jurnal kedokteran
Degenerasi makula
Latar Belakang
Uji klinis telah menetapkan khasiat ranibizumab untuk pengobatan neovascular -Degenerasi
makula terkait usia (AMD). Selain itu, bevacizumab digunakan off-label untuk mengobati
AMD, meskipun tidak adanya data pendukung yang sama.
Metode
Dalam multicenter, single-blind, percobaan noninferiority, kami secara acak 1.208 pasien
dengan neovascular AMD untuk menerima suntikan intravitreal ranibizumab atau
bevacizumab di kedua jadwal bulanan atau sesuai kebutuhan dengan evaluasi bulanan. Hasil
utama adalah perubahan berarti dalam ketajaman visual pada 1 tahun, dengan noninferiority
sebuah batas 5 huruf pada grafik mata.
Hasil
Bevacizumab diberikan bulanan setara dengan ranibizumab diberikan bulanan, dengan 8,0
dan 8,5 huruf diperoleh, masing-masing. Bevacizumab diberikan sebagai butuhkan adalah
setara dengan ranibizumab yang diperlukan, dengan 5,9 dan 6,8 huruf diperoleh, masing-
masing. Ranibizumab yang diperlukan itu setara dengan ranibizumab bulanan, meskipun
perbandingan antara bevacizumab yang diperlukan dan bulanan bevacizumab itu tidak
meyakinkan. Mean penurunan ketebalan retina sentral besar di ranibizumab-bulanan
kelompok (196 m) dibandingkan kelompok lain (152-168 m, P = 0,03 dengan analisis
varians). Tingkat kematian, infark miokard, dan stroke yang sama untuk pasien yang
menerima baik bevacizumab atau ranibizumab (P> 0.20). Itu proporsi pasien dengan efek
samping yang serius sistemik (terutama rawat inap) lebih tinggi dengan bevacizumab
daripada dengan ranibizumab (24,1% vs 19,0%; risiko rasio, 1,29; 95% interval kepercayaan,
1,01-1,66), dengan acara berlebih didistribusikan secara luas di kategori penyakit tidak
teridentifikasi dalam penelitian sebelumnya sebagai bidang yang menjadi perhatian.
Kesimpulan
Pada 1 tahun, bevacizumab dan ranibizumab memiliki efek setara pada ketajaman visual saat
diberikan sesuai dengan jadwal yang sama. Ranibizumab diberikan sesuai kebutuhan dengan
evaluasi bulanan memiliki efek pada visi yang sama dengan orang-orang dari ranibizumab
diberikan bulanan. Perbedaan tingkat efek samping yang serius membutuhkan pelajaran
lanjutan. (Didanai oleh National Eye Institute, jumlah ClinicalTrials.gov,
NCT00593450.)
Pada tahun 2005, uji klinis mendirikan khasiat ranibizumab (Lucentis, Genentech)
untuk pengobatan agerelated neovascular macular degeneration (AMD), terkemuka penyebab
kebutaan hukum di Amerika Serikat. Sementara menunggu persetujuan untuk ranibizumab
dari Food and Drug Administration, dokter mata mulai mengobati neovascular AMD dengan
off-label penggunaan bevacizumab (Avastin, Genentech), karena obat memiliki target
spesifisitas mirip dengan ranibizumab dan tersedia dengan biaya rendah. Karena keselamatan
intraokular dari bevacizumab dan durasi efek terapeutik yang tidak diketahui, obat itu
biasanya diberikan hanya ketika ada tanda-tanda penyakit aktif (yaitu, sesuai kebutuhan).
Bevacizumab adalah yang paling umum obat yang digunakan di Amerika Serikat untuk
pengobatan neovascular AMD, meskipun tidak adanya berskala Data percobaan klinis yang
mendukung penggunaannya. Juga, rejimen sebagai dibutuhkan telah diadopsi secara luas
untuk ranibizumab, keberangkatan dari bulanan rejimen yang digunakan dalam uji coba
penting dari ini obat. Dalam Perbandingan acak dari Umur- Terkait Degenerasi makula
Pengobatan Trials (CATT), kami berangkat untuk menilai efikasi relatif dan keamanan
ranibizumab dan bevacizumab dan untuk menentukan apakah rejimen sebagai
dibutuhkan akan kompromi ketajaman visual jangka panjang, dibandingkan dengan
rejimen bulanan.
