Anda di halaman 1dari 17

Definisi Gangguan Ansietas

Gangguan ansietas merupakan keadaan psikiatri yang paling sering ditemukan di


Amerika Serikat dan di seluruh dunia. Studi menunjukkan bahwa gangguan ini meningkatkan
morbiditas, penggunaan pelayanan kesehatan, dan hendaya fungsional. Pemahaman
neuroanatomi dan biologi molekular ansietas menjanjikan pengertian baru mengenal etiologi
dan terapi yang lebih spesifik (dengan demikian lebih cfektif di masa mendatang.
Epidemiologi Ganggguan Ansietas
Gangguan ansietas merupakan kelompok gangguan psikiatri yang paling sering
ditemukan. National Comorbidity Study melaporkan bahwa satu di antara empat orang
memenuhi kriteria untuk sedikitnya satu gangguan ansietas dan terdapat angka prevalensi 12
bulan sebesar 17,7 persen. Perempuan (prevalensi seumur hidup 30,5 persen) lebih
cenderungg mengalami gangguan ansietas daripada laki-laki (prevalensi seumur hidup 19,2
persen). Prevalensi gangguan ansietas menurun dengan meningkatnya status sosialekonomi.
DSM IV TR
Edisi revisi keempat Diagnostic and Statistical Manial of Mental Disorder (DSM-IV-
T1) mencantumkan gangguan ansietas berikut ini: gangguan panik dengan atau tanpa
agorafobia, agorafobia tanpa riwayat gangguan panik, fobia spesifik dan sosial, gangguan
obsesif kompulsif, gangguan stres pascatrauma, gangguan stres akut, gangguan ansietas
menyeluruh, gangguan ansietas akibat keadaan medis umum, gangguan ansietas yang
diinduksi zat, dan gangguan ansietas yang tidak tergolongkan. Semuanya didiskusikan dalam
bagian berikut.

Benzodiazepine
Bagian ini melipiti tiga area: (1) benzodiazepine. Sekelompok senyawa yang
rneningkatkan aktivitas reseptor GABAA dengan berikatan pada tapak reseptor
benzodiazepine; (2) zolpidem (Ambien) dan zaleplon (Sonata), agonis benzodiazepine pada
tapak reseptor benzodiazepine tipe 2 (BZ2); dan (3) flumazenil (Rornazicon), antagonis
reseptor bcnzodiazepine. Agonis reseptor benzodiazepine terutama diindikasikan untuk
menerapi ansietas dan insomnia; flumazenil terutama diindikasikan untuk menerapi overdosis
benzodiazepine.
Benzodiazepine adalah obat pilihan untuk pengeLolaan ansietas akut dan agitasi.
Karena risiko ketergantungan psikologis, penggunaanjangkapanjang benzodiazepine harus
diawasi dengan hati-hati.
Farmakologi Benzodiazepine
Dengan pengecualian clorazepate (Tranxene), semua benzodiazepine diabsorpsi tanpa
rerubahan dan saluran gastrointestinal (GI). Obat yang mempunyai absorbsi, pencapaian
konsentrasi puncak, dan onset kerja yang paling cepat adalah diazeparn (Valium), lorazeparn
(Ativan), alprazolam (Xanax), triazolarn (Halcion), dan cstazolarn (ProSom). Onset efek
yang cepat penting. untuk orang yang mengonsumsi dosis tunggal benzodiazepine untuk
menenangkan ledakan ansietas episodik atau untuk dapat segera tertidur. Beberapa
benzodiazepine efektif setelah injeksi intravena (1V) sedangkan hanya lorazepam dan
midazolam (Versed) yang memiliki absorpsi yang cepat dan dapat diandalkan setelah
pemberian intramuskular (IM).
Diazepam. chlordiazepoxide (Librium), clonazepam (Klonopin). clorazepate,
flurazepam (Delmane), prazeparn (Centrax), quazepam (Doral), dan halazepam (Paxipani)
memiliki waktu paruh Plasma 30 sampai lebih dan 100 jam sehingga merupakan
benzodiazepine dengan kerja paling lama. Waktu paruh plasma senyawa ini dapat setinggi
200 jam pada orang yang metabolismenya secara genetik lambat. Karena pencapaian
konsentrasi plasma yang stabil untuk obat ini dapat memerlukan waktu hingga 2 minggu.
orang dapat mengalami gejala dan tanda toksisitas hanya setelah 7 sampai 10 han terapi
dengan dosis yang awalnya tampak berada di dalam kisaran terapeutik.
Keuntungan obat dengan waktu paruh panjang dibandingkan dengan obat yang
memiliki waktu paruh singkat mencakup dosis yang lebih jarang, variasi konsentrasi plasma
yang Iebih sedikit variasinya, dan fenomena putus zat yang lebih ringan. Kerugian mencakup
akumulasi obat, meningkatnya risiko hendaya psikomotor di siang han, dan meningkatnya
sedasi di siang han. Keuntungan obat dengan waktu paruh singkat dibandingkan dengan obat
yang memiliki waktu paruh panjang mencakup tidak adanya akumulasi obat dan Iebih sedikit
sedasi di siang hari. Kerugiannya mencakup dosis yang Iebih sering serta sindrorn putus zat
yang lebih cepat timbul dan lebih berat. Insomnia rebound dan amnesia anterograde dianggap
Iebih bermasalah dengan obat berwaktu paruh singkat dibandingkan dengan obat berwaktu
paruh panjang. (Tabel 32.3.71 menyusun waktu paruh obat).
Zolpidem dan zaleplon diabsorpsi dengan baik dan cepat setelah pemberian per oral,
meskipun absorpsi dapat ditunda selama 1 jam jika dikonsumsi bersama makanan. Zolpidem
mencapai konsentrasi puncak plasma dalam 1,6 jam dan memiliki waktu paruh 2,6 jam.
Zaleplon mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 1 jam dan memiliki waktu paruh I jam.
Metabolisme cepat dan tidak adanya metabolit aktif zolpidem dan zaleplon meng hindari
akumulasi senyawa yang berpotensi toksik, yang sering ditemukan dengan penggunaan
benzodiazepine jangka panjang.
Benzodiazepine mengaktifkan ketiga tapak pengikatan -aminobutiric acid-
benzodiazepin (GABA-BZ) spesifik, reseptor GABA yang kemudian membuka saluran
kiorida dan mengurangi kecepatan letupan neuronal dan otot. Karena distribusi jaringan
reseptor GABAA yang luas benzodiazepine merniliki efek sedatif, relaksan otot, dan
antikonvulsan. Zolpidem dan zaleplon secara selektif hanya mengaktifkan salah satu tapak
pengikatan benzodiazepine, yang dapat berperan di dalam efek sedatif selektifnya dan relatif
tidak ada relaksan otot serta efek antikonvulsan.
Efek Pada Organ Dan Sistem Spesifik
Di samping efek sistem saraf pusat (SSP) pada ans jetas dan tidur, benzodiazepine adalah
antikonvulsan yang efektif. Benzodiazepine juga merupakan relaksan otot rangka yang
efektif, terutama melalui kemampuannya untuk rnenghambat jaras aferen polisinaptik saraf
spinal, meskipun jaras aferen monosinaptik juga dapat terpengaruh.
Indikasi Terapeutik
Ansietas
Gangguan ansietas menyeluruh, gangguan pcnyesuaian dengan ansietas dan keadaan
ansietas Iainnya merupakan penerapan klinis utama untuk benzodiazepine di dalarn psikiatri
dan prakilk medis urnum. Sebagian besar pasien sebaiknya diterapi untuk suatu periode yang
relatif singkat, spesifik, dan sebelumnya telah ditentukan. Beberapa pasien dengan gangguan
ansietas menyeluruh dapat memerlukan terapi rumatan dengan benzodiazepine. Selective
serotonin reuptake inhibitor (SSRI) adalah agen anti ansietas yang efektifdan tidak memiliki
potensi penyalahgunaan, meskipun efek ansietasnya memerlukan waktu 2 hingga 4 minggu
untuk timbul.
