DAFTAR ISI

BAB I
PENDAHULUAN

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

Definisi
Thalassemia termasuk dalam anemia hipokromik herediter dengan defek genetik yang
mendasari meliputi delesi total atau parsial gen globin dan substitusi, delesi, atau insersi
nukleotida. Akibat dari berbagai perubahan ini adalah penurunan atau tidak adanya mRNA
bagi satu atau lebih rantai globin atau pembentukan mRNA yang cacat secara fungsional.
Akibatnya adalah penurunan dan supresi total sintesis rantai polipeptida Hb. Sekitar 100
mutasi yang berbeda telah ditemukan mengakibatkan fenotip thalassemia; banyak di antara
mutasi ini adalah unik untuk daerah geografi setempat. Pada umumnya, rantai globin yang
disintesis dalam eritrosit thalassemia secara struktural adalah normal. Pada bentuk
thalassemia- yang berat, terbentuk hemoglobin hemotetramer abnormal (4 atau 4) tetapi
komponen polipeptida globin mempunyai struktur normal. Sebaliknya, sejumlah Hb
abnormal juga menyebabkan perubahan hemotologi mirip thalassemia.

Epidemiologi
Gen thalassemia sangat luas tersebar, dan kelainan ini diyakini merupakan penyakit genetik
manusia yang paling prevalen. Distribusi utama meliputi daerah-daerah perbatasan Laut
Mediterania, sebagian besar Afrika, Timur Tengah, sub-benua India, dan Asia Tenggara. Dari
3% sampai 8% orang Amerika keturunan Itali atau Yunani dan 0,5 % dari kulit hitam
Amerika membawa gen untuk thalassemia-. Di beberapa daerah Asia Tenggara sebanyak
40% dari populasi mempunyai satu atau lebih gen thalassemia.

Thalassemia- mayor adalah penyakit yang mematikan dan semua janin yang terkena akan
lahir dalam keadaan hydrops fetalis akibat anemia berat. Beberapa laporan pernah
mendeskripsikan adanya neonatus dengan thalassemia- mayor yang bertahan setelah
mendapat transfusi intrauterin. Penderita seperti ini membutuhkan perawatan medis yang
ekstensif setelahnya, termasuk transfusi darah teratur dan terapi khelasi, sama dengan
penderita thalassemia- mayor. Terdapat juga laporan kasus yang lebih jarang mengenai
neonatus dengan thalassemia- mayor yang lahir tanpa hydrops fetalis yang bertahan tanpa
transfusi intrauterin. Pada kasus ini, tingginya level Hb Portland, yang merupakan Hb
fungsional embrionik, diperkirakan sebagai penyebab kondisi klinis yang jarang tersebut.
Pada pasien dengan berbagai tipe thalassemia-, mortalitas dan morbiditas bervariasi sesuai
tingkat keparahan dan kualitas perawatan. Thalassemia- mayor yang berat akan berakibat
fatal bila tidak diterapi. Gagal jantung akibat anemia berat atau iron overload adalah
penyebab tersering kematian pada penderita. Penyakit hati, infeksi fulminan, atau komplikasi
lainnya yang dicetuskan oleh penyakit ini atau terapinya termasuk merupakan penyebab
mortalitas dan morbiditas pada bentuk thalassemia yang berat.

Mortalitas dan morbiditas tidak terbatas hanya pada penderita yang tidak diterapi; mereka
yang mendapat terapi yang dirancang dengan baik tetap berisiko mengalami bermacam-
macam komplikasi. Kerusakan organ akibat iron overload, infeksi berat yang kronis yang
dicetuskan transfusi darah, atau komplikasi dari terapi khelasi, seperti katarak, tuli, atau
infeksi, merupakan komplikasi yang potensial.

Meskipun thalassemia merupakan penyakit turunan (genetik), usia saat timbulnya gejala
bervariasi secara signifikan. Pada thalassemia- berat, gejala mungkin tidak jelas sampai
paruh kedua tahun pertama kehidupan; sampai waktu itu, produksi rantai globin dan
penggabungannya ke Hb Fetal dapat menutupi gejala untuk sementara. Bentuk thalassemia
ringan sering ditemukan secara kebetulan pada berbagai usia. Banyak pasien dengan kondisi
thalassemia- homozigot yang jelas (yaitu, hipokromasia, mikrositosis, elektroforesis negatif
untuk Hb A, bukti bahwa kedua orang tua terpengaruh) mungkin tidak menunjukkan gejala
atau anemia yang signifikan selama beberapa tahun. Hampir semua pasien dengan kondisi
tersebut dikategorikan sebagai thalassemia- intermedia. Situasi ini biasanya terjadi jika
pasien mengalami mutasi yang lebih ringan.