Metode
Penelitian Pasien
Dari Februari 2008 sampai Desember 2009, kami terdaftar 1.208 pasien di 44 pusat klinis di
Amerika Serikat. kriteria kelayakan termasuk sebuah usia 50 tahun atau lebih, kehadiran
dalam penelitian ini mata (satu mata per pasien) dari yang sebelumnya tidak diobati
neovaskularisasi koroid aktif karena AMD, dan ketajaman visual antara 20/25 dan 20/320
pada elektronik visual ketajaman testing. Untuk membangun Kehadiran neovaskularisasi
koroid aktif, kita membutuhkan kehadiran kebocoran, seperti yang terlihat pada
angiography fluorescein, dan cairan, seperti yang terlihat pada waktu-domain
tomografi koherensi optik (OCT), terletak baik di dalam atau di bawah retina atau di
bawah epitel pigmen retina. kriteria inklusi yang neovaskularisasi, cairan, atau
perdarahan di bawah fovea. Studi ini disetujui oleh kelembagaan meninjau papan di
setiap pusat klinis. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.
Pengobatan
Salinan protokol dan analisis statistik rencana (dalam Lampiran Tambahan) yang tersedia
dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Pasien secara acak ditugaskan untuk salah satu
dari empat kelompok belajar. Jadwal pengacakan dikelompokkan menurut pusat klinis
dengan penggunaan metode permutasi-blok dengan dipilih secara acak ukuran blok.
kelompok belajar didefinisikan menurut untuk obat dan rejimen administrasi setelah yang
pertama wajib injeksi intravitreal: ranibizumab setiap 28 hari (ranibizumab bulanan),
bevacizumab setiap 28 hari (bevacizumab bulanan), ranibizumab hanya ketika tanda-
tanda neovaskularisasi aktif hadir (ranibizumab yang diperlukan), dan tanda-tanda
bevacizumab hanya ketika aktif neovaskularisasi hadir (bevacizumab sebagai
diperlukan).
Dosis itu 0,50 mg (dalam 0,05 ml larutan) untuk ranibizumab dan 1,25 mg (dalam
0,05 ml larutan) untuk bevacizumab. Bevacizumab digunakan di bawah aplikasi untuk baru
diteliti obat. Komersial diperoleh bevacizumab adalah dikemas dalam botol kaca di fasilitas
aseptik mengisi, dengan semua biaya yang dibayar oleh dana penelitian. Standar merawat
pasien studi, termasuk penggunaan ranibizumab, ditutupi oleh Medicare dan thirdparty
asuransi. copayments sisa untuk ranibizumab dibuat dengan menggunakan dana studi setelah
asuransi pasien telah bertemu tanggung jawab mereka untuk cakupan.
Setiap 28 hari, pasien di kelompok yang menerima obat studi yang diperlukan
timedomain menjalani OCT dan dievaluasi untuk pengobatan. Waktu-domain OCT dilakukan
dengan penggunaan peta ketebalan makula dan ketebalan makula cepat peta. Tanda-tanda
neovaskularisasi aktif yang didefinisikan sebagai cairan pada OCT, baru atau perdarahan
terus-menerus, penurunan ketajaman visual dibandingkan dengan pemeriksaan sebelumnya,
atau pewarna kebocoran atau meningkat Ukuran lesi pada angiografi fluorescein. Dokter
mata di setiap pusat klinis, yang tidak menyadari tugas studi-kelompok, membuat keputusan
penafsiran dalam kelompok ditugaskan untuk menerima obat studi yang diperlukan. Anggota
karyawan yang menyadari tugas studi-kelompok diisi jarum suntik dengan obat ditugaskan
dan disajikan ke dokter spesialis mata. angiografi fluorescein dilakukan pada kebijaksanaan
dokter mata untuk membantu dalam keputusan penafsiran. Keputusan apakah untuk
mengelola tetes antibiotik sebelum dan sesudah suntikan intravitreal dibuat pada
kebijaksanaan dokter mata.