Gangguan Campuran Ansietas-Depresif
Alprazolam diindikasikan untiik terapi ansietas akibat depresi. Ketersediaan beberapa obat
antidepresan dengan profil keamanan yang lebih baik membuat alprazolarn menjadi obat lini
kedua untuk indikasi ini; meskipun demikian, beberapa pasien berespons terhadap obat ini
saat obat lain memberikan efek minimal.
Gangguan Panik dan Fobia Sosial
Dua benzodiazepine potensi tinggi, alprazolarn dan clonazepam, efektif untuk dua gangguan
ansietas, gangguan panik dengan atau tanpa agorafobia dan fobia sosial. Food and Drug
Administration (FDA) telah menyetujui penggunaan alprazolam untuk terapi gangguari
panik. Pedoman dosis untuk penggunaan alprazolam pada gangguan panik serupa unttik
depresi, yang didiskusikan di bawah. Paroxetine (Paxil) dan sertraline (Zoloft), juga telah
disetujui olch FDA untuk terapi gangguan panik. Karena SSRI bisa tidak sepenuhnya efektif
untuk dua hingga empat minggu setelah dimulainya terapi, pemberian benzodiazepine potensi
tingg bersamaan selarna dua hingga empat minggu pertama penggunaan SSRI dapat
memberikan kendall ansietas yang cepal.
Perhatian dan Efek Samping
Efek simpang benzodiazepine yang paling lazim adalah mengantuk, yang terjadi pada
kira-kira 10 persen pasien. Karena efek simpang ini, pasien harus dinasehati untuk hati-hati
dalam mengendarai atau menggunakan mesin saat mengonsumsi obat. Mengantuk dapat
terjadi satu han setelah penggunaan benzodiazepine untuk insomnia pada malam sebelurnnya,
disebut sedasi siang han residual. Beberapa pasien juga mengalami pusing (kurang dan I
persen) dan ataksia (kurang dan 2 persen). Gejala ini dapat mengakibatkan jatuh dan fraktur
panggul, terutama pada pasien lansia. Efek simpang beniodiazepine yang paling serius terjadi
ketika zat sedatif lain, seperti alkohol, dikonsumsi bersamaan. Kombinasi zat tersebut dapat
mengakibatkan mengantuk yang jelas, disinhibisi, atau bahkan depresi pernapasan. Efek
simpang lain yang relatif jarang adalah def sit kognitif ringan yang dapat mengganggu
pekerjaan pada pasien yang mengonsumsi benzodiazepine. Benzodiazepine juga telah
terbukti menyebabkan amnesia anterograde, terutama benzodiazepine potensi tinggi.
Peningkatan agresi pardoksal yang jarang terjadj telah dilaporkan pada pasien yang diberikan
benzodiazepine, meskipun mungkin paling lazirn terjadi pada pasien dengan kerusakan otak,
Reaksi alergi terhadap obat ini juga jarang terjadi tetapi sejumlah kecil studi melaporkan
ruam makulopapular dan gatal menyuluruh. Gejala intoksikasi benzodiazepine mencakup
kebingungan, bicara dengan tidak je1as (slurred speech), ataksia, mengantuk, dispnea, dan
hiporefleksia.
Triazolam mendapatkan perhatian bermakna di media karena diduuga menimbulkan
manifestasi perilaku agresif yang serius, yang dikaitkan dengan dosis yang lebih besar dari 1
mg, yaitu dosis sebesar dua kali dosis rnaksimum yang direkomendasikan. Meskipun sedikit
bukti mendukung hubungan tersebut, Upjohn Company, yang membuat triazolam,
mengeluarkan pernyataan yang menekankan bahwa obat ini paling baik digunakan sebagai
terapi insomnia jangka pendek (kurang dan 10 hari), dan bahwa dokter harus mengevaluasi
munculnya perubahan berpikir atau perilaku abnormal dengan teliti pada pasien yang diterapi
dengan triazolam, dan bahwa mereka harus mempertimbangkan semua potensi penyebab
yang sesuai.
Pasien dengan penyakif hati dan pasien lansia terutama cenderung mengalami efek
simpang dan toksisitas benzodiazepine, terutama jika obat diberikan dalam dosis tinggi atau
berulang, karena metabolisme senyawa terganggu pada pasien ini. Benzodiazepine secara
signifikan dapat mengganggu respirasi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis
serta apnea tidur. Benzodiazepine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
riwayat penyalahgunaan zat, gangguan kognitif, penyakit ginjal, penyakit hati, porfiria,
depresi SSP, dan miastenia gravis.
Sejumlah data menunjukkan bahwa benzodiazepine bersifat teratogenik; sehingga
penggunaannya selama kehamilan tidak dianjurkan. Lebih jauh lagi, penggunaan
bcnzodiazepine pada trimester ketiga dapat mencetuskan sindrorn putus zat pada neonatus.
Obat ini diseksresi di dalam ASI dalam konsentrasi yang cukup untuk mempengaruhi
neonatus. Benzodiazepine dapat menimbulkan dispnea, bradikardia. dan mengantuk pada
bayi yang menyusu.
Zolpidem dan zaleplon urnurnnya ditoleransi dengan baik. Pada dosis zolpidem 10
mg per hari dan dosis zaleplon di atas 10 mg per hari, sejumlah kccil orang mengalami
pusing, mengantuk, dispepsia, atau diare. Zolpidem dan zaleplon harus diturunkan dosisnya
pada orang lansia dan pada orang dengan gangguan hepatik. Pada kasus yang jarang,
zolpidem dapat menimbulkan halusinasi yang dapat berlangsung hingga 1 jam pada beberapa
orang. Pemberian zolpidem dan SSRI bersamaan dapat memperpanjang durasi halusinasi
pada pasien yang rentan hingga 1-7 jam.
Toleransi, Ketergantungan, dan Putus Zat
Jika benzodiazepine digunakan untuk periode singkat (1 sampai 2 minggu) dalam
dosis sedang, obat ini biasanyatidak menyebabkan toleransi, ketergantungan. atau efek
simpang yang bermakna. Benzodiazepine kerja singkat (cth., triazolam) mungkin merupakan
pengecualian, karena beberapa pasien melaporkan meningkatnya ansictas satu han setelah
mengonsumsi dosis tunggal obat. Beberapa pasien juga melaporkan toleransi terhadap efek
ansiolitik benzodiazepine dan membutuhkan peningkatan dosis untuk mempertahankan
remisi kilnis gejala. Juga terdapat toleransi silang diantara sebagian besar golongan obat
amtiamsietas dengan pengecualian buspirone (BuSpar) dan SSRI.
Munculnya gejala putus zat, juga disebut sindrom penghentian, bergantung pada lama
pasien mengonsumsi benzodiazepine, dosis yang dikonsumsi, laju penurunan dosis obat
secara bertahap, dan Waktu paruh senyawa tersebut. Penghentian penggunaan benzodiazepine
secara tiba-tiba, terutama obat dengan waktu paruh singkat, menyebabkn munculnya gejala
putus zat yang berat. Gejala serius dapat mencakup depresi, paranoia, delirium, dan
bangkitan. Insiden gejala masih kontroversial tetapi beberapa gambaran sindrom dapat terjadi
pada sebanyak 50 persen pasien yang diterapi dengan obat ini. Sindrom putus zat yang berat
terjadi hanya pada pasien yang mengonsumsi dosis tinggi untuk periode yang lama.
