gen responsable, como ocurri con el
aislamiento del gen RB1.

COMPARACIN ENTRE CNCER HEREDITARIO Y ESPORDICO

FORMA FAMILIAR (cncer hereditario) FORMA NO-FAMILIAR (cncer espordico)
Uno de los padres afectados Ningn progenitor afectado
Bilaterales Unilaterales
Multifocal Unifocal
Desarrollo precoz del tumor (mayor Desarrollo ms tardo del tumor
agresividad)
Segundo tumor no-ocular No hay segundo tumor no-ocular

Todas las clulas en la forma hereditaria (A)

tienen una copia mutada del gen RB1, i.e., la
mutacin est en la lnea germinal. ll cells in the
hereditary form (A) have one mutated copy of the
gene, RB1, i.e. the mutation is in the germline. In
the non-hereditary form (B) a mutation in RB1
arises as a post-zygotic (somatic) event sometime
early in development. The retinoblastoma tumor
will only occur when both RB1 genes are mutated,
i.e. after a(nother) somatic event, which is more
likely to be earlier in life in the hereditary form
compared to the non-hereditary form; it is also
more likely to give rise to bilateral and multifocal tumors .

PRINCIPALES CLASES DE GENES INVOLUCRADOS EN EL CNCER

1. Genes Supresores de Tumores (inhiben la proliferacin celular)
2. Oncogenes (activan la proliferacin celular)
3. Genes que participan en la reparacin del ADN
 1. GENES SUPRESORES DE TUMORES
Los genes que producen la sntesis de productos que frenan el crecimiento y la
multiplicacin celular se los denomina genes supresores de tumores. Estos genes 1)
normalmente bloquean la proliferacin celular descontrolada; 2) realizan su accin al
participar en vas que regulan el ciclo celular y 3) provocan interaccin clula-clula
para inhibir el crecimiento y la proliferacin celular. Ellos codifican protenas que
detienen el ciclo celular en un estadio determinado, ejerciendo un efecto neto
antiproliferativo favoreciendo la diferenciacin de la clula.

Inicialmente se denominaron antioncogenes. Este trmino se consider

inadecuado, ya que no se oponen a la accin de los oncogenes. El paradigma para la
comprensin de la biologa de los genes supresores de tumores es el tumor ocular
retinoblastoma. Es importante tener en cuenta, sin embargo, que una mutacin
germinal en el gen supresor de tumores por s misma no provoca carcinognesis: una
mutacin somtica adicional en uno o ms loci es necesario y los factores
ambientales, tales como la radiacin ionizante, puede ser importante en el proceso.
Se han identificados unos 20 genes supresores de tumores.

Funcin de los genes supresores de tumores

Si bien el retinoblastoma familiar fue considerada clsicamente como un rasgo
autosmico dominante, la demostracin de la accin del gen del retinoblastoma como
un gen supresor de tumores es coherente con la prdida de actividad de ambos alelos.
En contraste con los oncogenes, los genes supresores de tumores son una clase
de genes celulares cuya funcin normal es la de suprimir la proliferacin
celular inadecuada, es decir, el desarrollo de un cncer se debe a una mutacin de
prdida de la funcin.

La actividad supresora de tumor del gen del retinoblastoma se ha demostrado in

vitro en clulas cancergenas. Adems, un apoyo adicional para el gen RB1 actuando
como un gen supresor tumoral se deriva del reconocimiento que los individuos con la
forma hereditaria de retinoblastoma tienen un riesgo mayor de desarrollar segundas
neoplasias malignas ms tarde en la vida, que incluyen el osteosarcoma, el
fibrosarcoma y el condrosarcoma.

El gen/proteina RB1/p110(RB)
El gen RB1 especifica un ARNm de 4.7kb que codifica una protena nuclear
llamada p110RB, que asocia con el ADN y est implicado en la regulacin del ciclo
celular. La investigacin sobre el mecanismo de accin de los oncogenes E1A del
adenovirus humano demostr que p110RB forma un complejo con E2F-1, que es un
inhibidor regulado por el oncogn E1A del factor de transcripcin E2F. El complejo as
formado interfiere con la capacidad de E2F para activar la transcripcin de algunas
protenas clave necesarias para la sntesis de ADN. Cuando p110RB est en un estado
hiperfosforilada no interacta fcilmente con E2F-1, lo que permite al ciclo celular
proceda a la fase S. Los retinoblastos normalmente no pueden diferenciarse en
presencia de p110RB mutante. La p110RB interacta con varios oncoprotenas virales,
como protenas transformantes del SV40 (antgeno T grande) y el virus del papiloma
(protena E7), y se inactiva, de este modo, liberando clulas de limitaciones normales
de crecimiento.