Hasil Tindakan
Hasil utama adalah perubahan berarti dalam visual yang ketajaman antara baseline dan 1
tahun. Sekunder hasil termasuk proporsi pasien dengan perubahan ketajaman visual
dari 15 huruf atau lebih, jumlah suntikan, perubahan cairan dan Ketebalan foveal pada
OCT (yang diukur dengan OCT Reading Center), perubahan ukuran lesi pada
angiografi fluorescein (yang diukur dengan Fundus Foto Reading Center), kejadian
tersebut dari mata dan efek samping sistemik, dan tahunan. Biaya biaya obat (per dosis,
sekitar $ 2.000 untuk ranibizumab dan $ 50 untuk bevacizumab). Penguji ketajaman visual
dan kelas dari OCT scan dan angiogram tidak menyadari tugas studi-kelompok. Efek
samping dipastikan melalui pertanyaan bulanan pasien oleh koordinator studi yang menyadari
tugas studi-kelompok; Peristiwa diberi kode sesuai dengan Medis Kamus untuk Regulatory
Kegiatan (MedDRA) sistem, Versi 10. Sebuah monitor medis yang tidak menyadari studi-
kelompok tugas Ulasan serius merugikan peristiwa. Peristiwa Arteriothrombotic
(sebagaimana didefinisikan oleh Kolaborasi dengan antiplatelet Trialists ') yang ditetapkan
sebelumnya untuk pemantauan.
Analisis statistik
Penelitian ini dirancang sebagai percobaan noninferiority antara empat kelompok belajar,
dengan kemampuan untuk menguji untuk keunggulan jika pengobatan ditemukan noninferior.
Kami menggunakan pendekatan Bonferroni untuk mengakomodasi enam perbandingan
pengobatan berpasangan, yang diperlukan perhitungan dua sisi interval kepercayaan 99,2%.
Noninferiority Batas untuk perbedaan antara kelompok belajar di berarti perubahan
ketajaman visual pada 1 tahun adalah 5 huruf (Yaitu, satu baris di Awal Pengobatan Diabetes
Retinopati Studi [ETDRS] visual ketajaman grafik). Dengan asumsi deviasi standar untuk
perubahan ketajaman visual dari 15 huruf, kita ditentukan bahwa sampel 277 pasien per
kelompok (Yang meningkat menjadi 300 untuk memungkinkan tingkat kematian atau putus
sekolah dari 8%) akan memberikan kekuatan dari 90%. Laporan ini mencakup semua khasiat
dan data keamanan yang tersedia pada 31 Desember 2010, untuk 12 bulan pertama masa
tindak lanjut. dalam 40 kasus di mana pemeriksaan 12 bulan itu terjawab, data dari
pemeriksaan kemudian (sampai dengan 64 minggu) digunakan untuk hasil 12-bulan.
Pemantauan keamanan data dan komite merekomendasikan bahwa data untuk semua
23 pasien di salah satu pusat studi dikecualikan karena protokol ketidakpatuhan yang serius.
Kecuali ditentukan lain, kami termasuk hanya 1.185 pasien yang terdaftar di 43 pusat-pusat
yang tersisa dalam analisis.
Tomography.
Panel A menunjukkan koherensi tomogram optik dari retina normal, dengan retina
neurosensorik berlapis-lapis, yang normal pusat foveal depresi, dan pigmen retina epitel
(RPE) lapisan sel. Panel B menunjukkan hasil untuk pasien studi yang khas pada awal,
dengan peningkatan yang ditandai ketebalan retina yang disebabkan oleh cairan intraretinal,
cairan subretinal, dan cairan sub-RPE. Panel C menunjukkan area kecil dari cairan
intraretinal, kurang lebih sama dengan jumlah rata-rata cairan yang hadir pada pasien
ditugaskan untuk pengobatan yang diperlukan yang tidak menerima pengobatan meskipun
kelas membaca-pusat diidentifikasi cairan. Panel D menunjukkan retina Ketebalan pada 12
bulan pada pasien yang diobati dengan ranibizumab bulanan. The retina ketebalan, sekitar
sama dengan ketebalan rata-rata di ranibizumabmonthly kelompok, dan morfologi fitur dari
retina mirip dengan anatomi retina normal. panel E menunjukkan hasil 12-bulan untuk pasien
yang diperlakukan dengan bulanan bevacizumab. The retina ketebalan, kurang lebih sama
dengan rata-rata untuk bevacizumab- kelompok bulanan, dan fitur morfologis dari retina juga
mirip dengan anatomi retina normal. Panel F menunjukkan perubahan berarti total ketebalan
retina di fovea selama tahun pertama dari tindak lanjut.