Timbulnya sindrom dapat tertunda 1 atau 2 minggu pada pasien yang mcngonsumsi 2-keto
benzodiazepine dengan waktu paruh panjang.
Penggunaan alprazolam terutama menyebabkan sindrom putus zat yang berat dan
segera, serta harus diturunkan dosisnya secara bertahap. Studi terkini yang rnembandingkan
penurunan bertahap penggunaan alprazolam secara sederhana dengan penurunan bertahap
ditambah pedoman antisipasi kognitif mengenai efek penghentian alprazolam, menemukan
bahwa pasien Iebih besar kemungkinannya mempertahankan alprazolarn dengan jangka
waktu tidak terbatas jika mereka telali diperingatkan secara menyeluruh mengenai tanda dan
gejata penghentian yang akan terjadi. Hal ini penting karena suatu persentase signifikan
pasien yang menggunakan alprazolam untuk periode yang lama tidak berhasil rnenghentikan
konsumsinya.
Zolpidem dan zaleplon dapat menghasilkan sindrorn putus zat ringan yang
berlangsung 1 hari setelah penggunaan lama pada dosis terapeutik yang lebih tinggi. Yang
jarang seseorang yang mengonsumsi zolpidem meningkatkan dosis hingga 300-400 mg per
hari. Penghentian dosis tinggi zolpidem seperti ini dengan tiba-tiba dapat rnenyebabkan
gejala putus zat selama 4 hari atau lebih. Toleransi terhadap efek sedatif zolpidem dan
zaleplon tidak terjadi.
Interaksi Obat
lnteraksi agonis reseptor benzodiazepine yang paling Iazim terjadi dan berpotensi
serins adalah sedasi berlebihan dan depresi pernapasan yang terjadi ketika benzodiazepine,
zolpidern, atan zaleplon diberikan bersamaan dengan depresan SSP lain, seperti alkohol
barbiturat, obat trisiklik dan tetrasiklik, antagonis reseptor dopamine, oploid, dan
antihistamin. Ataksia dan disartria besar kemungkinannya terjadi jika lithium, antipsikotik,
dan clonazepam dikombinasikan. Kombinasi benzodiazepine dan clozapifle (Clozaril)
dilaporkan menyebabkan delirium dan harus dihindari. Cimetidifle (Tagamet), disulfiram
(Antabuse), isoniazid (Nydrazid), estrogen, dan kontrasepsi oral meningkatkan konsentrasi
plasma diazepam, chlordiazcpoxide, clorazepate, flaurazepam, prazepafll, dan halazepam.
Cimetid meningkatkan konsentrasi plasma zaleplon. Konsentrasi plasma triazolam dan
alprazolam ditingkatkan hingga konsentrasi yang berpotensi toksik oleh nefazodone
(Serzone) dan fluvoxarnine (Luvox). Pembuat nefazodone rnenganjurkan dosis triazolani
diturunkan 75 persen dan dosis aiprazolam diturunkan 50 persen jika diberikan bersamaan
dengan nefazodone. Sediaan tumbuhan kava yang dijual bebas, yang diiklankan sebagai
penenang alami, dapat menguatkan kerja agonis reseptor benzodiazepine melalul aktivasi
berlebih reseptor GABA yang sinergis. Carbamazepine (Tegretol) dapat menurunkin
konsenirasi plasma aiprazolarn. Antasid dan makanan dapat menurunkan konsentrasi plasma
benzodiazepine, dan merokok dapat meningkatkan metabolisme benzodiazepine, Rifampin
(Rifadin), phenytoin (Dilantin), carbarnazepine, dan phenobarbital (Solfoton, Luminal)
rneningkatkan metabolisme zaleplon secara signifikan. Benzodiazepine dapat meningkatkan
konsentrasi plasma phenytoin dan digoxin (Lanoxin). SSRI dapat memperlama dan
memperberat keparahan halusinasi yang dicetuskan zolpidem.
Dosis dan Pemberian
Benzodiazepine
Benzodiazepine digolongkan sebagai obat kerja singkat, sedang, atau lama. Efek
sedatif dan ansiolitiknya. muncul dalam 30 hingga 60 menit setelah pemberian dan berakhir
segera setelah obat diekskresi. Hal ini bertentangan dengan efek antiansietas obat
serotonergik yang membutuhkan waktu 2 hingga 4 minggu untuk timbul. Keputusan klinis
untuk menerapi pasien cemas dengan benzodiazepine harus dipertimbangkan dengan teliti.
Penyebab medis ansietas (cth., disfungsi tiroid, kafeinisme, dan obat) harus disingkirkan.
Penggunaan benzodiazepine harus dimulai dengan dosis rendah, dan pasien harus
diperingatkan mengenai sifat sedatif dan potensi penyalahgunaan. Perkiraan lama terapi harus
diputuskan pada saat awal terapi dan kebutuhan untuk melanjutkan terapi harus dievaluasi
kembali sedikitnya setiap bulan karena masalah-masalah akibat penggunaan jangka panjang.
Lama Terapi
Benzodiazepine dapat digunakan untuk menerapi penyakit-penyakit selain gangguan
ansietas. Pada kasus-kasus seperti itu, lama terapi umumnya harus serupa dengan obat standar
yang digunakan untuk menerapi gangguan tersebut. Penggunaan benzodiazepine dalam
periode waktu yang lama untuk pasien ansietas kronis sering bermanfaat meskipun masili
kontroversial. Di dalam buku ajar terapi obat di dalam psikiatri tahun 1989, Donald Klein
menyatakan, Terdapat banyak laporan mengenai pasien yang tetap mengonsumsi
benzodiazepine selama bertahun-tahun dengan keuntungan yang jelas dan tanpa timbulnya
toleransi. Meskipun demikian, praktik untuk meresepkan obat ini selama jangka waktu yang
tidak tentu tanpa menyertainya dengan psikoterapi masih diragukan hasilnya.
Penghentian Terapi
Sindrorn putus zat benzodiazepine terjadi ketika pasien rnenghentikan benzodiazepine
secara mendadak; 90 persen pasien setelah penggunaan jangka panjang mengalarni beberapa
gejala putus zat pada penghentian obat jika obat diturunkan secara perlahan. Sindrom putus
zat benzodiazepine terdiri atas ansietas, gugup, diaforesis, gelisah, iritabilitas, lelah, mau
pingsan, tremor, insomnia, dan lemah. Semakin tinggi dosisnya dan semakin singkat waktu
paruhnya, semakin berat gejala putus zat akan terjadi.
Ketika obat dihentikan, penggunaan obat harus diturunkan secara perlahan (25 persen
dalam satu minggu); jika tidak, gejala akan cenderung kambuh dan rebound. Pengawasan
gejala putus zat (mungkin dengan sekala penilaian standar) dan dukungan psikologis untuk
pasien membantu penghentian penggunaan benzodiazepine dengan berhasil. Penggunaan
carbamazepine selama penghentian penggunaan benzodiazepine dilaporkan selama
penghentian penggunaan benzodiazepine dilaporkan memungkinkan tcrjadinya putus zat
yang lebih cepat dan Iebih baik toleransi daripada penurunan secara hertahap saja. Kisaran
dosis carbamazepine yang digunnakan untuk mempermudah putus zat adalah 400 hingga 500
mg per hari, Sejumlah klinis melaporkan kesulitan tertentu di dalam menurunkan hertahap
dan menghentikan pengunaan alprazolam, terutama pada pasien yang telah menerima dosis
tinggi untuk jangka waktu lama. Terdapat laporan mengenai keberhasilan penghentian
penggunaan alprazolam dengan menggantinya menjadi clonazeparn yang kemudian secara
bertahap dihentikan penggunaannya.