Tp53
La protena p53 fue identificado como una protena de la clula husped unida al
antgeno T, el oncogn dominante de la transformacin del virus ADN tumoral SV40. El
gen Tp53 es el gen ms frecuentemente mutado de todos los genes conocidos. 20 -
25% de cncer de mama y > 50% de cncer de vejiga, colon y pulmn se han
encontrado mutaciones Tp53 que, si bien se producen en los codones diferentes, se
agrupan en regiones altamente conservadas en los exones 5 a 10. Esto contrasta con
mutaciones de Tp53 en el carcinoma hepatocelular, que se producen en un 'hot spot'
en el codn 249. El cambio de base en este codn mutado, por lo general G a T, podra
ser el resultado de una interaccin con el carcingeno aflatoxina B1, que est asociado
con el cncer de hgado en China y Sudfrica, o con el virus de la hepatitis B, que
tambin est implicado como factor de riesgo en hepatomas. De inters particular, la
aflatoxina B1, un contaminante de alimentos muy utilizado en estas reas, es un
mutgeno en muchas especies animales e induce a las sustituciones G a T en
experimentos de mutagnesis.
Los cnceres con frecuencia tienen un menor ndice de muerte celular por
apoptosis, y un factor importante en la activacin de la apoptosis es Tp53. El p53 se ha
denominado como el "guardin del genoma". La protena p53 es un complejo
multimrico y funciona como un control in situ de los puntos clave en el ciclo celular en
G1 antes de la fase S, interactuando con otros factores, como las ciclinas y p21,
preveniendo el dao al DNA por el normal 'desgaste' de la replicacin.

Sndrome de Li-Fraumeni
Como las mutaciones en Tp53 parecen ser un evento comn en la gnesis de
muchos tipos de cncer, una mutacin heredada o germinal en Tp53 se esperara que
tuviera consecuencias graves. Esta hiptesis se justific con el descubrimiento de dicho
defecto en personas con sndrome de Li-Fraumeni. Los miembros de familias con este
raro sndrome, que se hereda como un rasgo autosmico dominante, son altamente
susceptibles a desarrollar una gran variedad de neoplasias a una edad relativamente
temprana. Estos incluyen sarcomas, carcinomas suprarrenales y el cncer de mama. Se
han identificado mutaciones puntuales en regiones altamente conservadas del gen
Tp53 (codones 245-258) en la lnea germinal de los miembros de la familia, con el
anlisis del tumor que revela la prdida del alelo normal.

2. ONCOGENES
Estos genes codifican los componentes del mecanismo de control de crecimiento
normal de la clula. Esa misma secuencia de bases, cuando permanece silente, sin
alcanzar su expresin fenotpica, se denomin protooncogen. Los proto-oncogenes
forman parte de la carga gentica de las clulas normales. Codifican para la sntesis de
molculas polipeptdicas, muchas de las cuales se comportan como factores de
crecimiento. Los oncogenes son formas alteradas de genes normales proto-
oncogenes- que tienen un papel clave en el crecimiento y vas de diferenciacin celular.

Aunque los trminos proto-oncogen y oncogen celular se usan a menudo

indistintamente, estrictamente hablando ptoto-oncogen se reserva para los genes
normales y oncogen celular, c-onc, se refiere a proto-oncogen mutado, lo cual tiene
propiedades como los oncogenes virales. Se han identificados ms de 30 oncogenes.

Los oncogenes celulares estn altamente conservado en la evolucin,

sugiriendo que ellos tienen papeles importantes como reguladores del crecimiento
celular, mantenimiento de la progresin ordenada a travs del ciclo celular, divisin y
diferenciacin celular. Los oncogenes retrovirales se piensan que adquieren su
actividad transformante dominante durante la transduccin viral a travs de errores en
la replicacin del genoma retroviral siguiente a su integracin al azar en el ADN del
husped. El resultado final es un gen viral que es estructuralmente similar a su
contraparte celular pero persistentemente diferente en su funcin.

Clasificacin de los oncogenes

1. Factores de Crecimiento.
2. Receptores de Membrana.
3. Molculas de Traduccin de la Seal (Pptidos de sealizacin intracelular).
4. Factores de Transcripcin Nuclear (Protenas nucleares).