Hasil
Tidak ada ketimpangan besar dalam karakteristik demografi atau mata dari kelompok studi
pada awal (Tabel 1, dan Pasal 2 dalam Lampiran Tambahan). Pemenuhan kriteria kelayakan
dikonfirmasi oleh review pusat gambar untuk 1143 dari 1185 pasien (96,5%). Semua kecuali
3 pasien memiliki bukti neovaskularisasi koroid pada OCT atau angiografi fluorescein dan
dilanjutkan dengan pengobatan ditugaskan. Di antara 1.161 pasien yang masih hidup 1 tahun
setelah pendaftaran, skor visual ketajaman yang tersedia untuk 1105 (95,2%), dengan
proporsi berkisar antara 93,8% sampai 97,3% di antara empat kelompok studi. Setelah selesai
dari tinjauan OCT scan oleh pusat membaca, keputusan pengobatan oleh dokter mata studi
yang konsisten dengan protokol pengobatan ulang untuk 2336 dari 3268 pemeriksaan
(71,5%) pada kelompok ditugaskan untuk ranibizumab yang diperlukan dan untuk 2328 dari
3133 pemeriksaan (74,3% ) pada kelompok ditugaskan untuk bevacizumab yang diperlukan.
Deteksi cairan pada OCT scan pada pasien yang tidak diobati menyumbang sebagian besar
kasus perbedaan antara temuan dan pengobatan OCT keputusan (865 dari 932 kasus [92,8%]
pada kelompok ditugaskan untuk ranibizumab yang diperlukan dan 733 dari 805 kasus
[91,1%] pada kelompok ditugaskan untuk bevacizumab yang diperlukan). Dalam sampel
acak dari 400 kasus perbedaan antara temuan OCT dan keputusan pengobatan, daerah median
cairan adalah 0,007 mm2 di kelompok yang menerima ranibizumab yang diperlukan dan
0.008 mm2 pada kelompok yang menerima bevacizumab yang diperlukan (P = 0,20)
(Gambar . 1). Selama 22.138 kunjungan pasien, identitas obat yang sedang diberikan dikenal
dengan dokter mata mengobati hanya 46 kasus (0,2%).
Panel A menunjukkan perubahan berarti dalam skor visual ketajaman selama tahun pertama
masa tindak lanjut. Panel B menunjukkan perbedaan antara pasangan kelompok belajar dalam
perubahan berarti dari awal sampai 1 tahun dalam skor visual ketajaman. Garis vertikal
merah menunjukkan cara, dan interval kepercayaan abu-abu bar 99,2%. nilai negatif
mencerminkan peningkatan rata-rata lebih besar dalam kelompok 2. Keyakinan interval
dalam -5 dan 5 huruf (putus-putus vertikal baris) menunjukkan bahwa kedua kelompok
adalah sama. interval kepercayaan memperluas luar batas noninferiority surat -5
menunjukkan bahwa perbandingan dari dua kelompok tidak meyakinkan sehubungan dengan
noninferiority. Panel C menunjukkan proporsi pasien di setiap kelompok dengan penurunan
15 huruf atau lebih, perubahan dalam 14 surat, atau meningkat 15 huruf atau lebih dari nilai-
nilai dasar selama tahun studi pertama.
Ketajaman visual meningkat dari awal sampai 1 tahun di keempat kelompok belajar.
Sebagian besar peningkatan terjadi selama 6 bulan pertama (Gbr. 2A). Pada 1 tahun,
bevacizumab adalah setara dengan ranibizumab (99,2% confidence interval untuk
perbedaan dalam perubahan berarti dalam skor visual ketajaman dalam -5 ke 5 huruf)
baik ketika obat diberikan bulanan dan ketika obat diberikan sesuai kebutuhan
(Gambar. 2B). Ranibizumab diberikan sebagai butuhkan adalah setara dengan
ranibizumab diberikan bulanan. Perbandingan antara bevacizumab diberikan sesuai
kebutuhan dan bevacizumab diberikan bulanan itu tidak meyakinkan, sehingga tidak
noninferiority atau rendah diri didirikan antara kedua kelompok belajar. Ranibizumab
diberikan sebagai butuhkan adalah setara dengan bevacizumab diberikan bulanan.
Perbandingan antara bevacizumab diberikan sesuai kebutuhan dan ranibizumab
diberikan bulanan juga tidak meyakinkan.