Pilihan Obat dan Potensi
Kisaran luas benzodiazepine tersedia dalam kisaran formulasi yang sama luas (lihat
Tabel 32.3.71). Obat-obat golongan benzodiazepin terutama berbeda dalam hal waktu
paruhnya. Perbedaan lain adalah laju onset potensi dan efek ansiolitiknya. Potensi adalah
istilah umum yang digunakan untuk menunjukkan aktivitas farmakologis suatu obat.
Beberapa benzodiazepine lebih paten daripada yang lain, dalam hal bahwa dosis satu
senyawa yang relatif Iebih kecil akan mendapatkan efek yang sama dengan dosis senyawa
lain yang lebih besar. Contohnya, 0,25 mg clonazepam mendapatkan efek yang sama dengan
5 mg diazepam; dengan demikian, clonazepam dianggap sebagai benzodiazepine potensi
tinggi. Sebaliknya, oxazeparn memiliki ekuivalen dosis kira-kira 15 mg dan merupakan obat
dengan potensi rendah. Keempat benzodiazepine potensi tinggi-alprazolarn, triazolam,
estazolam, dan clonazepam adalah obat yang kemungkinan paling efektif pada pengobatan
baru seperti depresi, gangguan bipolar I, gangguan panik, dan fobia.
Kombnasi Obat
Kombinasi obat yang paling lazim dengan benzodiazepine meliputi antipsikotik dan
antidepresan, di samping penggunaan benzodiazepine yang jelas sebagal hipnotik tambahan.
Kombinasi benzodiazepine dan antidepresan dapat di indikasikan di dalam terapi pasien
depresi yang sangat cernas seria pasien dengan gangguan panik. Sejumlah laporan
menunjukkan bahwa penggunaan kombinasi alprazolam dan antipsikotik lebih jauh dapat
mengurangi gejala psikotik pada pasien yang tidak berespons adekuat terhadap antipsikotik
saja. Penggunaan kombinasi benzodiazepine dan obat trisikiik dapat meningkatkan kepatuhan
dengan mengurangi efek samping subjektif serta segera mengurangi ansietas dan insomnia.
Meskipun demikian kombinasi tersebut dapat rnenyebabkan sedasi berlebihan dan hendaya
kognitif bahkan dapat memperburuk depresi dan secara signifikan rnenambahkan letalitas
akibat overdosis.
Zolpidem dan Zaleplon
Zolpidem tersedia dalam tablet 5 dan 10 mg. Dosis tunggal 10mg adalah dosis biasa untuk
terapi insomnia dan dosis harian maksimum. Dosis tunggal zolpidem diharapkan dapat
memberikan tidur selama 5 jam dengan gangguan residual minimal. Untuk orang berusia di
atas 65 tahun atau orang dengan gangguan hati, dianjurkan dosis awal sebesar 5 mg. Zaleplon
tersedia dalam kapsul 5 dan 10 mg. Dosis tunggal 10 mg adalah dosis dewasa yang biasa.
Dosis dapat ditingkatkan hingga maksimum 20 mg jika ditoleransi. Dosis tunggal zaleplon
dapat diharapkan memberikn tidur selama 4 jam dengan gangguan residual minimal. Untuk,
orang berusia di atas 65 tahun atau orang dengan gangguan hati, dianjurkan dosis awal
sebesar 5 mg.
Buspirone
Buspirone (BuSpar) diindikasikan untuk terapi gangguan ansietas. Tidak seperti
benzodiazepine dan barbiturat, buspirone tidak memiliki efek sedatif hipnotik. relaksan otot,
atau antikonvulsan; memiliki potensi yang rendah untuk disalahgunakan; dan tidak disertai
fenomena puttis zat atau hendaya kognitif.
Kerja Farmakologi
Buspirone diabsorpsi dengan baik dari saluran gastrointestinal dan tidak dipengaruhi asupan
makanan. Obat ini mencapai kadar puncak plasma dalam 60 hingga 90 menit setelah
pembenian oral. Waktu paruh yang pendek (2 hingga 11 jam) memerlukan dosis 3 kali sehari.
Berlawanan dengan benzodiazepine dan barbiturat yang bekerja pada saluran ion klorida
terkait--aminobutyric acid (GABA), buspirone tidak memiliki efek pada mekanisme
reseptor ini. Buspirone Iebih bekerja sebagai agonis atau agonis parsial pada reseptor
serotonin 5-HT1A. Buspirone juga memiliki aktivitas pada reseptor 5-HT 2 dan reseptor
dopamine tipe 2 (D2), meskipun makna efek pada reseptor ini tidak diketahui. Pada reseptor
D2 obat ini memiliki sifat agonis dan antagonis. Fakta bahwa buspirone memerlukan 2 hingga
3 minggu untuk menghasilkan efek terapeutik mengesankan bahwa apapun efek awalnya,
efek terapeutik buspirone dapat meliputi modulasi beberapa neurotransmiter dan mekanisme
intraneuronal.
Efek Pada Organ dan Sistem Spesifik
Efek buspirone pada organ selain otak minimal. Obat ini tidak memiliki efek yang signifikan
pada sistem pernapasan, jantung, sistem vaskular, darah, otot polos, atau sistem sarafotonom.
Indikasi Terapeutik
Gangguan Ansietas Menyeluruh
Buspirone aman dan efektif untuk terapi gangguan ansietas menyeluruh.
Dibandingkan dengan benzodiazepine, buspirone umumnya lebih efektif untuk gejala marah
dan permusuhan, sama efektif untuk gejala psikik ansietas, dan kurang efektif untuk gejala
somatik ansietas. Keuntungan penuh buspirone biasanya tampak nyata pada dosis di atas 30
mg per hari. Buspirone memberikan beberapa keuntungan dibandingkan benzodiazepine pada
penggunaan jangka panjang, termasuk tidak timbulnya gejala putus zat pada penghentian obat
dan tidak terlalu memerlukan untuk kembali ke benzodiazepine ketika pemberian terapi obat
awal dihentikan. Buspirone tidak mempunyai potensi disalah gunakan bahkan di dalam
kelompok risiko tinggi untuk perilaku adiktif.
Dibandingkan benzodiazepine, buspirone memiliki onset kerja lambat dan tidak
memiliki efek euforik. Tidak seperti benzodiazepine, buspirone tidak memiliki efek segera
dan pasien harus diberi tahu bahwa repons klinis penuh dapat memerlukan waktu 2 hingga 4
minggu. Jika respons segera diperlukan, pasien dapat memulai terapi dengan benzodiazepine
dan kernudian dihentikan setelah efek buspirone mulai timbul. Kadang-kadang diinginkan
efek sedatif benzodiazepine, yang tidak ditemukan pada buspirone; meskipun demikian, efek
sedatif ini dapat mengganggu kinerja motorik dan menyebabkan defisit kognitif.
Perhatian dan Reaksi Simpang
Efek simpang buspirone yang paling lazim terjadi adalah sakit kepala, mual, pusing, dan
insomnia (jarang). Buspironc tidak disertai dengan sedasi. Beberapa orang dapat melaporkan
adanya perasaan gelisah ringan, meskipun gejala ini dapat mencerminkan gangguan ansietas
yang tidak diterapi sccara utuh. Tidak ada kematian dilaporkan akibat overdosis buspirone,
dan dosis letal median (LD50) diperkirakan 160 hingga 550 kali dengan dosis harian yang
dianjurkan. Buspirone harus digunakan dengan hati-hati pada orang dengan gangguan hati
dan ginjal, perempuan hamil, dan ibu yang menyusui. Obat ini dapat digunakan dengan aman
oleh lansia.