Caractersticas de los Oncogenes

 1. Solamente se requiere una copia de un oncogn mutado para la progresin del
tumor.
2. Son activados por mutaciones de ganancia de funcin.
3. Mutaciones en los oncogenes son pocos frecuentes en clulas germinales.

IDENTIFICACIN DE ONCOGENES
Los oncogenes se han identificado por dos tipos de hallazgos citogenticos con
ciertos tipos de leucemia y tumores en seres humanos. Estos incluyen la localizacin de
oncogenes en los puntos de rotura en translocaciones cromosmicas, o su
amplificacin en cromosomas doble-diminutos o en regiones homogneamente teidas
de los cromosomas. Adems, ciertos oncogenes se han identificados por su capacidad
de inducir tumores in vitro por transfeccin de ADN.
Identificacin de oncogenes en los puntos de roturas de las translocaciones
cromosmicas
Las alteraciones cromosmicas son comunes en clulas, las cuales a menudo
muestran marcada variacin en el nmero y estructura de los cromosomas. Ciertos
hallazgos sugieren que los cambios estructurales cromosmicos, a menudo
translocaciones, resultaban en rearreglos dentro o cercano a proto-oncogenes. Se han
demostrado que translocaciones cromosmicas pueden conducir a la formacin de
genes quimricos con funciones bioqumicas alteradas o a nivel de actividad de proto-
oncogen. Hay numerosos ejemplos de ambos tipos, siendo la leucemia mieloide crnica
un ejemplo del primer tipo y el linfoma de Burkitt del segundo tipo.

Leucemia Mieloide Crnica

En 1960, investigadores en Filadelfia fueron los primeros en describir un
cromosoma anormal en linfocitos de pacientes con Leucemia Mieloide Crnica (LMC). El
cromosoma anormal, referido como el cromosoma Filadelfia, o cromosoma Ph1, es una
anormalidad adquirida encontrada en la sangre o mdula sea pero no en otros tejidos.
El Ph1 es un cromosoma pequeo formado por una translocacin recproca entre el
brazo largo del cromosoma 22 y del brazo largo del cromosoma 9, i.e., t(9;22)
(q34;q11). Este rearreglo cromosmico es visto en el 90% de las personas con esta
forma de leucemia. Esta translocacin transfiere el oncogn celular ABL (Abelson) del
cromosoma 9 a la regin del cromosoma 22 conocida como a break-point cluster, o
BCR. Esto resulta en la expresin del gen quimrico de una protena de fusin
consistente de la protena BCR en el extremo amino y una protena ABL en el extremo
carboxlico, la cual tiene una actividad transformante.

Linfoma de Burkitt
El Linfoma de Burkitt, llamado as por Dennis Burkitt, es una forma poco comn
de neoplasia (linfoma) vista en nios que involucra la mandbula. El anlisis
cromosmico ha revelado que la mayora (90%) de los nios afectados tienen una
translocacin del oncogn c-MYC desde el brazo largo del cromosoma 8 sobre el locus
de la cadena pesada (H) de la inmunoglobulina sobre el cromosoma 14. Menos
comnmente el oncogn c-MYC es translocado a regiones del cromosoma 2 o 22, el
cual codifica genes para las cadenas livianas kappa () y lambda (), respectivamente.
Como consecuencia de estas translocaciones el c-MYC viene a estar bajo las influencias
regulatorias del gen de inmunoglobulinas respectivo y es sobre-expresado diez veces o
ms.

Amplificacin de los Oncogenes

Los proto-oncogenes pueden tambin ser activados por la produccin de
mltiples copias del gen conocido como amplificacin gnica, un mecanismo de
sobrevivencia cuando las clulas entran en un estrs ambiental. Por ejemplo, cuando
las clulas leucmicas son expuestas al agente quimioteraputico metotrexate, las
clulas adquieren resistencia a las drogas al hacer mltiples copias del gen a la
dihidrofolato-reductasa, la enzima blanco del metotrexate.
 La amplificacin gnica puede incrementar el nmero de copias del encogen por
clulas desde varias hasta cientos de veces, lo que conduce a una mayor cantidad de
la oncoprotena correspondiente. En mamferos la secuencia amplificada de ADN en
clulas tumorales puede ser reconocida por la presencia de pequeos cromosomas
extras conocidos como cromosomas doble-diminutos o regiones homogneamente
teidas de los cromosomas. Estos cambios son vistos en aproximadamente el 10% de
los tumores y a menudo estn presentes ms comnmente en los estadios tardos de
los procesos malignos.

