CAPTULO 12
FARMACOLOGIA CLINICA
Dr. Eduardo Francisco Faras
Principios del Ensayo Clnico:
El nmero de drogas desarrolladas por la indus-
tria farmacutica ha tenido en los ltimos 30
aos un crecimiento exponencial, esto se tra-
dujo en la aparicin de numerosas alternativas
teraputicas no siempre bien justificadas o de
eficacia demostrada. La presin sufrida por las
autoridades sanitarias con el objeto de lograr
rpida aprobacin de numerosos frmacos,
para destinarlos luego al uso rutinario, oblig al
desarrollo de mtodos de evaluacin sistemti-
ca de medicamentos. El ensayo clnico ha
venido a ocupar este lugar facilitando el marco
en el que deben regirse las nuevas drogas co-
mo tambin nuevos usos de drogas ya aproba-
das. Esta metodologa ha servido no solo ha
autoridades sanitarias como prerequisito indis-
pensable a cubrir para lograr la aprobacin en
un pas de un determinado agente teraputico,
sino que adems permite al mdico asistencial
con lectura crtica evaluar l mismo la potencial
utilidad de una droga.
El desarrollo de esta metodologa es relativa-
mente reciente pues en los ltimos 20 o 30
aos la bioestadstica ha logrado desarrollar
tcnicas acordes a la cronicidad y evolucin de
diferentes enfermedades de suficiente "potencia
estadstica" para poder ser usadas con seguri-
dad, adems conceptos como el de "asigna-
cin al azar" o "doble ciego" poco a poco han
ido incorporndose y siendo aceptadas por la
comunidad mdica, a pesar de supuestos pro-
blemas ticos que pudieran conllevar. Ya Sir
Austin Bradford Hill en 1958 discuti critica-
mente las ventajas potenciales del ensayo
clnico como patrn de oro para el desarrollo de
las ciencias mdicas.
DEFINICIN :
En base a lo anterior podemos definir al ensayo
clnico de varias maneras entre las que cabe
destacar las siguientes:
" Ensayo clnico es cualquier investiga -
cin planeada que involucre pacientes y sea di-
seada para dilucidar el ms apropiado trata -
miento para futuros pacientes con alguna condi-
cin mdica dada" ().
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" El ensayo clnico es todo experimento
planificado para valorar la eficacia de un trata -
miento mdico en el hombre, que compara el
resultado obtenido mediante el tratamiento bajo
prueba con el resultado obtenido en un grupo de
personas que reciben un tratamiento ya conocido,
denominado grupo control." ().
"Ensayo clnico es toda evaluacin exp e -
rimental de una sustancia o medicamento, a tra -
vs de su administracin o aplicacin a seres
humanos, orientada hacia alguno de los siguien -
tes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodin -
micos o recoger datos referentes a su absorcin,
distribucin metabolismo y excrecin en el orga -
nismo h umano.
b) Establecer su eficacia para una indicac in
teraputica, profilctica o diagnstica determina -
da.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adve rsas y
establecer su seguridad." ()
" Ensayo clnico es toda actividad de in -
vestigacin en la que se administra una pauta de
prueba a seres humanos, para val orar su eficacia
e inocuidad. El trmino se halla sujeto a amplias
variaciones de uso, desde la primera utilizacin
en seres humanos, sin tratamiento de control
alguno, hasta un exp erimento rigurosamente
diseado y ejecutado, con tratamientos de prueba
y de control, con distribucin aleatoria.".
Las dos primeras definiciones restringen el
ensayo clnico al mbito de los pacientes,
mientras que las dos ltimas lo generalizan a
todo experimento teraputico en humanos.
Estas definiciones resaltan algunos aspectos
fundamentales del ensayo clnico que merecen
discusin con mayor profundidad:
Extrae conclusiones de una muestra para
ser extrapolados al universo de pacientes con la
misma enfermedad. Algunos autores al restringir
su definicin a la investigacin sobre pacientes,
con alguna enfermedad dada, excluyen de este
marco (y por lo tanto no pueden considerarse
ensayos clnicos) a los experimentos sobre ani-
m ales, quedando en una situacin bordeline las
pru ebas con voluntarios sanos.
 Excluye los reportes sobre tratamiento de
un caso en particular, que aunque importantes
por considerar la variabilidad biolgica individual,
no pueden extrapolarse a otros sujeto. La nica
forma de obtenerlos es a travs de la observacin
de un nmero suficiente de sujetos (muestra) que
permita obtener resultados que controlen la varia -
bilidad individual y por lo tanto sean representati-
vos de la generalidad de los enfermos con la
misma situacin.
Debe ser planificado y no improvisado
sobre la marcha.
Debe tener objetivos simples y claros,
intentando responder a cuestiones concretas que
tengan relevancia para el enfermo.
Debe comparar resultados de tratamien -
tos nuevos con otros ya existentes y en base a
ello y no en abstracto extraer sus conclusiones.
Los grupos en estudio deben ser compa -
rables en edad, sexo y cualquier otra variable que
tenga importancia en la evol ucin de la enferme -
dad.
Debe medir de manera objetiva y cuantifi-
cable las variables clnicas de inters.