Interaksi Obat
Pemberian buspirone dan haloperidol (Haldol) bersamaan mengakibatkan meningkatnya
konsentrasi haloperidol di dalam darah. Buspirone sebaiknya tidak digunakan dengan
monoamine oxidaseinhibitor (MAOI) untuk menghindari episode hipertensif, dan diantara
penghentian penggunaan MAOI dengan dimulainya terapi buspirone harus terdapat periode
pembersihan selama 2 minggu. Erythromycin (E-mycin), itraconazole (Sporanox),
nefazodone (Serzone), dan jus anggur dapat meningkatkan konsentrasi buspirone di dalam
plasma.
Dosis dan Pedoman Klinis
Buspirone tersedia dalam tablet bergaris satu 5 dan 10 mg serta bergaris tiga 15 dan 30 mg;
terapi biasanya dimulai dengan 5 mg per oral tiga kali sehari atau 7,5 mg per oral dua kali
sehari. Dosis dapat ditingkatkan 5 mg setiap 2 hingga 4 han dan kisaran dosis biasa 15
sampai 60 mg per hari.
Mengubah dari Benzodiazepine ke Buspirone
Buspirone seefektif benzodiazepine di dalam terapi pada orang yang belum pernah
mendapatkan benzodiazepine; meskipun demikian, buspirone tidak memperoleh respons
yang sama pada pasien yang menerima benzodiazepine sebelumnya. Hal ini mungkin karena
tidak adanya efek euforik ringan segera dan efek sedatif benzodiazepine. Dengan demikian,
masalah klinis yang paling lazim, adalah bagaimana memulai terapi buspirone pada orang
yang saat ini sedang mengonsumsi benzodiazepine. Terdapat dua alternatif. Pertama, klinisi
dapat mernulai terapi buspirone secara bertahap sambil rnenghentikan benzodiazepine.
Kedua, klinisi dapat memulai terapi terapi buspirone dan membawa orang tersebut ke dalam
dosis terapeutik selama 2 hingga 3 minggu sambil orang tersebut tetap menerima dosis
regular benzodiazepine, kemudian dengari perlahan menurunkan bertahap dosis
benzodiazepine. Pemberian buspirone dan benzodiazepine bersamaan mungkin efektif untuk
terapi gangguan ansietas yang tidak memberikan respons bila obat tersebut diberikan
terpisah.
SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)
Selective serdtonin reuptake inhibitor (SSRI) adalah agen lini pertama untuk terapi
depresi, gangguan obsesif-kompulsif, dan gangguan panic serta banyak gangguan lain. Saat
ini, tersedia enam SSRI: (1) Fluoxetine (Prozac), yang diperkenalkan pada tahun 1988; (2)
sertraline (Zoloft); paroxetine (Paxil) (4) fluvoxamine (Luvox); (5) citalopram (Celexa); dan
(6) escitalopram (Lexapro), suatu jenis citaloprarm.
Meskipun gangguan depresif adalah indikasi awal untuk obat ini, obat ini efektif
untuk suatu kisaran luas gangguan termasuk gangguan makan, gangguan panik, gangguan
obsesif-kompulsif, dan gangguan kepribadian ambang. Obat ini disebut SSRI karena
memiliki sifat farmakodinamik yang sama yaitu secara spesifik rnengharnbat ambilan
kembali neuron prasinaps dengan efek yang relatif sedikit pada ambilan kembali norepinefrin
dan hampir tanpa efek pada ambilan kembali dopamin.
Clomipramine (Anafranil) adalah obat yang spesifik serotonin lain yang kadang-
kadang dianggap berada di dalam kategori yang sama dengan SSRI. Meskipun demikian,
karena struktur dan profil efek simpangnya lebih serupa dengan obat antidepresan trisiklik,
hal ini didiskusikan dengan obat trisiklik dan tetrasikilk (lihat Bagian 32.3.3 0).
Kerja Farmakologis
Perbedaan utama di antara SSRI yang tersedia terutama pada profil
farmakokinetiknya, khususnya waktu paruh. Fluoxetine memiliki waktu paruh terpanjang, 2
hingga 3 hari; metabolit aktifnya memiliki waktu paruh 7 hingga 9 hari. Waktu paruh SSRI
lain jauh lebih singkat, kira-kira 20 hingga 25 jam, dan SSRI ini tidak memiliki metabolit
aktif utama. Semua SSRI diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral dan mencapi
konsentrasi puncak dalam 4 hingga 8 jam. Semua SSRI dimetabolisme di hati terutama oleh
sitokrom P450 (CYP) isoenzim CYP 2D6, subtipe spesifik enzim ini, yang dapat
menunjukkan bahwa klinisi harus berhati-hati dalam memberikan obat lain secara bersarnaan
yang juga dimetabolisme CYP 2D6. Umumnya, makanan tidak memiliki efek yang besar
pada absorpsi SSRI, kenyataannya, pemberian SSRI dengan makanan sering mengurangi
insiden mual dan diare yang diakibatkan oleh penggunaan SSRI.
SSRI memiliki aktivitas spesifik di dalam inhibisi ambilan kembali serotonin tanpa
efek pada ambilan kembali norepinefrin dan dopamin. Efektivitas kiinis terkait dengan 70
hingga 80 persen penempatan pengangkut serotonin. Inhibisi ambilan kembali ini
meningkatkan konsentrasi serotonin sinaps.
Sedikitnya 90 persen respons klinis terhadap SSRI terdapat pada dosis awal, dan dosis
tinggi terutama cenderung meningkatkan efek simpang, tanpa banyak memberikan
keuntungan klinis tambahan. Di dalam penggunaan klinis, sertraline paling lazim
ditingkatkan di atas dosis awalnya yang biasa (50 mg perhari, ditingkatkan hingga 150
sampai 200 mg perhari) diikuti dengan fluoxetine (dosis awal 20 mg per hari, ditingkatkan
hingga 40 sampai 80 mg per hari). SSRI lain paling sening dilanjutkan pada dosis awalnya
(20 mg per hari). Meskipun senyawa yang tersedia berbeda dalam potensi spesifiknya
perbedaan ini tidak memberikan perbedaan klinis yang berarti.
SSRI memiliki efek antiklinergik yang sangat ringan pada beberapa pasien, biasanya
minimal dan jauh lebib sedikit dibandingkan obat trisiklik dan tetrasiklik.
Indikasi Terapeutik
Gangguan Ansietas
Gangguan Obsesif-Kompulsif. Fluvoxamine, paroxetine, sertraline, dan fluoxetine
diindikasikan untuk terapi gangguan obsesif-kompulsif (obsessive-compulsive disorder-
OCD) pada orang berusia di atas 18 tahun. Fluvoxamine dan sertraline juga disetujui untuk
terapi OCD pada pediatrik (usia 6 hingga 17 tahun). Kira-kira 50 persen orang dengan OCD
mulai menunjukkan gejala pada anak atau remaja dan lebih dan setengahnya berespons baik
terhadap obat. Respons menguntungkan dapat dramatik. Data jangka panjang menyokong
model OCD sebagai sesuatu yang ditentukan secara genetik, keadaan seumur hidup yang
paling baik diterapi secara terus-menerus dengan obat dan terapi perilaku-kognitif dan onset
gejala pada anak sepanjang rentang kehidupan.
Umumnya, dosis SSRI yang efektif untuk OCD lebih tinggi dibandingkan dosis yang
diperlukan untuk menerapi depresi. Fluoxetine efektif untuk OCD pada dosis sebesar 20, 40,
dan 60 mg sehari, dengan gradasi respons yang bergantung dosis. Dosis sebesar 60 mg secara
signifikan lebih efektif dibndingkan dosis 20 mg. Respons OCD terhadap sertraline kurang
jelas bergantung dosis, dengan efektivitas yang ditunjukkan pada dosis dan 50 hingga 200 mg
per hari. Paroxetine efektifpada dosis sebesar 40 dan 60 mg; dosis 20 mg tidak lebih baik
dibandingkan dengan plasebo. Respons dapat dilihat pada beberapa minggu pertarna terapi,
tetapi 15 hingga 20 persen orang berespons hanya setelah terapi yang lama.