La amplificacin de proto-oncogenes especficos parece ser una caracterstica de

ciertos tumores y es frecuentemente vista en la familia gnica MYC. Por ejemplo, el N-
MYC es amplificado en aproximadamente el 30% de los neuroblastomas, pero en casos
avanzados se eleva a 50%, donde la amplificacin gnica puede sobrepasar 1000
veces.

Deteccin de oncogenes por estudios de transfeccin de DNA

La capacidad del DNA de una lnea celular del carcinoma humano de vejiga de
transformar una lnea celular de fibroblastos del ratn llamada NIH3T3, conocido como
transfeccin de DNA, condujo al descubrimiento de la secuencia homlogo humana del
gen RAS del virus mrido del sarcoma de Harvey. La familia gnica RAS consiste de tres
miembros estrechamente relacionados, c-H-RAS, c-K-RAS y N-RAS. Las protenas RAS
son muy parecidas a su contraparte viral y solamente difiere de un aminocido cercano
al extremo carboxilo. Se ha demostrado la oncogenecidad de los proto-oncogenes al
adquirir mutaciones puntuales en su secuencia nucleotdica. En aproximadamente el
50% de los cnceres colorrectales y en el 95% de los cnceres de pncreas, tambin en
cnceres de tiroides y pulmn, se puede demostrar una mutacin en el gen RAS.
Estudios de transfeccin de DNA tambin condujo a la identificacin de otros
oncogenes que no haban sido demostrados a travs de estudios retrovirales. Estos
incluyen MET (carcinoma papilar hereditario de clulas renales), TRK, MAS y RET
(neoplasia endocrina mltiple tipo 2).

FUNCIN DELOS ONCOGENES

El cncer tiene como caractersticas que indican, a nivel celular, prdida de la
funcin normal de los productos de los oncogenes consistente con un papel en el
control de la proliferacin y diferenciacin celular en el proceso conocido como
transduccin de la seal. La transduccin de la seal es una compleja va de mltiples
etapas desde la membrana celular, a travs del citoplasma hasta el ncleo,
involucrando diferentes tipos de producto de proto-oncogenes sometidos a ciclos de
retroalimentacin positiva o negativa necesarios para una exacta proliferacin y
diferenciacin celular. Los proto-oncogenes actan en 3 maneras principales en el
proceso de transduccin de la seal:
1) a travs de la fosforilacin de los residuos de serina, treonina y tirosina de protenas
al transferir los grupos fosfatos desde el ATP, esto conduce a la alteracin de la
configuracin que activa la actividad quinasa de las protenas generando sitios de
acoplamiento para protenas blancos, resultando en la transduccin de la seal.
2) La familia RAS de proto-oncogenes, la cual son GTPasas y cuya funcin es actuar
como un encendedor (switches) moleculares a travs del ciclo GDP/GTP como
intermediarios que reinstalan la seal de transduccin desde las tiroquinasas asociadas
a las membranas a las serina-treonina-quinasas. 3) Involucra protenas localizadas en el
ncleo que controla el progreso a travs del ciclo celular, la replicacin del DNA y la
expresin de los genes.

TIPOS DE ONCOGENES
Factores de Crecimiento
La transicin de una clula de G 0 al comienzo del ciclo celular est gobernada
por sustancias llamadas factores de transcripcin. Los factores de transcripcin
estimulan a las clulas a crecer al unirse a los receptores de los factores de
crecimiento. El oncogn mejor conocido que acta como un factor de transcripcin es
el oncogn v-SIS, el cual codifica parte (la subunidad B) del Factor de Crecimiento
Derivado de las Plaquetas biolgicamente activo. Cuando la oncoprotena v-SIS es
aadida a los cultivos de NIH 3T3, las clulas son transformadas, comportndose como
una clula neoplsica, i.e., la tasa de crecimiento se incrementa y pierden la inhibicin
por contacto. Los productos de los oncogenes muestran homologa a los factores de
crecimiento de fibroblastos e incluyen HST y INT-2, los cuales estn amplificados en el
cncer gstrico y en los melanomas, respectivamente .