Debe disponer de un grupo suficiente -
mente numeroso de individuos (a fin de reducir
sesgos y aumentar la potencia estadstica.
EVOLUCIN HISTRICA:
Quizs la referencia escrita ms lejana sobre el
intento de realizar una investigacin mdica del
tipo ensayo clnico sea la de Lind (1753) quien
con enfermos de escorbuto planific una inves-
tigacin con los tratamientos "ms prometedo-
res" para esta enfermedad, as este mdico
dividi de a pares los pacientes tratndolos,
adems de una dieta semejante y reposo en el
mismo lugar , como sigue, a dos les suminis-
tr como suplemento 1 litro de sidra diaria, a
otros dos 25 gotas de elixir vitriolo, otros dos
recibieron 2 cucharadas de vinagre, dos recibie-
ron agua de mar, los siguientes dos 2 naranjas
y un limn mientras que los dos restantes reci-
bieron una parte de un elixir a base ajo, mosta-
za y otros ingredientes, el efecto ms evidente
de mejora fue obtenido en los sujetos que
recibieron ctricos, a pesar de los cual el autor
concluy: " que el mejor tratamiento para el
escorbuto era el aire puro (sic) y secundaria-
mente el tratamiento con una dieta en base a
frutas y vegetales."()
No fue sino hasta 1958 en que se realiza el
primer ensayo clnico estrictamente considera-
do patrocinado por el Medical Research Council
del Reino Unido sobre el tratamiento con Es-
treptomicina para la tuberculosis, con grupo
control, asignacin al azar, con criterios de
127
inclusin y exclusin claros y con un anlisis
estadstico in objetable.()
Posteriormente a estos el crecimiento ha sido
explosivo, con puntos sobresalientes en los
ensayos clnicos sobre :
*Quimioterapia del cncer en los EE.UU.()
*The University Group Diabetes Program
(UGDP)()
*Tratamiento de la hipertensin arterial .
(MRFIT, MRC, etc.)()
*Tratamiento del infarto agudo de miocardio.
(GISSI, ISAM, GUSTO).()
Indudablemente en este desarrollo ha jugado un
rol protagnico la industria farmacutica, dada
la enorme expansin de la investigacin en ella.
CUESTIONES ETICAS Y MORALES :
A menudo se suelen plantear varias objeciones
a la metodologa de los ensayos clnicos entre
las que pueden mencionarse:
El mdico no es quin para investigar con la
vida de sus pacientes, el se debe a cada uno
de ellos por encima de la ciencia y la sociedad.
No es tico utilizar un tratamiento de eficacia
no demostrada en un paciente.
No es tico administrar placebo o un trat amien-
to ya conocido a un paciente, habiendo otro
que puede ser mejor.
Cada paciente es nico e irrepetible, no se
pueden aplicar a nivel individual los resultados
de los ensayos clnicos realizados sobre gran-
des poblaciones.
Cada una de estas cuestiones tiene sus res-
puestas pero seria muy extenso contestarlas
una por una. Bradford Hill sealaba: " Si cada
paciente es nico e irrepetible como puede
encontrarse una base para la descripcin de
una patologa o an para su tratamiento estn-
dar ?". Por cierto un mdico general ver solo
un nmero limitado de pacientes con una de-
terminada enfermedad, mientras que un ensayo
clnico le proporcionar informacin sobre cien-
tos o miles de ellos.()
En nuestro mercado existen una verdadera
multitud de frmacos (por ejemplo vasodilatado-
res cerebrales, mucolticos, energizantes, etc.)
de eficacia nunca demostrada de manera con-
creta y que sin embargo son usadas amplia-
mente para el tratamiento de patologas sobre
las que todava no tenemos una herramienta
vlida para combatirlas. No estamos en estos
casos tratando la impotencia o ansiedad del
mdico o los familiares antes que la enferme-
dad de nuestro paciente. Nuevamente debemos
citar a Bradford Hill cuando dice " que a veces
no es tico el no investigar, no realizar un en-
sayo clnico."()
Pocos procedimientos han hecho tanto por los
pacientes como el ensayo clnico. Durante los
ltimos 20 aos los ensayos clnicos aleatorios
han aumentado la cantidad de pruebas sobre la
eficacia de los frmacos. La contribucin a la
mejor prescripcin y utilizacin de medicamen-
tos ha sido enorme.
Por ultimo existe un amplio marco terico y
legal (en otros pases), que garantiza la seguri-
dad de los pacientes, as el consentimiento
firmado del enfermo, los cdigos de Helsinki de
1964 () y sus posteriores modificaciones de
Tokio y Venecia (), aseguran un respaldo tico
muy importante a la realizacin de ensayos
clnicos.
