Bustos Jaimes I, Castaeda Patln C, Oria Hernndez J,

Rendn Huerta E, Reyes Vivas H, Romero lvarez I,

(eds). Mensaje Bioqumico, Vol XXXII. Depto de
Bioqumica, Fac de Medicina, Universidad Nacional
Autnoma de Mxico. Cd Universitaria, Mxico, DF,
MXICO (2008).
(http://bq.unam.mx/mensajebioquimico)
(ISSN-0188-137X)

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS ACIDOCALCISOMAS

Roberto Docampo
Department of Cellular Biology and Center for Tropical and Emerging Global Diseases, University
of Georgia, Athens, 30602, USA
rdocampo@uga.edu

Resumen
Los grnulos de polifosfato fueron una de las primeras estructuras descritas en bacterias
y se caracterizan por su alto contenido de fsforo en forma de polifosfato. Trabajos recientes han
demostrado que los grnulos de polifosfato poseen una membrana limitante y tienen un
mecanismo enzimtico de acidificacin. Su densidad electrnica, enriquecimiento en pirofosfato,
polifosfato y cationes como calcio, magnesio y otros, son caractersticas en comn con aquellas
de organelos denominados acidocalcisomas en algunos eucariotes, desde protozoarios hasta
plaquetas humanas, lo que indica que los acidocalcisomas evolucionaron antes de la separacin
de las lneas bacterianas y eucariotas. Se les han asignado diferentes funciones a los
acidocalcisomas, entre ellas el depsito de cationes y fsforo, el metabolismo del polifosfato, la
homeostasis del calcio, el mantenimiento del pH intracelular y la regulacin osmtica.

Palabras clave: acidocalcisoma, calcio, grnulos densos, plaquetas, polifosfato, pirofosfato,

grnulos de volutina, tripanosoma.

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Abstract

One of the first subcellular structures described in bacteria were the polyphosphate
granules, which are characterized by their high content of phosphorus in the form of
polyphosphate. Recent work has shown that polyphosphate granules have a limiting membrane
and possess an enzymatic mechanism for their acidification. Their electron density, enrichment in
pyrophosphate, polyphosphate, and cations such as calcium, magnesium, and others, are
characteristics in common with those of the organelles described as acidocalcisomes in a number
of eukaryotic cells, from parasitic protists, to human platelets, indicating that acidocalcisomes
evolved before the bacterial and eukaryotic lineages diverged. Acidocalcisomes have been linked
with several functions, including storage of cations and phosphorus, polyphosphate metabolism,
calcium homeostasis, maintenance of intracellular pH homeostasis, and osmoregulation.

Keywords: acidocalcisome, calcium, dense granules, platelets, polyphosphate, pyrophosphate,

volutin granules, trypanosoma.

Introduccin

Los acidocalcisomas son organelos acdicos que acumulan calcio y que se encuentran
en un grupo variado de organismos, aunque fueron inicialmente definidos como tal en los
tripanosomatdeos [1, 2]. Los acidocalcisomas son morfolgica y qumicamente similares a los
grnulos descritos histricamente en diferentes microorganismos, como grnulos
metacromticos [3], grnulos de volutina [4] o grnulos de polifosfato [5]. Se saba que estos
grnulos contenan grandes cantidades de calcio y polifosfato (poli P) [6]. Sin embargo, fue hasta
nuestros trabajos recientes, en tripanosomatdios y parsitos del grupo Apicomplexa, que se
reconoci la presencia de una membrana limitante que contena enzimas y transportadores, y se
propuso una posible funcin para estos grnulos [7]. El hallazgo reciente de organelos
parecidos a los acidocalcisomas en bacterias [8, 9] y en plaquetas humanas [10] indica que este
organelo, adems del adiposoma de la vacuola lipdica [11], es un organelo que evolucion antes
de que las lneas bacterianas y eucariotas se separaran y se ha conservado durante la
evolucin.