Gejala depresif komorbid berespons secara signifikan Iebih baik terhadap SSRI
dibandingkan clornipramine, nortriptyline, atau amitryptiline (Elavil, Endep). Tic yang timbul
bersamaan, seperti pada gangguan tic dan sindrom Tourette, berespons terhadap penambahan
antagonis reseptor dopamin atau antagonisreseptor serotonin-doparnin seperti risperidone
(Risperdal). Se baliknya, clozapine (Clozaril) dan buspirone (BuSpar) dapat memperburuk
tic. Tampaknya tidak ada peran penambahan lithium untuk terapi OCD. Kombinasi SSRI dan
clomipramine berpotensi berbahaya karena potensi kardiotoksisitasnya.
Perhatian dan Reaksi Simpang
Tiga perempat orang tidak mengalami efek samping pada dosis awal SSRI yang
rendah, dan dosis dapat ditingkatkan relatif cepat (yi., dengan peningkatan setiap 1 sampai 2
minggu) pada kelompok ini. Seperempat sisanya, sebagian besar efek simpang SSRI muncul
dalam 1 hingga 2 minggu pertama, dan umumnya menghilang atau pulih spontan jika obat
diteruskan dengan dosis yang sama. Meskipun demikian, 10 hingga 15 persen orang tidak
akan mampti menoleransi bahkan dosis SSRI tertentu yang rendah dan dapat berhenti
mengonsumsi obat tersebut setelah hanya beberapa dosis. Satu pendekatan untuk orang
seperti ini adalah dengan membagi dosis selama seminggu, dengan satu dosis setiap 2, 3, atau
4 han. Beberapa orang dapat menoleransi SSRI yang berbeda atau golongan lain
antidepresan, seperti obat trisiklik atau salah satu agen yang lebih baru. Beberapa orang
tampak tidak mampu menoleransi bahkan dosis obat antidepresan yang sangat kecil.
Karena terdapat kemungkinan yang tidak menguntungkan bahwa efek simpang dapat
mengurangi kepatuhan, beberapa klinisi membenikan dosis kecil selama 3 hingga 6 minggu
pertama terapi dan kemudian meningkatkannya secara bertahap saat keuntungan terapeutik
terlihat. Karena waktu paruh SSRI yang panjang, terutama fluoxetine, dan bahkan waktu
lebih lama yang diperlukan untuk mendapatkan keuntuflgatl dosis tertentu yang harus
diperhitungkan, peningkatan dosis secara tajam harus dihindari. Contohnya, dosis terendah
dapat memberik keuntungan lebih dan 90 persen keuntungan dari dosis tertinggi, jika waktu
mencukupi. Pada sisi lain, efek samping sangat bergantung dosis dan dapat diramalkan, serta
meningkat dosis terlalu cepat dapat mencetuskan respons aversif pada orang yang sensitif.
Disfungsi Seksual
Inhibisi seksual merupakan efek simpang SSRI yang paling lazim ditemukan dengan
insiden antara 50 dan 80 persen. Semua SSRI tampak sama besar kemungkinannya untuk
menimbulkan disfungsi seksual. Keluhan yang paling lazim adalah hambatan orgasme dan
menurunnya libido, yang bergantung dosis. Tidak seperti sebagian besar efek simpang SSRI
lain, inhibisi seksual tidak pulih pada minggu-minggu pertam penggunaan tetapi biasanya
berlanjut selama obat dikonsumsi.
Terapi untuk disfungsi seksual yang ditimbulkan oleh SSRI mencakup pengurangan
dosis dan rnengganti ke obat yang kurang menimbulkan disfungsi seksual, seperti bupropion;
obat tertentu seperti yohimbine (Yocon), cyproheptadine (Periactin), atau agonis reseptor
dopamin, dapat mengantagonis efek samping seksual.
Laporan menjelaskan keberhasilan terapi pada disfungsi seksual yang ditimbulkan
SSRI dengan sildenafil (Viagra). Belum jelas mengapa sildenafil, yang bekerja pada fase
eksitasi siklus seksual, dapat melawan inhibisi fase orgasme akibat SSRI. Mungkin, dorongan
positif eksitasi seksual yang kuat akibat sildenafil memungkinkan keadaan mental lebih
konduktif untuk mendapatkan orgasme. Amphetamine (5 mg) juga dilaporkan memulihkan
anorgasmia. lnjeksi aiprostadil (Caverject) juga efektif.
Efek Simpang Pada Gastrointestinal
Semua SSRI dapat menimbulkan efek simpang pada gastro intestinal. Keluhan
gastrointestinal yang paling lazim adalah mual, diare, anoreksia, muntah, dan dispepsia. Data
menunjukkan bahwa muai dan diare terkait dosis dan bersifat singkat, biasanya pulih dalam
beberapa minggu. Anoreksia paling lazim terjadi akibat fluoxetine, tetapi beberapa orang
bertambah berat badannya saat mengonsumsi fluoxetine. Hilangnya nafsu makan yang
ditimbulkan oleh fluoxetine serta turunnya berat hadan dimulai segera setelah obat
dikonsumsi dan memuncak pada 20 minggu, setelahnya berat badan sering kembali ke awal.
Berat Badan Bertambah. Meskipun sebagian besar pasien awalnya mengalami penurunan
berat badan, hingga sepertiga orang yang mengonsumsi SSRI akan bertambah berat
badahnya, kadang-kadang Iebih dan l0 kg. Paroxetine memiliki aktivtas antikolinergik dan
merupakan SSRI yang paling sering menyebabkan penambahan berat badan. Pada beberapa
kasus, penambahan berat badan terjadi akibat penggunaan obat itu sendiri atau meningkatnya
nafsu makan akibat mood yang lebih baik.
Sakit Kepala. Insiden sakit kepala pada terapi dengan SSRI sebesar 1 8 hingga 20 persen
hanya 1 persen Iebih tinggi dibandingkan dengan angka plasebu. Fluoxeline adalah Yang
Paling cenderung rnenyebabkan sakit kepala. Sebaliknya, Semua merupakan profilaksis yang
efektif melawan migrain dan sakit kepala tipe tension (tegangan) pada hanyak orang.
Efek Simpang Pada Sistem Saraf Pusat
Ansietas. Fluoxetinc adalah SSRI yang paling besar kemungkinannya untuk menimbulkan
ansictas, terutama pada minggu-minggu pertarna; meskipun demikian efek awal ini biasanya
memberikan cara untuk pengurangan keseluruhan ansietas setelah beberapa minggu.
Meningkatnya ansietas jauh lebih jarang disebabkan oleh SSRI lain, yang mungkin dapat
menjadi pilihan yang lebih baik jika sedasi diinginkan, seperti pada campuran ansietas dan
gangguan depresif.
Insomnia dan Sedasi. Efek utarna SSRI pada insomnia dan sedasi adalah perbaikan tidur
karena terapi depresi dan ansietas. Meskipun demikian, sebanyak seperempat orang yang
mengonsumsi SSRI memperhatikan adanya kesulitan lidur atau somnolen yang berlebihan.
Fluoxetine paling besar kemungkinannya untuk menimbulkan insomnia sehingga seringnya
diberikan pada pagi hari. SSRI lain secara seimbang memiliki kecenderungan menimbulkan
insomnia serta somnolen, dan citalopram, escitalopram, dan paroxetine lebih besar
kemungkinannya menimbulkan somnolen dibandingkan insomnia. Dengan paroxetine, orang
biasanya melaporkan bahwa mengonsurnsi obat sebelum istirahat tidur membantu mereka
untuk tidur lebih baik, tanpa somnolen residual di siang hari.