FASES DEL DESARROLLO DE UN FRMA-
CO:
Clsicamente el desarrollo de un frmaco pasa
por diferentes etapas en su experimentacin en
humanos, que pueden ser divididas con un
sentido prctico en tres o cuatro; ms que
estrictas reglas estas constituyen una gua
para la industria farmacutica y las autoridades
sanitarias, as tenemos:
FASE I :
Luego de superada la fase de administracin a
animales de experimentacin (fase preclnica),
el frmaco pasa a evaluacin por algn comit
de expertos; en el caso de EE.UU. se requiere
la aprobacin por el IND (Investigate new
drugs), o por comits de expertos de los dife-
rentes entes regulatorios, que consideran su
potencial utilidad en humanos. Se pasa enton-
ces a la fase I propiamente dicha destinada a
obtener informacin sobre el perfil de seguridad
y tolerancia del nuevo frm aco.
La metodologa consiste en la administracin a
voluntarios sanos una dosis inicial inferior a la
mnima eficaz en animales de experimentacin.
El crecimiento de las dosis posteriores es va-
riable y depende de cada farmaclogo. En esta
fase adems se obtiene informacin sobre las
diferentes formas de administracin (comprimi-
128
dos, cpsulas, etc) y se determina el esquema
de dosis ideal para la fase II.
La excepcin la constituyen frmacos especia-
les como antineoplsicos que son administra-
dos directamente a enfermos clnicamente
estables, lo mismo sucede cuando se desea
determinar algn parmetro farmacocintico
especfico que pudiera ser afectado por alguna
patol oga.
FASE II:
Esta fase comprende ensayos sobre farmaco-
loga clnica de la droga (evaluar la eficacia
teraputica en aquella enfermedad para la que
fue creada).
La caracterstica de esta fase es la administra-
cin del frmaco a un nmero limitado de pa-
cientes (no ms de 20 ) bajo un protocolo y
vigilancia estricta.
En general se trata de pacientes estables, con
pocas o ninguna droga asociada, lo cual facili-
ta medir ms o menos exactamente el efecto
de la droga, se amplan adems datos sobre
tolerancia y seguridad. segn Spilker () esta
fase puede ser dividida en dos principales:
Fase IIa: Se trata de una fase inicial en la cual
se administra el frmaco a un grupo seleccio-
nado de pacientes en dosis crecientes con un
estrecho seguimiento de cada uno de ellos a fin
de construir una curva dosis-respuesta caracte-
rstica del frmaco, registrando adems efectos
adversos. Permite adems obtener datos indi-
rectos sobre la potencia relativa del frmaco
comparado con otras drogas ya probadas. Una
vez superada esta etapa se pasa a la etapa IIb.
Fase IIb: Consiste en la administracin del
frmaco a un nmero mayor de pacientes, en
general en dosis crecientes con ajuste indivi-
dual, comparada con otro grupo control que en
gral. recibe placebo, adems de complementar
la informacin de las fases iniciales, da otra
cuali-cuantitativa suficiente para determinar
groseramente una relacin coste/beneficio y
establecer las dosis ptima o sus lmites antes
de pasar a la siguiente fase.
FASE III:
Esta etapa constituye, para algunos autores, el
verdadero ensayo clnico y ha tenido un grado
de desarrollo tal en los ltimos aos que se ha
tornado una especialidad "per se" dentro de la
farmacologa clnica. En esencia consiste en la
administracin de la droga en cuestin a un
grupo mayor de enfermos, seleccionados de
una manera menos estricta que los de la fase
II, que variar en nmero de acuerdo a la pato-
loga a estudiar, pudiendo ir de decenas a va-
rios miles, siguiendo ciertas normas bien esta- Ensayo clnico secuencial: Es una modalidad
blecidas que se discutirn ms adelante. ms reciente y su base es tomar "parejas" de
estudio (con tratamiento de prueba y placebo)
que constituyen la unidad del ensayo. Se com-
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN ENSA-
paran entre si estas unidades construyendo
YO CLINICO:
una curva con los resultados, cuya inclinacin
hacia uno u otro lado (arriba o abajo), una vez
DEFINICIN DEL o DE LOS OBJETIVOS:
superados ciertos limites preestabl ecidos, defi-
En general el espritu de un ensayo clnico es
nen una diferencia significativa en favor de uno
responder una o pocas preguntas sobre una
u otro tratamiento. Por esto no requiere deter-
determinada patologa las cuales deben ser
minacin previa del tamao muestral.()
propuestas previamente a la realizacin del
mismo. Esto obviamente va en contra de traba-
Existen otros diseos de ensayos clnicos
jos de investigacin que se realizan, aunque
como el cuadrado latino, etc. pero su utiliz a-
cada vez con menor frecuencia, para evaluar la
cin es infrecuente por lo que no sern discuti-
respuesta a un frmaco sin espec ificarla con-
das.
cretamente, este tipo de actitud implica aceptar
un margen de error muy grande pues como
La seleccin por uno u otro diseo depende del
veremos ms adelante el punto final a estudiar
tipo de tratamiento, disponibilidad de pacientes,
determina el tamao muestral; el nmero de
caractersticas de la enfermedad y fundamen-
comparaciones que hagamos determina, a su
talmente de la experiencia del grupo de trabajo.
vez, el margen de error de una afirmacin. As
recoger un nmero X de enfermos y asignarlos
CONFECCIN DEL PROTOCOLO:
a determinado tratamiento midiendo una serie
de variables inespecficas, o an muy concre-
El protocolo debe constituirse en una especie
tas (como mortalidad), para ver cul de ellas
de "manual de operaciones" sin llegar a ser un
resulta significativa es lo que se conoce como
rgido esquema que no permita descubrir ha-
"expedicin de pesca" (fishing expedition) pues
llazgos inesperados. Debe cubrir los puntos
al aumentar el nmero de comparaciones algu-
que son listados en la tabla nmero 1, obvia-
na de ellas resultar falsamente significativa.
mente ellos requieren una adaptacin particular
para cada tipo de ensayo clnico y sern discu-
DEFINICIN DEL TIPO DE ESTUDIO:
tidos puntualmente.