Aunque algunas descripciones iniciales sugirieron la presencia de una membrana

limitante rodeando los grnulos de polifosfato en bacterias [12, 13], por muchos aos se asumi
que carecan de ella y de estructura interna [14]. Las evidencias en favor de la presencia de una
membrana limitante en los grnulos de polifosfato (acidocalcisomas) de bacteria son las
siguientes: (1) su deteccin por microscopa electrnica en bacterias completas o fracciones
subcelulares; (2) el teido de los grnulos por colorantes que se acumulan en compartimientos
cidos cerrados; y (3) la inmunodeteccin por microscopa de fluorescencia y electrnica de una
+
pirofosfatasa protnica vacuolar (V-H -PPasa) en la membranas de estos organelos [8, 9]
(Figura 1).

Estructura y composicin qumica de los acidocalcisomas de bacterias y protistas

Los acidocalcisomas de bacterias son estructuras de alta densidad electrnica, esfricos

y tienen un dimetro de entre 15 y 200 nm. Su nmero vara en diferentes especies.
Rhodospirillum rubrum contiene 2 3 por clula [9] mientras que Agrobacterium tumefaciens
usualmente contiene uno, localizado en uno de los polos de la clula [8]. Frecuentemente
ocupan el 1% del volumen celular pero en casos extremos, como en Anabena variabilis tratada
12
 Docampo

con metales, esta proporcin puede llegar al 23% [15]. Las condiciones de estrs tambin
pueden incrementar el porcentaje del volumen celular ocupado por estos organelos. En
Helicobacter pylori se acumulan bajo condiciones anaerbicas [16].

Figura 1. Microscopa confocal de Rhodospirillum rubrum. Se detecta por

+
inmunofluorescencia la V-H -PPasa (flecha) utilizando anticuerpos policlonales contra la
+
V-H -PPasa de Arabidopsis thaliana. (Ver [9] para detalles metodolgicos).

En los tripanosomatdeos y otros protistas, los acidocalcisomas son fcilmente

identificados porque se tien con colorantes como el naranja de acridina [1, 2] y la
cicloprodigiosina [17], que se acumulan en compartimientos cidos y, en preparaciones teidas
con Giemsa, aparecen como grnulos citoplsmicos. La morfologa general de los
acidocalcisomas puede variar de acuerdo a la especie y las condiciones de cultivo. En la mayora
de los casos aparecen como estructuras esfricas con un dimetro promedio de 0.2 m como se
observa en Trypanosoma cruzi [18] y Trypanosoma brucei [19], llegando a 0.6 m en algunas
especies de Leishmania [20]. En ciertas circunstancias pueden ser elongados y polimrficos,
como ocurre en algunas cepas de Leishmania y Phytomonas [7]. Aunque usualmente tienen una
distribucin aleatoria, en determinadas clulas pueden presentar una organizacin alineada,
sugiriendo su interaccin con los componentes del citoesqueleto (Figura 2).

Figura 2. Microscopa electrnica de transmisin del tripanosomatdeo Leptomonas

collosoma. Visualizacin de los acidocalcisomas en clulas enteras sin fijar, adheridas a
rejillas cubiertas con Formvar y carbon y observadas con un filtro de energa. Los
grnulos negros (acidocalcisomas) estn dispersos en el citoplasma y algunas veces
alineados. Barra, 5
m. Fotografa del Dr. Kildare Miranda.

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MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

El organelo contiene un material amorfo y de alta densidad electrnica, pero la cantidad

de este material depende del mtodo de preparacin de la muestra para microscopa electrnica.
Si se utilizan mtodos convencionales de microscopa electronica de transmisin, parte del
material denso puede perderse, ya sea dejando una vacuola vaca o una fina capa de material
pegada a la fase interna de la membrana. En algunas clulas el material denso se adhiere a un
lado de la membrana como si fuera una inclusin. Otro mtodo til para observar a los
acidocalcisomas es depositar las clulas sobre rejillas recubiertas de Formvar y carbon y
observarlas directamente por microscopa electrnica de transmisin. Usando esta tcnica las
estructuras aparecen como esferas de alta densidad electrnica (Figura 2). El material denso
parece volatilizarse cuando es sometido al haz de electrones dndoles una apariencia de
esponja [9].

En el caso de la microscopa ptica, la tincin con 4-6-diamino-2-fenilindol (DAPI) que

tie poli P y la utilizacin de la cicloprodigiosina o el LysoSensor blue DND-167, que se
acumulan en compartimientos cidos, han resultado efectivos para observar a los
acidocalcisomas en bacterias [8, 9] y en otros organismos [10,18,21,22].