Hasil sekunder
Pada 1 tahun, proporsi pasien yang tidak memiliki penurunan ketajaman visual dari 15 huruf
atau lebih dari awal adalah 94,4% pada kelompok ranibizumabmonthly, 94,0% pada
kelompok bevacizumab-bulanan, 95,4% di ranibizumab-sebagai dibutuhkan kelompok, dan
91,5% pada kelompok bevacizumab-sebagai dibutuhkan (P = 0,29 dengan uji chi-square)
(Gambar. 2C). Proporsi pasien yang mendapatkan setidaknya 15 huruf meningkat selama 36
minggu pertama dalam semua empat kelompok studi dan pada 1 tahun tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok, mulai dari 24,9% pada kelompok yang menerima ranibizumab
yang diperlukan untuk 34,2% di kelompok yang menerima ranibizumab bulanan (P = 0,09).
Mean ( SD) jumlah maksimal 13 perawatan adalah 6,9 3,0 untuk ranibizumab diberikan
sesuai kebutuhan dan 7,7 3,5 untuk bevacizumab diberikan sesuai kebutuhan (P = 0,003).
Di antara pasien yang diperiksa pada 4 dan 8 minggu, 145 dari 288 pasien (50,3%) diberikan
ranibizumab yang diperlukan dan 166 dari 282 pasien (58,9%) diberikan Beva-cizumab
sebagai suntikan menerima dibutuhkan pada kedua kali (P = 0,04). Biaya rata-rata obat studi
per pasien untuk tahun pertama adalah $ 23.400 di kelompok bulanan ranibizumab-, $ 13.800
dalam ranibizumab- kelompok sebagai dibutuhkan, $ 595 pada kelompok bulanan
bevacizumab-, dan $ 385 di kelompok bevacizumab-sebagai dibutuhkan.
Adverse Event
Pada 1 tahun, 24 dari 1.185 pasien (2,0%) meninggal: 4 dari 301 pasien (1,3%) pada
kelompok ranibizumabmonthly, 4 dari 286 pasien (1,4%) pada kelompok bevacizumab-
bulanan, 5 dari 298 pasien (1,7 %) pada kelompok ranibizumab-sebagai dibutuhkan, dan 11
dari 300 pasien (3,7%) pada kelompok bevacizumabas- dibutuhkan (P = 0,18 untuk semua
kelompok, P = 0,22 untuk kelompok bevacizumab vs kelompok ranibizumab) (Tabel 3 ).
Proporsi pasien dengan peristiwa arteriothrombotic yang serupa di antara kelompok-
kelompok, pada 2 sampai 3% (P = 0,97 untuk semua kelompok, P = 0,85 untuk kelompok
bevacizumab vs kelompok ranibizumab). peristiwa trombotik vena terjadi jarang (pada
sekitar 1,0% dari pasien), dengan jumlah tertinggi (4, atau 1,4%) pada kelompok bulanan
bevacizumab- (P = 0,08 untuk semua kelompok, P = 0,28 untuk kelompok bevacizumab vs
ranibizumab yang kelompok).
Satu atau lebih serius efek samping sistemik terjadi pada 255 pasien (21,5%), dengan
53 (17,6%) pada kelompok ranibizumab-bulanan, 64 (22,4%) pada kelompok bevacizumab-
bulanan, 61 (20,5%) di ranibizumab- yang sebagai dibutuhkan kelompok, dan 77 (25,7%)
pada kelompok bevacizumab-sebagai dibutuhkan (P = 0,11 dengan uji chi-square). Rawat
inap menyumbang 298 dari 370 peristiwa individu yang serius sistemik yang merugikan
(80,5%). Ketika kelompok dosis-rejimen digabungkan, proporsi pasien dengan efek samping
yang serius sistemik yang 24,1% untuk bevacizumab dan 19,0% untuk ranibizumab (P =
0,04).
Setelah penyesuaian untuk fitur demografi dan penyakit hidup bersama pada awal, rasio
risiko untuk bevacizumab, dibandingkan dengan ranibizumab, adalah 1,29 (95% interval
kepercayaan, 1,01-1,66; P = 0,04). Tidak ada satu MedDRA kelas organ sistem menyumbang
perbedaan antara obat; perbedaan harga yang terbesar untuk rawat inap untuk infeksi
(misalnya, pneumonia dan infeksi saluran kemih) dan gangguan saluran cerna (misalnya,
perdarahan dan mual dan muntah).