Si bien la esencia del ensayo clnico es la
Tabla nmero 1: Puntos principales del protocolo
comparacin de dos o ms grupos de pacien- de un ensayo clnico.
tes con diferentes tratamientos, los matices
metodolgicos varan ampliamente permitiendo Marco terico e intenciones en gen eral.
separar diferentes tipos de ensayos clnicos. Objetivos especficos.
Criterios de seleccin de los pacie ntes.
Ensayo clnico paralelo: ("clsico") En este Esquemas de tratamiento.
caso los individuos son asignados a uno u otro Mtodos de evaluacin de los pacientes.
grupo por azar y permanecen en el hasta el Diseo del ensayo clnico.
final de ensayo clnico. A este tipo pertenece Registro y asignacin al azar de los pacientes.
adems la variante identificada como intencin Consentimiento de los pacientes.
de tratar.() Tamao muestral requerido para el estudio.
Monitoreo del desarrollo del ensayo clnico.
Manejo de los datos.
Ensayo clnico cruzado: El mismo sujeto reci-
Salidas del protocolo.
be tanto el tratamiento de prueba como el es-
Anlisis estadstico.
tndar (control) en etapas diferentes, con un
Responsabilidades administrativas .
perodo de lavado intermedio. Tiene la ventaja
sobre el anterior en que cada sujeto resulta su
ROL DEL ESTADIGRAFO:
propio control reduciendo as la variabilidad
En este punto importante discutir el rol del
inter-individual, entre las desventajas puede
estadgrafo en el diseo y ejecucin de los
citarse en que puede ser aplicado a patologas
ensayos clnicos.
con caractersticas muy particulares (estabili-
Generalmente el investigador clnico tiene el
dad, cronicidad, vuelta al estado basal luego de
concepto que el estadgrafo debe participar
suspendido el tratamiento.)()
nicamente en el anlisis final de los datos de

129
un ensayo clnico, una vez obtenidos estos y
cuando su modificacin por estar mal definidos
o recogidos resulta imposible. El origen de este
error se localiza en la falta de formacin en
investigacin tanto bsica como clnica que
padecen los mdicos de nuestra er gin, que
los inhabilita para poder transmitir sus objetivos
o entender los conceptos de un experto en
estadsticas. Esta tendencia a ido revirtindose
por varios motivos entre los que podemos citar:
la amplia difusin de publicaciones mdicas
con exigencias cada vez mayores en este
campo, la especializacin de mdicos en el
campo estadstico, el explosivo crecimiento en
nmero y potencia de los ordenadores persona-
les y la aparicin de "paquetes" de programas
estadsticos que facilitan enormemente el an-
lisis de los datos con ahorro de mucho tiempo,
a pesar de todo lo anterior an queda mucho
por recorrer.
El estadgrafo debe participar ya en la redac-
cin del protocolo pues debe definir aspectos
tales como:
Estimacin del tamao muestral.
Definicin de los mrgenes de error aceptados.
Seleccin del test estadstico a utilizar.
Obviamente la definicin de estos puntos no es
tarea exclusiva de l ya que debe realizarla en
conjunto con el investig ador clnico.
Determinacin del tamao muestral:
Una pregunta frecuente por parte del mdico
que intenta realizar una investigacin, luego de
planteada la hiptesis, es : Cuantos pacien-
tes son necesarios para detectar una diferen-
cia entre los tratamientos A y B si esta real-
mente existe?. La respuesta a esta pregunta
no es muy compleja, pero antes de explicarla
conviene detenernos en ciertos aspectos con-
ceptuales previos.
Porqu calcular previamente el nmero de pa-
cientes y no comenzar a reclutarlos y tratarlos,
posteriormente analizar los datos y ver si son
significativas las diferencias que pudieran exis -
tir, la respuesta comprende aspectos ticos,
econmicos y mdicos entre los que podemos
destacar:
El clculo del tamao muestral previo permite
evaluar la factibilidad de un ensayo clnico o si
es necesario plantearse un estudio multicntri-
co para llevarlo a cabo.
Permite tener una aproximacin del coste y
duracin del mismo.
Permite a travs del ejercicio mental de estimar
una diferencia entre dos tratamientos apreciar
si esta ser posteriormente de valor o trascen-
dencia clnico asis tencial.
130
Un ensayo clnico con un nmero demasiado
grande de pacientes (se detectan diferencias
con un nmero menor de lo que tiene el estu-
dio) resulta poco tico ya que somete a un
riesgo innecesarios a los enfermos al colocar-
los bajo el tratamiento de prueba o an con el
placebo.