Insomnia yang dicetuskan SSRI dapat diterapi dengan benzodiazepine, trazodone
(Desyrel) (kilnisi harus menjelaskan risiko terjadinya priapismus), atau obat sedasi lain.
Somnolen signifikan yang dicetuskan oleh SSRI sering rnembutuhkan pergantian ke SSRI
lin atau bupropion.
Mimpi yang Jelas dan Mimpi Buruk. Minoritas orang yang mengonsumsi SSRI
melaporkan adanya mimpi yang sangat nyata atau mimpi buruk. Seseorang yang mengalami
mimpi tersebut dengan salah satu SSRI bisa mendapatkan keuntungan terapeutik yang sama
tanpa mengganggti bayangan mimpi dengan mengganti menggunakan SSRI lain. Efek
simpang ini sering pulih secara spontan selama beberapa rninggu.
Bangkitan. Bangkitan dilaporkan pada 0,1 hingga 0,2 persen pasien yang diterapi dengan
SSR1, suatu insiden yang dapat di bandingkan dengan insiden yang dilaporkan dengan
antidepresan lain, dan tidak berbeda bermakna dengan insiden dengan plasebo. Bangkitan
lebih sering terjadi pada dosis SSRI yang lebih tinggi (cth., fluoxetin 100 mg per hari atau
Iebih tinggi).
Gejala Ekstrapiramidal. Tremor ditemukan pada 5 hingga 10 persen orang yang
mengonsumsi SSRI, suatu frekuensi 2 hingga 4 kali lebih tinggi dibandingkan yang
ditemukan pada plasebo. SSRI dapat jarang menimbulkan akatisia, distonia, treinor, rigiditas
roda pedati, tortikolis. opistotonus, gangguan langkah dan bradikinesia. Kasus diskinesia
tardive yang jarang juga telah dilaporkan. Orang dengan Penyakit Parkinson terkontrol
dengan baik dapat mengalami perburukan akut gejala mototik ketika mereka mengonsumsi
SSRI. Efek simpang ekstrapiramidal sangat terkait dengan penggunaan fluoxetine, terutama
pada dosis lebih dan 40 mg per hari tetapi dapat terjadi kapanpun saat perjalanan terapi.
Bruksisme juga telah dilaporkan berespons dengan buspiro dosis kecil.
Efek Antikolinergik
Meskipun tidak dianggap memiliki aktivitas antikolinergik, SSRI menyebabkan mulut kering
pada 15 hingga 20 persen pasien. Meskipun demikian, aktivitas antikolinergik SSRI rnungkin
hanya seperlima dan aktivitas antikolinergik obat trisiklik.
Efek Simpang Hematologis
SSRI memengaruhi fungsi trombosit dan dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya
memar. Paroxetine dan fluoxetine (jarang) rnenyebabkan tmbulnya neutropenia reversibel,
terutama jika diberikanbersamaan dengan clozapine.
Gangguan Elektrolit dan Glukosa
SSRI (jarang) menyebabkan penurunan konsentrasi glukosa; sehingga pasien diabetik harus
dimonitor dengan teliti. Kasus hiponatremia yang jarang dan terkait dengan SSRI serta
sekresi hormon antidiuretik yang tidak sesuai (SIADH) ditemukan pada pasien yang diterapi
dengan diuretik dan kekurangan air.
Reaksi Alergi dan Endokrin
SSRI dapat imeningkatkan kadar prolaktin dan menyebabkan mamoplasia serta galaktorea
pada laki-laki dan perempuan. Perubahan payudara bersifat reversibel pada penghentian obat,
tetapi dapat membutuhkan waktu beberapa bulan. Berbagai tipe ruam muncul pada kira-kira
4 persen pasien; pada sekelompok kecil pasien ini, reaksi alergi dapat menyeluruh dan
meliputi sistem paru, sehingga dapat (jarang) menimbulkan kerusakan fibrotik serta dispnea.
Terapi SSRI dapat dihentikan pada pasien dengan ruam akibat obat.
Sindrom Serotonin
Pemberjan SSRI secara bersamaan dengan MAOI, L-tryptophan, atau lithium dapat
meningkatkan konsentrasi serotonin plasma hingga kadar toksik, sehingga menimbulkan
kumpulan gejala yang disebut sindrom serotonin. Sindrom stimulasi berlebihan serotonin
yang serius dan mungkin fatal ini terdiri atas, dalam urutan timbulnya hingga keadaan
memburuk, (1) diare; (2) gelisah; (3) agitasi berat, hiperrefleksia, dan ketidakstabilan otonom
dengan kemungkjnan fluktuasi cepat tanda vital; (4) mioklonus, bangkitan, hipertermj,
rmenggigil yang tidak dapat dikendalikan, dan rigiditas serta (5) delirium, koma. status
epileptikus, kolaps kardiovaskular, dan kematian.
Terapi sindrom serotonin terdiri atas menyingkirkan agen Yang menimbulkannya serta
segera membenikan perawatan suportif yang komprehensif dengan nitrogliserin,
cyproheptadine (Periactin), methysergide (Sansert), slimut pendingin, chlorpromazine
(Thorazin), dantrolene (Dantrium), benzodiazepine, antikonvulasan, ventilasi mekanis, dan
agen pembuat paralisis.
Putus Zat SSRI
Penghentian penggunaan SSRI secara tiba-tiba, terutama SSRI dengan waktu paruh
singkat, seperti paroxetine atau fluvoxamine, menyebabkan timbulnya sindrom putus zat
yang dapat mencakup pusing, lemah, mual, sakit kepala, depresi rebound, ansietas, insomnia,
konsentiasi buruk, gejala pernapasan atas, parestesia, dan gejala mirip migrain. Gejala ini
biasanya tidak timbul sampai setelah sedikitnya 6 minggu terapi dan biasanya pulih spontan
dalam 3 rninggu. Orang yang mengalami efek simpang sementara pada minggu pertama
mengonsumsi SSRI Iebih cenderung mengalami sindrom penghentian zat.
Fluoxetine merupakan SSRI yang paling kecil kemungkinannya menyebabkan
sindrorn ini, karena waktu paruh rnetabolitnya lebih dari 1 minggu dan kadarnya secara
efektif turun dengan sendirinya. Dengan (lemikian, luoxetine telah digunakan pada beberapa
kasus untuk menerapi sindrom penghentian zat akibat penghentian SSRI lain.
Interaksi Obat
SSRI tidak mengganggu sebagian besar obat lain. Sindrom serotonin dapat terjadi dengan
pemberian bersarna MAOI, tryptophan, lithium, atau antidepresan lain yang mengharnbat
ambilan kembali serotonin. Fluoxetine, sertraline, dan paroxetine dapat meningkatkan
konsentrasi antidepresan trisiklik di dalam plasma, yang dapat menimbulkan toksisitas klinis.
Sejumlah interaksi farmakokinetik potensial telah digambarkan berdasarkan analisis in vitro
pada enzim GYP, tetapi interaksi yang secara klinis relevan jarang terjadi.
Dosis Dan Pedoman Klinis
Fluoxetine
Fluoxetine tersedia dalam kapsul 10 dan 20 mg, dalam tablet bergaris 10 mg, dan dalam
cairan (20 rng/5 mL). Juga terdapat tablet kerja lama 90 mg yang digunakan untuk dosis
sekali seminggu yang ekuivalen dengan dosis sekali sehari 20 mg. Untuk depresi, dsis
awalnya biasanya 10 atau 20 mg oral setiap hari, biasanya diberikan di pagi hari, karena
insomnia merupakan efek simpang potensial obat tersebut. Fluoxetine harus dikonsumsi
dengan makanan untuk merninimalkan kemungkinan muai. Waktu paruh obat dan
metabolitnya yang panjang menghasilkan periode waktu 4 minggu untuk mencapai
konsentrasi stabil. Seperti semua antidepresan yang tersedia, efek antidepresan fluoxetine
dapat terlihat pada minggu pertama, tetapi klinisi harus menunggu sampai pasien
mengonsumsi obat selama 4 hingga 6 minggu sebelum benar-benar mengevaluasi aktivitas
antidepresannya. Beberapa studi menunjukkan bahwa dosis 20 mg seringsama efektifnya
dengan dosis yang Iebih tinggi jika terapi depresi. Dosis maksimum yang dianjurkan olch
penghasil obat
ini adalah 80 mg per han, da dosis yang lebih tinggi bisa menimbulkan bangkitan.