Kami juga menemukan bahwa hasil yang sangat baik untuk ketajaman visual dapat
dicapai dengan rejimen kurang bulanan untuk kedua obat. Ranibizumab diberikan sebagai
butuhkan adalah setara dengan ranibizumab diberikan bulanan, dengan perbedaan
rata-rata 1,7 huruf. Bevacizumab diberikan sebagai butuhkan setara dengan
bevacizumab diberikan bulanan pada semua titik waktu melalui 36 minggu (dengan
perbedaan rata-rata semua dalam 1,6 huruf); pada 52 minggu, perbedaan 2,1 huruf
menghasilkan perbandingan meyakinkan. Keuntungan rata-rata 5,9 huruf dengan
bevacizumab diberikan sesuai kebutuhan dan 6,8 huruf dengan ranibizumab diberikan
sesuai kebutuhan adalah hasil terbaik yang diamati dengan rejimen yang kurang
bulanan dalam besar, uji klinis multicenter dari ranibizumab.
Ada beberapa penjelasan yang mungkin. Studi sebelumnya telah pedoman penafsiran yang
ditetapkan sesuai dengan waktu atau ketebalan retina. Protokol untuk penelitian kami
ditentukan pengobatan setiap kali ada bukti aktivitas penyakit (misalnya, cairan pada OCT),
dengan tidak ada batas minimum ketebalan retina. Terapi strategi membiarkan hal ini menjadi
lebih responsif terhadap aktivitas penyakit. Selama tahun pertama, pasien ditugaskan untuk
ranibizumab sebagai dibutuhkan menerima mean dari tujuh suntikan, yang lebih dari jumlah
rata-rata suntikan diterima di studies. Sebelumnya Kami terutama dinilai aktivitas penyakit
dengan cara waktu-domain OCT Pada tahun kedua penelitian yang sedang berlangsung ini,
kami sedang menyelidiki apakah penggunaan resolusi tinggi spektral-domain hasil OCT
peningkatan deteksi pengobatan cairan dan selanjutnya.
Salah satu dari banyak faktor yang berkontribusi terhadap pemilihan obat untuk
pasien adalah biaya. Dosis tunggal ranibizumab biaya 40 kali lebih banyak sebagai dosis
tunggal bevacizumab. diferensial biaya ini memiliki implikasi ekonomi yang penting ketika
diekstrapolasikan ke lebih dari 250.000 pasien yang dirawat karena neovascular AMD setiap
tahun di Amerika Serikat.
uji klinis bevacizumab intravena pada pasien dengan kanker telah mengidentifikasi
asosiasi dengan peristiwa arteriothrombotic, peristiwa trombotik vena, perforasi
gastrointestinal dan perdarahan, komplikasi penyembuhan luka, dan hipertensi. Dengan
kekuatan statistik terbatas untuk mendeteksi efek samping penting, kami tidak menemukan
perbedaan yang signifikan antara kedua obat di tingkat kematian, peristiwa arteriothrombotic,
atau vena peristiwa trombotik, temuan yang konsisten dengan hasil studi dari Medicare klaim
yang melibatkan lebih dari 145.000 pasien yang diobati.
Namun, dalam penelitian kami, tingkat efek samping sistemik yang serius, terutama
rawat inap, lebih tinggi di antara pasien bevacizumab-diobati daripada di antara pasien
ranibizumab-diobati (24,1% vs 19,0%, P = 0,04). Angka lebih dari peristiwa ini
didistribusikan melalui berbagai jenis kondisi, sebagian besar yang tidak teridentifikasi dalam
uji kanker yang melibatkan pasien yang menerima dosis intravena bevacizumab yang 500
kali yang digunakan dalam suntikan intravitreal. Kami juga tidak melihat peningkatan tingkat
efek samping dengan peningkatan paparan obat studi; Harga yang lebih tinggi untuk dua obat
jika diberikan sesuai kebutuhan daripada ketika diberikan bulanan. Perbedaan tarif mungkin
disebabkan kesempatan, ketidakseimbangan dalam status kesehatan dasar yang tidak
termasuk dalam sejarah medis atau model multivariat, atau perbedaan benar dalam risiko.
Menyelesaikan masalah ini akan membutuhkan lebih banyak pasien daripada yang tersedia
untuk penelitian ini. Hasil dari tahun kedua penelitian ini dan dari uji perbandingan lain akan
memberikan informasi lebih lanjut mengenai risiko relatif efek samping yang serius.