Considerando estos puntos el tamao muestral
de un ensayo clnico depende de:
Tipo de ensayo clnico: Los requerimientos
muestrales sern diferentes segn se trate de
un ensayo clnico con asignacin al azar de
dos o ms grupos, de un diseo factorial o de
un estudio del tipo secuencial, que no requiere
determinacin previa pero que sus requisitos
son un tanto ms estrictos que para los de-
ms.
Tipo de variable : A pesar que el concepto es el
mismo el enfoque matemtico ser diferente
segn se trate de variable numricas o dicot-
micas.
Magnitud de la diferencia a detectar: Cuanto ma-
yor sea la diferencia que se presume existe
entre dos tratamientos menor ser el tamao
muestral y viceve rsa.
Niveles de proteccin contra errores de primera y
segunda especie: Sern discutidos en apartado
siguiente.
Caracterstica de la prueba estadstica a util izar:
Se refiere a si el test que se utilizar detectar
diferencias hacia una o las dos colas de la
curva (posibilidad de mejora o empeoramiento
con el tratamiento, una o ambas sern conside-
radas). En general este tipo de seleccin de-
pende de la escuela considerada y es un tanto
arbitraria.
Prdidas esperadas durante el seguimiento: A
medida que aumente el nmero de sujetos que
se pierden aumentar el tamao muestral.
Ejemplos especficos de metodologa de clcu-
lo pueden encontrarse en textos especializados
(Pocock(), Armitage(), Tcnicas de muestreo())
y su discusin escapa a la intencin de esta
publicacin.
Determinacin de los mrgenes de error
aceptados:
Cuando realizamos una comparacin entre dos
poblaciones podemos, en general, com eter dos
tipos de errores; apreciar que ambas son dife-
rentes, cuando en realidad no lo son o decir
que son iguales cuando en realidad son diferen-
tes. Estos tipos de errores en el campo esta-
dstico se conocen como errores de primera y
segunda especie respectivamente y pueden ser
definidos como sigue:
Error de primera especie, tipo I ( error a): Error
que consiste en rechazar una hiptesis nula
verdadera (Ho Ha). Detectar una diferencia
que no existe, es sinnimo de falso positivo.
Error de segunda especie, tipo II (error b) : Error
que consiste en no rechazar una hiptesis nula
falsa. (Ho = Ha). No detectar una diferencia
que en realidad existe, es sinnimo de falso
negativo.
El nivel de proteccin que el investigador desee
tomar frente a la posibilidad de cometer cual-
quiera de estos errores determinar un aumen-
to el tamao muestral requerido.
Seleccin del test estadstico :
El anlisis estadstico depender del tipo de
variable y del tipo de ensayo clnico. Los test
estadsticos pueden groseramente dividirse en
test para anlisis univariado o para anlisis
multivariado. Entre los primeros tenemos para
variables cuantitativas los test de Student o de
anlisis de varianza (ANOVA), para variables
cualitativas tenemos los test no paramtricos
como el test exacto de Fisher, U de Mann y
Whitney y el test de Jhi cuadrado ().
El anlisis multivariado depende tambin del
tipo de variable as tenemos los test de regre-
sin mltiple o el modelo logstico mltiple para
variables cuantitativas y cualitativas respecti-
vamente().
Adems si el ensayo clnico as lo requiere
puede realizarse anlisis de supervivencia ( o
de otro punto final que pueda tratarse de mane-
ra semejante) mediante anlis is actuarial o por
el mtodo de Kaplan-Meier().
La realizacin de estos test se ha visto muy
facilitada por la aparicin de programas esta-
dsticos especficos como el SPSS.PC+,
BMDP, STATA y similares disponibles en
nuestro mercado.
CRITERIOS DE SELECCION DE LOS PA-
CIENTES:
Este punto corresponde a los criterios de inclu-
sin y exclusin.
Criterios de inclusin:
Deben ser precisos y lo suficientemente claros
para que no se generen dudas al encontrarnos
ante un paciente potencialmente incluible. La
precisin en la definicin contribuye a la clari-
dad, lo que no es lo mismo que la determina-
cin de criterios de inclusin muy estrictos. Por
ejemplo no es lo mismo definir pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
70 aos de ambos sexos, que pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
131
70 aos de sexo masculino, sin hipertrofia ven-
tricular izquierda, con creatinina srica menor
de 2 mg/dl, con gl ucemia en ayunas menor de
120 mg/dl ya que en el primer caso los resulta-
dos podrn extrapolarse a la poblacin de hi-
pertensos en general, mientras que en el se-
gundo caso los resultados sern trasladables
nicamente a los hipertensos que renan estos
criterios de inclusin restringiendo posterior-
mente el impacto del ensayo clnico.
Criterios de exclusin:
Deben conjuntamente con el anterior cubrir
todo el espectro de posibilidades, haciendo
mencin especfica a puntos como la edad y
sexo (mencionable en cualquiera de los dos
tems).