Mempertahankan pasien pada dosis sebesar 20 mg per hari selama tiga minggu merupakan
strategi yang beralasan. Jika pasien tidak menunjukkan tanda-tanda perbaikan klinis pada
waktu tersebut, peningkatan ke 40 mg per hari mungkin di perlukan, meskipun sedikitnya
satu studi menemukan bahwa meneruskan penggunaan dosis 20 mg per hari sama efektifnya
dengan meningkatkan dosis.
Untuk meminimalkan efek simpang dini ansietas dan kegelisahan, beberapa klinisi memulai
penggunaan fluoxetine pada dosis 5 hingga 10 mg per hari, baik dengan tablet bergaris 10 mg
atau dengan menggunakan sediaan cair. Atau, karena waktu paruh fluoxetine yang panjang,
penggunaannya dapat dimulai dengan jadwal pemberian tiap selang sehari. Sedikitnya 2
minggu harus telah berlangsung antara penghentian penggunaan MAOI dan pemberian
fluoxetine. Penggunaan fluoxetine harus dihentikan sedikitnya 5 minggu sebelum memulai
terapi MAOI.
Dosis fluoxetine yang efektif pada indikasi lain dapat berbeda dengan dosis 20 mg per hari
yang umumnya digunakan untuk depresi. Dosis sebesar 60 mg per hari dilaporkan paling
efektif untuk terapi gangguan obsesif-kompulsif, obesitas, dan bulimia nervosa. Fluoxetine
juga dipasarkan sebagai Sarafem untuk gangguan disforik pramenstruasi.
Sertraline
Sertraline tersedia dalam tablet bergaris 25, 50, dan 100 mg. Untuk terapi awal depresi,
penggunaan sertraline harus dimulai dengan dosis sebesar 50 mg sekali sehari. Untuk
membatasi efek pada gastrointestinal, beberapa klinisi memulai terapi dengan menggunakan
dosis 25 mg per hari dan meningkatkan hingga 50 mg per hari setelah 3 minggu. Pasien yang
tidak berespons setelah 1 hingga 3 minggu bisa mendapatkan keuntungan dan peningkatan
dosis 50 mg setiap minggu hingga maksimum 200 mg yang diberikan sekali sehari. Sertraline
umumnya diberikan di sore hari karena sedikit lebih besar kemungkinannya untuk menimbul
kan sedasi dibandingkan insomnia. Meskipun demikian, sertraline dapat diberikan di pagi
hari atau sore hari. Pemberiannya setelah makan dapat mengurangi efek simpang pada
gastrointestinal. Konsentrat sertraline saat ini tersedia (1 ml 20 mg).
Pedoman mengenai peningkatan dosis yang logis untuk sertraline serupa dengan untuk
fluoxetine. Beberapa studi mengesankan bahwa mempertahankan dosis sebesar 50 mg per
hari selama beberapa minggu mungkin sama menguntungkannya dengan meningkatkan dosis
dengan cepat. Meskipun demikian, banyak kliisi mempertahankan dosis sebesar 100 hingga
200 mg per hari untuk pasiennya.
Proxetine
Paroxetine tersedia dalam tablet bergaris 20 mg, tablet tidak bergaris 10, 30, dan 40 mg, dan
dalam suspensi oral rasa jeruk 10 mg/5 ml. Paroxetine juga tersedia dalam sediaan lepas-
terkendali dalam dosis 12,5 dan 25 mg. Penggunaan paroxetine untuk terapi depresi biasanya
dimulai pada dosis 10 atau 20 mg per hari. Peningkatan dosis harus dipertimbangkan jika
respons yang adekuat tidak terlihat dalarn 1 hingga 3 rninggu. Sediaan lepas-terkendali juga
dikonsumsikan sekali sehari. Pada keadaan ini, klinisi dapat memulai titrasi dosis ke atas
dengan peningkatan sebesar 10 mg setiap minggunya hingga maksimum 50 mg per hari.
Dosis sebesar 60, 70, dan 80 mg per hari telah ditoleransi oleh individu tertentu tetapi belum
dipelajari dalam percobaan terkontrol keluhan gastrointestinal bisa mendapatkan keuntungan
jika mengonsumsi obat tersebut dengan makanan. Paroxetine awalnya harus dikonsumsi
sebagai dosis harian tunggal di sore hari; dosis yang lebih tinggi dapat dibagi menjadi dua
dosis per hari. Pasien dengan ciri melankolik bisa memerlukan dosis lebih dan 20 mg per
hari. Kisaran dosis yang dianjurkai untuk pasien lansia adalah 10 hingga 20 mg per hari,
karena orang lansia ternyata memiliki konsentrasi plasma rerata yang lebih tinggi
dibandingkan dewasa muda.
Paroxetine adalah SSRI yang paling besar kemungkinannya menimbulkan sindrom
penghentian obat karena konsentrasi plasma segera jatuh saat tidak adanya dosis yang terus-
menerus. Untuk membatasi timbulnya gejala penghentian tiba-tiba, penggunaan paroxetine
harus diturunkan secara bertahap 10 mg perhari setiap minggu hingga dosis harlan sebesar 10
mg; pada titik ini; penggunaannya dapat dihentikan baik secara langsung atau setelah
penurunan lagi sebesar 5 mg per hari Obat ini tidak boleh digunakan pada anak karena dapat
mengakibatkan agitasi dan gagasan bunuh diri.
Fluvoxamine
Fluvoxmine tersedia dalam tablet tidak bergaris 25 mg, dan tablet bergaris 50 dan l00 mg.
Kisaran dosis harian yang efektif adalah 50 hingga 300 mg per hari. Dosis awal yang biasa
adalah 50 mg sekali sehari pada waktu sebelurn tidur selama minggu pertama,setelahnya
dosis dapat disesuaikan menurut efek simpang dan respons kiinis. Dosis di atas 100 mg per
hari dapat dibagi menjadi dosis dua kali sehari. Pengurangan dosis sementara atau titrasi ke
atas yang Iebih lambat mungkin diperlkan jika muai timbul selama 2 minggu pertama terapi.
Fluvoxamine juga dapat diberikan sebagai dosis tunggal pada sore hari untuk meminimalkan
efek simpang. Tablet harus ditelan dengan makanan, tanpa mengunyah tablet tersebut.
Fluvoxamine relatif cenderung menimbulkan sindrom penghentian obat.
Citalopram
Citalopram tersedia dalam tablet 20 dan 40 mg serta sebagai cairan (10 mg/5 mL). Dosis awal
yang biasa adalah 20 mg sehari untuk minggu pertama, setelahnya biasanya ditingkatkan
menjadi 40 mg per hari. Beberapa orang mungkin memerlukan dosis sebesar 60 mg per hari,
tetapi tidak ada percobaan terkontrol yangmenyokong dosis ini. Untuk orang lansia atau
orang dengan gangguan hati, dianjurkan dosis 20 mg per hari, dengan peningkatan menjadi
40 mg per han hanya jika tidak ada respon padadosis 20 mg per hari. Tablet harus dikonsumsi
sekali sehari, baik pada pagi hari atau Sore hari, dengan atau tanpa makanan.