Patofisiologi
Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari gangguan produksi rantai
globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih rantai globin tertentu (,,,) akan
menghentikan sintesis Hb dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya produksi
rantai globin lain yang normal. Karena dua tipe rantai globin ( dan non-) berpasangan
antara satu sama lain dengan rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan
terjadi produksi berlebihan dari rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai
tersebut di dalam sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya
destruksi sel. Ketidakseimbangan ini merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk
thalassemia. Karena alasan ini, pada sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut
sebagai hemoglobinopati karena pada tipe-tipe thalassemia tersebut didapatkan rantai globin
normal secara struktural dan juga karena defeknya terbatas pada menurunnya produksi dari
rantai globin tertentu.

Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang tereduksi. Reduksi bervariasi dari
mulai sedikit penurunan hingga tidak diproduksi sama sekali (complete absence). Sebagai
contoh, apabila rantai hanya sedikit diproduksi, tipe thalassemia-nya dinamakan sebagai
thalassemia-+, sedangkan tipe thalassemia- menandakan bahwa pada tipe tersebut rantai
tidak diproduksi sama sekali. Konsekuensi dari gangguan produksi rantai globin
mengakibatkan berkurangnya deposisi Hb pada sel darah merah (hipokromatik). Defisiensi
Hb menyebabkan sel darah merah menjadi lebih kecil, yang mengarah ke gambaran klasik
thalassemia yaitu anemia hipokromik mikrositik. Hal ini berlaku hampir pada semua bentuk
anemia yang disebabkan oleh adanya gangguan produksi dari salah satu atau kedua
komponen Hb : heme atau globin. Namun hal ini tidak terjadi pada silent carrier, karena pada
penderita ini jumlah Hb dan indeks sel darah merah berada dalam batas normal.

Pada tipe trait thalassemia- yang paling umum, level Hb A2 (2/2) biasanya meningkat. Hal
ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan rantai oleh rantai bebas yang eksesif, yang
mengakibatkan terjadinya kekurangan rantai adekuat untuk dijadikan pasangan. Gen ,
tidak seperti gen dan , diketahui memiliki keterbatasan fisiologis dalam kemampuannya
untuk memproduksi rantai yang stabil; dengan berpasangan dengan rantai , rantai
memproduksi Hb A2 (kira-kira 2,5-3% dari total Hb). Sebagian dari rantai yang berlebihan
digunakan untuk membentuk Hb A2, dimana sisanya (rantai ) akan terpresipitasi di dalam
sel, bereaksi dengan membran sel, mengintervensi divisi sel normal, dan bertindak sebagai
benda asing sehingga terjadinya destruksi dari sel darah merah. Tingkat toksisitas yang
disebabkan oleh rantai yang berlebihan bervariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri
(misalnya toksisitas dari rantai pada thalassemia- lebih nyata dibandingkan toksisitas
rantai pada thalassemia-).
Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia- mayor atau anemia Cooley, berlaku
patofisiologi yang sama dimana terdapat adanya substansial yang berlebihan. Kelebihan
rantai bebas yang signifikan akibat kurangnya rantai akan menyebabkan terjadinya
pemecahan prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis inefektif).

Produksi Rantai Globin

Untuk memahami perubahan genetik pada thalassemia, kita perlu mengenali dengan baik
proses fisiologis dari produksi rantai globin pada orang sehat atau normal. Suatu unit rantai
globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan Heme,
rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan membentuk
struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb normal dibentuk dari dua rantai
globin (atau mirip-) dan dua rantai globin non-. Bermacam-macam tipe Hb terbentuk,
tergantung dari tipe rantai globin yang membentuknya. Masing-masing tipe Hb memiliki
karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan
kebutuhan oksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia.
Pada masa kehidupan embrionik, rantai (rantai mirip-) berkombinasi dengan rantai
membentuk Hb Portland (22) dan dengan rantai untuk membentuk Hb Gower-1 (22).
Selanjutnya, ketika rantai telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan
rantai (22). Hb Fetal dibentuk dari 22 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari 22.
Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai 22.

Patofisiologi seluler
Kelainan dasar dari semua tipe thalassemia adalah ketidakseimbangan sintesis rantai globin.
Namun, konsekuensi akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan berbeda-beda
pada tiap tipe thalassemia. Pada thalassemia-, rantai yang berlebihan, tidak mampu
membentuk Hb tetramer, terpresipitasi di dalam prekursor sel darah merah dan dengan
berbagai cara, menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindroma
thalassemia- di mana situasi ini tidak terjadi pada thalassemia-.

Rantai globin yang berlebihan pada thalassemia- adalah rantai pada tahun-tahun pertama
kehidupan, dan rantai pada usia yang lebih dewasa. Rantai-rantai tipe ini relatif bersifat
larut sehingga mampu membentuk homotetramer yang, meskipun relatif tidak stabil, mampu
tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb seperti Hb Bart (4) dan Hb H
(4). Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada
manifestasi klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini.