En la tabla nmero 2 se listan los puntos a
considerar para redactar los
ES NECESARIO UN GRUPO CONTROL?:
Supongamos la situacin que un investigador
desarrolla un nuevo frmaco para el tratamiento
de alguna patologa; luego de superada la eta-
pa experimental en animales de laboratorio y
los estudios de toxicologa, decide investigarlo
en pacientes . Contactado con un grupo de
mdicos clnicos decide realizar una experien-
cia en una serie de casos. Los mdicos debe-
rn seleccionar a los pacientes que la constitui-
rn, ellos a fin de otorgar mayor chance al tra-
tam iento de prueba o al contrario por no confiar
en el, seleccionaran pacientes en un estadio no
muy avanzado de la enfermedad o no muy gra-
ves, esto una vez analizados los datos y com-
parados con los nmeros de la historia natural
de la enfermedad en cuestin brindara la falsa
apreciacin de una mejora notoria en estos
pacientes.

En biologa la variabilidad es la norma, pero ella
no se presenta de manera catica, sino que
esta regida por multiplicidad de factores. Estos
constituyen lo que en medicina entendemos
por azar (factores que el investigador no puede
controlar y muchas veces desconoce), la res-
puesta de un organismo a una noxa depende
de varias circunstancias (tanto del husped
como de ella misma) y la evolucin de la en-
fermedad que se pudiera producir no siempre
ser igual, muchos permanecern asintomti-
cos durante meses o aos, otros desarrollarn
una enfermedad de lenta evolucin, en otros
tendr una evolucin mortal y por ltimo podr-
an algunas curar espontneamente, los porcen-
tajes de sujetos en cada uno de estos grupos
es variable para cada enfermedad. Cmo pue-
de el investigador protegerse contra esta amplia
gama de respuestas, depurando el efecto puro
del tratamiento en estudio?. La respuesta es
mediante un grupo control, que lo constituyen
pacientes con la mis ma enfermedad que son
tratados con el frmaco estandard o an place-
bo y que permiten "controlar" estos factores.
Tengamos en cuenta que cuantas ms varia-
bles controlemos ms depurado ser el efecto
del tratamiento de prueba.
Muy ligado a este concepto est el del efecto
placebo, se entiendo por tal a toda droga, pre-
parado o accin teraputica sin actividad biol-
gica. La utilizacin de placebos es fcil de
entender cuando se trata de estudiar el efecto
de un frmaco sobre algn sntoma (cefalea u
otro tipo de dolores, agentes hipnticos) en el
que los resultados del tratamiento dependen de
la respuesta subjetiva del individuo participante
en el estudio. Adems resulta no tico adminis-
trar placebo cuando se trate de una enfermedad
que tenga ya un tratamiento estandard, por lo
que el grupo que reciba este tratamiento se
tornara en el grupo control.
Por ltimo el uso rutinario del concepto de
asignacin aleatoria, importado en medicina a
partir de otras ciencias (especficamente agri-
cultura) y utilizado por primera vez por Fischer
en 1937, para lograr un mejor control de varia-
bles, elimina la parcialidad del mdico investi-
gador o del paciente, permite la utiliz acin de
tcnicas estadsticas ms potentes. La des-
cripcin minuciosa de las tcnicas de asigna-
cin aleatoria escapan a la intencin de esta
obra.
ELECCION DE LAS TECNICAS DE ENMAS-
CARAMIENTO:
132
Tabla Nmero 2: Puntos a considerar al redactar
los crietrios de inclusin y exclusin de pacientes
a un ensayo cln ico.
1 Caractersticas de la enfermedad y su tratamiento.
Diagnostico preciso.
Tratamientos previos y concomitantes.
Patologas asociadas.
Situacin clnica actual.
Hospitalizado o ambulatorio.
2 Caractersticas de los pacientes.
Sexo y edad.
Peso, raza.
Embarazo y lactancia.
Drogas asociadas.
Dieta y estado nutricional.
Historia de reacciones alrgicas.
3 Factores externos.
Procedencia de los pacientes.
Actividad ocupacional.
Un punto crucial en el diseo de un ensayo
clnico, lo constituye la eleccin del mtodo de
enmascaramiento. Lgicamente la tcnica ideal
es la del doble ciego, en la cual tanto el pacien-
te como el investigador desconocen a qu gru-
po pertenecen o qu es lo que recibe el enfer-
mo (Placebo o tratamiento de prueba). Muchas
veces por cuestiones de presupuesto o por las
propias caractersticas de la droga de prueba
no resulta posible enmascararlas, en este caso
el estudio se denomina abierto. Existen puntos
intermedios en los cuales uno de los dos (pa-
ciente o mdico) desconocen que reciben,
denominados simple ciego.
ANALISIS DE LOS DATOS:
Un investigador realiza un ensayo clnico para
probar la eficacia de un nuevo antibitico para
el tratamiento de las otitis; para esto compara
dos grupos uno tratado con la droga de prueba
y otro con tratamiento estndar. En el primer
grupo logra un porcentaje de curaciones, segn
los criterios por l definidos, del 70 % contra un
50 % de curaciones en el grupo que recibi
tratamiento estandard (diferencia del 20 por
ciento neta); realizado el anlisis estadstico
(con el test de c2 ) encuentra que esta diferen-
cia es estadsticamente significativa con una p
< 0,02. Qu significa esto?