Receptores de los Factores de Crecimiento

Muchos oncogenes codifican protenas que forman receptores de Factores de
Crecimiento, con actividad tirosina-quinasa y poseen dominios tirosina-quinasa que
permiten a las clulas derivar los mecanismos de control normal. Se han identificados
ms de 40 diferentes tirosina-quinasas y se dividen en dos tipos principales, los que
atraviesan la membrana de la clula (receptores de factores de crecimiento tirosina-
quinasa) y los que se encuentran en el citoplasma (no receptores tirosina quinasa).
Ejemplos de tirosina quinasas incluyen c-ERB-B, que codifica el receptor del factor de
crecimiento epidrmico (EGFR) y el oncogn relacionado c-ERB-B2. Estos oncogenes
no son activados por translocacin (como en el linfoma de Burkitt), sino ms bien
por mutaciones puntuales. Cuando mutaciones son germinales o heredadas, no son
letales, ni tampoco son suficientes por s mismos para causar de la carcinognesis. En
el caso del MET (localizado en el cromosoma 7), los tumores de carcinoma papilar de
clulas renales son trismicos para el cromosoma 7 y dos de las tres copias del MET
son mutantes. Una relacin de un mutante por una copia de tipo salvaje de MET no es
suficiente para la carcinognesis, sino una relacin de 2:1.

Factores de transduccin de la sealizacin intracelular.

Se han identificados dos tipos diferentes de factores de transduccin de la
sealizacin intracelular, las protenas con actividad GTPasa y las protenas
citoplasmtica serina-treonina- quinasas.

Proteinas con actividad GTPasa

Las protenas con actividad GTPasa son protenas de membrana intracelular que
se unen GTP y se transforman en protenas activas y a travs de su actividad intrnseca
generan el GDP, el cual inactiva la protena. Mutaciones en los genes ras dan origen a
un o una actividad sostenida de la GTPasa, lo que conduce a un crecimiento
descontrolado.

Serina-treonina-quinasas citoplasmticas
Una serie de productos gnicos solubles en el citoplasma son reconocidos como
parte de la va de transduccin de seales. El producto oncogn RAF modula la cascada
normal de transduccin de sealizacin. Mutaciones en el gen pueden resultar en un
o una transmisin continua al ncleo de las seales que promueven el crecimiento.

Protenas nucleares de Unin al DNA

Los oncogenes FOS, JUN y ERB-A codifican protenas que son factores de
transcripcin especficos que regulan la expresin gnica mediante la activacin o la
supresin de las secuencias cercanas de DNA. Las oncoprotenas c-MYC y c-MYB
estimulan las clulas para que progresen desde la fase G 1 a la fase S del ciclo celular.
Su exceso de produccin impide que las clulas entren en una fase de reposo
prolongado, lo que resulta en la proliferacin celular persistente.

Factores del ciclo celular

Las clulas cancerosas pueden en nmero al el crecimiento y la divisin
celular, o acumularse mediante la de la muerte celular. La mayora de las clulas in
vivo estn en un estado que no se dividen. Progreso a travs del ciclo celular est
regulado en dos puntos, en el G1 cuando una clula se encuentra comprometida en la
sntesis de DNA en fase S, y otro en el G2 para la divisin celular en la fase M (mitosis),
a travs de los factores conocidos como quinasa-dependiente-de-ciclina.
Anormalidades en la regulacin del ciclo celular a travs de factores de
crecimiento, receptores del factor de crecimiento, GTPasas o protenas nucleares o la
prdida de los factores inhibidores conduce a la activacin de las quinasas
dependientes de ciclinas, resulta en la transformacin celular con divisin celular
descontrolada. Alternativamente, la prdida de los factores que conducen a la
apoptosis, puede dar lugar a la acumulacin de clulas a travs de la supervivencia
celular prolongada como un mecanismo de desarrollo de algunos tumores. La
activacin del oncogen BCL-2 a travs de reordenamientos cromosmicos se asocia con
la inhibicin de la apoptosis, lo que lleva a ciertos tipos de linfoma.

Transduccin de la Seal y Facomatosis

La palabra facomatosis se deriva del griego phakos, y originalmente se refera a
tres enfermedades que inclua lesiones benignas dispersas: la neurofibromatosis,
esclerosis tuberosa y la enfermedad de von Hippel - Lindau. A esta lista se ha aadido
ahora carcinoma nevoide de clulas basales (sndrome de Gorlin), la enfermedad de
Cowden, poliposis adenomatosa familiar, sndrome de Peutz-Jeghers y la poliposis
juvenil. Los genes de todas estas condiciones son ahora conocidos y normalmente son
activos en la transduccin de seales intracelulares y sus productos proteicos son
supresores de tumor.