Rantai yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut
(insoluble), terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel (mengakibatkan
kerusakan yang signifikan), dan mengganggu divisi sel. Kondisi ini menyebabkan terjadinya
destruksi intramedular dari prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-sel yang
bertahan yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular inclusion bodies (rantai
yang berlebih) akan mengalami hemolisis; hal ini berarti bahwa baik hemolisis maupun
eritropoesis inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan thalassemia-.

Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari rantai , yang
mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai yang berlebihan untuk membentuk Hb F,
adalah suatu hal yang menguntungkan. Ikatan dengan sebagian rantai berlebih tidak
diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan Hb tambahan yang
memiliki kemampuan untuk membawa oksigen.

Selanjutnya, peningkatan produksi Hb F sebagai respon terhadap anemia berat, menimbulkan

mekanisme lain untuk melindungi sel darah merah pada penderita dengan thalassemia-.
Peningkatan level Hb F akan meningkatkan afinitas oksigen, menyebabkan terjadinya
hipoksia, dimana, bersama-sama dengan anemia berat akan menstimulasi produksi dari
eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritroid yang inefektif akan menyebabkan
ekspansi tulang berat dan deformitas. Baik penyerapan besi dan laju metabolisme akan
meningkat, berkontribusi untuk menambah gejala klinis dan manifestasi laboratorium dari
penyakit ini. Sel darah merah abnormal dalam jumlah besar akan diproses di limpa, yang
bersama-sama dengan adanya hematopoesis sebagai respon dari anemia yang tidak diterapi,
akan menyebabkan splenomegali masif yang akhirnya akan menimbulkan terjadinya
hipersplenisme.

Apabila anemia kronik pada penderita dikoreksi dengan transfusi darah secara teratur, maka
ekspansi luas dari sumsum tulang akibat eritropoesis inefektif dapat dicegah atau
dikembalikan seperti semula. Memberikan sumber besi tambahan secara teori hanya akan
lebih merugikan pasien. Namun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya, karena
penyerapan besi diregulasi oleh dua faktor utama : eritropoesis inefektif dan jumlah besi pada
penderita yang bersangkutan. Eritropoesis yang inefektif akan menyebabkan peningkatan
absorpsi besi karena adanya downregulation dari gen HAMP, yang memproduksi hormon
hepar yang dinamakan hepcidin, regulator utama pada absorpsi besi di usus dan resirkulasi
besi oleh makrofag. Hal ini terjadi pada penderita dengan thalassemia intermedia.

Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang inefektif dapat diperbaiki, dan terjadi
peningkatan jumlah hormon hepcidin; sehingga penyerapan besi akan berkurang dan
makrofag akan mempertahankan kadar besi. Pada pasien dengan iron overload (misalnya
hemokromatosis), absorpsi besi menurun akibat meningkatnya jumlah hepsidin. Namun, hal
ini tidak terjadi pada penderita thalassemia- berat karena diduga faktor plasma
menggantikan mekanisme tersebut dan mencegah terjadinya produksi hepsidin sehingga
absorpsi besi terus berlangsung meskipun penderita dalam keadaan iron overload.

Efek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja hormon lain bernama ferroportin,
yang mentransportasikan besi dari enterosit dan makrofag menuju plasma dan menghantarkan
besi dari plasenta menuju fetus. Ferroportin diregulasi oleh jumlah penyimpanan besi dan
jumlah hepsidin. Hubungan ini juga menjelaskan mengapa penderita dengan thalassemia-
yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah ferritin yang berbeda sesuai dengan
apakah mereka mendapat transfusi darah teratur atau tidak. Sebagai contoh, penderita
thalassemia- intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah memiliki jumlah ferritin
yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita yang mendapatkan transfusi darah secara
teratur, meskipun keduanya memiliki jumlah besi yang sama.
Kebanyakan besi non-heme pada individu yang sehat berikatan kuat dengan protein
pembawanya, transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada thalassemia berat,
transferrin tersaturasi, dan besi bebas ditemukan di plasma. Besi ini cukup berbahaya karena
memiliki material untuk memproduksi hidroksil radikal dan akhirnya akan terakumulasi pada
organ-organ, seperti jantung, kelenjar endokrin, dan hati, mengakibatkan terjadinya
kerusakan pada organ-organ tersebut (organ damage).

Hipotesa Malaria

Klasifikasi Thalassemia

Terapi
Skrining

Prognosis
Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Seperti dijelaskan
sebelumnya, kondisi klinis penderita thalassemia sangat bervariasi dari ringan bahkan
asimtomatik hingga berat dan mengancam jiwa.

KESIMPULAN

DAFTAR PUSTAKA