El propsito de los test de significacin esta-
dstica es medir cuan fuerte es la evidencia de
una superioridad genuina de un tratamiento
sobre otro. La fuerza de esta evidencia es
cuantificada en trminos de probabilidad (p),
cuanto menor sea el valor de p hallado menor
probabilidad que esta diferencia sea originada
por azar. Sin embargo debemos notar que un
valor de p pequeo no es prueba absoluta de la
superioridad de un tratamiento sobre otro. As
en un ensayo clnico el detectar una diferencia
de un tratamiento sobre otro con una p < 0,05
indica que en 100 ensayos clnicos de idnti-
cas caractersticas, en cinco de ellos no detec-
taremos diferencia alguna, en sentido opuesto
el no detectar diferencias significativas (arbitra-
riamente p>0,05) no indica que estos trata-
mientos sean iguales.
Por ltimo hay que considerar que una diferen-
cia estadsticamente significativa no lleva m- i
plcita una diferencia clnicamente importante.
Por ejemplo para que un tratamiento demuestre
superioridad sobre el estandard se requieren
200.000 pacientes para encontrar una diferen-
cia del 2 % neta, el amplio nmero de sujetos
necesarios evidencia que el impacto posterior
deber ser cuidadosamente evaluado pues
aunque la diferencia sea estadsticamente sig-
nificativa quizs no sea clnic amente muy im-
portante.
Cuando se detecta una diferencia de un trata-
miento sobre otro este puede ser producida
por:
1.Variacin por azar.
2.Diferencias inherentes al tratamiento mismo.
3.Sesgos y otros factores.
1. Los test estadsticos son capaces de
controlar nicamente la variacin por azar
cuantificando las chances que tal diferencia
sea producida por este ltimo factor. As
cuanto ms baja sea esta menores chances
que el azar halla causado la diferencia.
2. En la medida que controlamos factores ex-
traos y podamos cuantificarlos (en medicina
los factores extraos e incontrolables son ex-
presados como azar), podremos detectar el
impacto del tratamiento mismo.
3. Este punto es quizs uno de los ms difci-
les de controlar y ha sido el causal del profuso
desarrollo terico en la prctica de los ensayos
clnicos, as las tcnicas de enmascaramiento,
asignacin al azar, salidas del protocolo, aban-
donos del tratamiento tratan de controlar estos
sesgos.
ESTIMACION DE LOS INTERVALOS DE
CONFIANZA.
Como se mencion anteriormente el objetivo
del anlisis de un ensayo clnico est basado
en la idea de obtener resultados a partir de una
muestra poblacional y extrapolarlos al universo
de pacientes con la misma condicin. Si esta
muestra no es representativa los mtodos es-
tadsticos no nos ayudarn a corregir este
error, as los resultados sobre una muestra
estn sujetos a cierta "incertidumbre estadsti-
133
ca". Esta incertidumbre puede ser incorporada
al anlisis de los datos, mensurada y presen-
tada en los resultados finales.(bmj)
El anlisis estadstico clsico (basado en el
clculo de la p) realiza una apreciacin dicot-
mica de un fenmeno continuo, tal es la dife-
rencia entre dos tratamientos, expresados en
algn tipo de magnitud (porcentual, medias,
etc.) no expresando la exactitud de la aprecia-
cin.
El clculo de los intervalos de confianza permi-
te obtener un parmetro que expresa la preci-
sin de una afirmacin o de un determ inado
clculo, en el ejemplo del tratamiento de las
otitis el intervalo de confianza (95 %) de la dife-
rencia (20 %) sera por ejemplo: de 10 a 35 %,
esto quiere decir que si se repitieran cien expe-
riencias similares con un noventa y cinco por
ciento de probabilidades la diferencia se locali-
zar entre estos valores.
REPORTE DE LOS HALLAZGOS:
Una vez finalizado el ensayo clnico los datos
sern reportados a travs de revistas mdicas
especializadas, siguiendo ciertas normas, tam-
bin claramente definidas cuya discusin es-
capa a la intencin de esta y que pueden con-
sultarse en la literatura (MCB ).
FASE IV:
En general para la aprobacin y posterior co-
mercializacin de un frmaco nuevo una vez
superada la fase III se obtiene la autorizacin
para su comercializacin como "droga nueva".
En el lapso de uno o dos aos la droga es mo-
nitorizada en su uso evaluando el perfil de efe c-
tos adversos reportados por la comunidad m-
dica, agentes sanitarios y por la propia indus-
tria farmacutica, de acuerdo al sistema de
farmacovigilancia imperante en cada pas.
Los sistemas de farmacovigilancia aparecieron
a partir de 1962 luego del desastre de la tal i-
domida, patrocinados por la Organizacin Mun-
dial de la Salud, varios pases con el transcur-
so del tiempo han ido incorporndose a este
sistema, cuya cede central se encuentra en
Upsalla (Suecia). El funcionamiento bsico del
sistema consiste en el reporte de reacciones
adversas por los mdicos tratantes (en formula-
rios impresos) a centros regionales donde son
recogidos en bases de datos y remitidos al
centro coordinador general (de pas) y desde
all a Upsalla. Con diferentes matices este el
sistema imperante en todo el mundo.
Qu ventajas adicionales presenta esta fase en
cuanto a la deteccin de reacciones adversas
con respecto a las fases anteriores, la respues-
ta a esta pregunta puede encontrarse en la
tabla nmero 3.
Los perfiles de utilizacin y la poblacin ex-
puesta son completamente diferentes por lo
que la informacin obtenida tambin lo ser.
Como ejemplo de la utilidad del sistema pue-
den citarse la deteccin del aumento de la
mortalidad causada por beta mimticos en
asmticos, el caso del triazolam o la deteccin
de las reacciones adversas raras causadas por
anti-inflmatorios no esteroideos (sobre todo
agranulocitosis, nefropatas, etc.).
Sin embargo el pilar fundamental en el funcio-
namiento del sistema de farmacovigilanacia
est dado por la capacidad de detectar y repor-
tar reacciones adversas, lo que depende de la
educacin mdica. Otros sistemas de genera-
cin de reportes de reacciones adversas tal
como encuestas, o deteccin de reacciones
adversas por profesionales paramdicos tiene
una utilidad todava no demostrado.
ASPECTOS SOBRE REGULACIONES DEL
MERCADO FARMACUTICO:
Cada pas tiene diferentes grados de exigen-
cias para la aprobacin y posterior comerciali-
zacin de nuevas drogas, el cual suele estar
basado en diferentes aspectos entre los que
pueden citarse: la tradicin en este campo, el
sistema de salud imperante (pblico, privado,
mixto) y su financiacin y del grado de desarro-
llo de la industria farmacutica y su participa-
cin como generador de recursos en la econo-
ma.
En todos los pases las normas y requisitos
para la aprobacin de nuevos medicamentos ha
tenido una rpida y constante evolucin desde
1962, la mayora de los pases europeos y
anglosajones, exigan una resea o monografa
(tambin denominada memoria) no muy estricta
en la cual se reseaban las caractersticas
fundamentales del frmaco, sus indicaciones,
posologa y reacciones adversas potenciales.
134
Posterior a 1963 y luego de la tragedia de la
talidomida se gener un movimiento importante
en este campo ocurriendo una verdadera revo-
lucin, tomndose conciencia de la importancia
de la reacciones adversas, se comenzaron a
exigir (aunque todava sin criterios muy estric-
tos) datos clnicos ms prec isos.
Posteriormente en la dc ada del 70 se modifica
paulatinamente la reglamentacin siguiendo
pautas fijadas principalmente por la Food and
Drugs Administration de los EE.UU. y la regla-
mentacin de los pases nrdicos.
Esto lleva actualmente a que la aprobacin de
nuevas drogas sea mucho ms exigente y la
informacin exigida sea de mayor calidad, lo-
grndose primero una aprobacin como "droga
nueva" que luego de un tiempo de uso pasa a
ser definitivamente aprobada de acuerdo al
perfil de efectos indeseables que se hubieran
reportado.
A pesar de esta evolucin favorable el mercado
farmacutico tanto en nuestro pas como en el
resto de Latinoamrica y la mayor parte Europa
dista mucho de ser el ideal, existiendo un am-
plio porcentaje de drogas de utilidad no demos-
trada y de combinaciones irracionales a dosis
fijas.
Al momento actual se impone en nuestro pas
una estricta revisin de la oferta de medic amen-
tos, a fin de retira del mercado los de utilidad
no demostrada y que pudieran ser potencial-
mente peligrosos o aquellos cuya relacin co-
sto/beneficio resultara claramente perjudicial y
renovar la legislacin para la aprobacin de
nuevos frmacos, ponindola a tono con la del
resto del mundo. Estas dos ltimas acciones
tendran un impacto positivo fundamental ya
que junto con la educacin mdica de post-
grado en farmacologa clnica lograran un perfil
de utilizacin de medicamentos ms racional
que el actual reduciendo de esta manera (aun-
que ms no sea parcialmente) el elevado costo
de la salud.
Tabla nmero 3 : Ventajas de la fase IV (Farmacovigilancia) sobre la Fase III (Ensayo clnico) en
cuanto a la capacidad cuali-cuantitativa de detectar reacciones adversas.

Fase III Fase IV

Nmero de sujetos Limitado, miles no ms Potencialmente toda la pobla-
cin
Edad y Sexo En general con restricciones Cualquier edad y sexo (inclusi-
de sexo y limitado a un grupo ve ancianos y nios)
etario
Tipo de reaccin adversa Detecta las de aparicin tem- Detecta cualquier tipo de reac-
prana, por su propia duracin cin adversa tanto temprana
como tarda.
Frecuencia de la reaccin no ms de 1/1000 Detecta reacciones adversas
adversa raras (1/100.000 o 1.000.000)
Interacciones medicamentosas Difciles de detectar por la Pueden aparecer ms por su
seleccin de los pacientes amplio uso.

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