Los acidocalcisomas de bacterias [8,9] poseen poli P de cadena corta y larga, pirofosfato
(PPi) y cationes como calcio, magnesio y potasio. Algunas bacterias acumulan dentro de sus
acidocalcisomas grandes cantidades de otros metales como cadmio, cobalto, cobre, mercurio
[23], estroncio, bario, manganeso [24], niquel [25], plomo [23] o aluminio [26], cuando estan
presentes en el cultivo. Se ha encontrado zinc en los grnulos de Plectonema boryanum [24] y
Anabena spp. lo acumula [15]. Interesantemente, los acidocalcisomas de Desulfovibrio gigas
contienen un metabolito novedoso que fue identificado como
-glucosa 1,2,3,4,6-
pentakis(difosfato) [27].

La matriz de los acidocalcisomas de los tripanosomatdeos y de parsitos del grupo

Apicomplexa ha sido analizada, en trminos de su composicin elemental, por mtodos
analticos asociados a la microscopa electrnica, por resonancia magntica nuclear (RMN) de
31
P y por anlisis bioqumico [7]. Se han encontrado los siguientes elementos: oxgeno, sodio,
magnesio, fsforo, potasio, calcio y zinc. Adems, se encontr hierro en los acidocalcisomas de
las formas sanguneas de T. cruzi, en Phytomonas franai, en Leishmania amazonensis y en
varios tripanosomatdos cultivados en medios complejos [7].

Las propiedades estructurales y la composicin elemental de los acidocalcisomas

pueden ser moduladas por cambios en las condiciones de cultivo. Por ejemplo, cuando los
promastigotes de L. amazonensis se cultivan en un medio semidefinido, los acidocalcisomas son
esfricos y libres de hierro, pero cuando se cultivan en un medio complejo rico en hierro, los
acidocalcisomas presentan un polimorfismo dinmico y se enriquecen en dicho metal [28]. Sin
embargo, cuando tripanosomatideos diferentes son cultivados en condiciones similares, la
composicin elemental de sus acidocalcisomas es distinta, sugiriendo que sta no depende
exclusivamente de las condiciones de cultivo sino tambin de caracteristicas especficas de cada
especie. Una caracterstica importante de los acidocalcisomas es la escasa variacin en la
concentracin de elementos dentro de los organelos de las mismas clulas, independientemente
de su localizacin celular [28].

Los acidocalcisomas de eucariotes tambin poseen altos niveles de fsforo en forma de

PPi y poli P. El poli P esta constitudo por una cadena lineal de hasta varios centenares de
residuos de fosfato (Pi) ligados por uniones fosfoanhidrido de alta energa y esta ampliamente
distribudo en la naturaleza, presentndose en todos los organismos examinados, desde
bacterias hasta mamferos [29,30]. El poli P se acumula en grandes cantidades en los
acidocalcisomas y su almacenamiento de esta manera, reduce el efecto osmtico que tendra
una cantidad equivalente de Pi.

14
 Docampo

Los tripanosomatdeos son especialmente ricos en poli P de cadena corta como poli P3,
31
poli P4, y poli P5 [31]. Los espectros de RMN de P de acidocalcisomas purificados de T. cruzi,
T. brucei y L. major indican que el poli P tiene un largo de cadena de 3.2 fosfatos en promedio.
Teniendo en cuenta la concentracin de poli P en los diferentes estados de T. cruzi, el volumen
relativo de los acidocalcisomas de estas clulas (0.86%, 2.3% y 0.26% del volumen total de los
epimastigotes, amastigotes y tripomastigotes, respectivamente [18]) y asumiendo que estos
compuestos estn esencialmente concentrados en los acidocalcisomas, su concentracin en
estos organelos estara en el intervalo molar (3-8 M) [7]. Estos valores estn de acuerdo con la
deteccin de fosfatos condensados en estado slido usando tcnicas de RMN y con la alta
densidad de los acidocalcisomas in situ [32]. Otros componentes de estos organelos, como
carbohidratos o lpidos podran tambin estar involucrados en el mantenimiento de su
configuracin fsica [33].

Los acidocalcisomas tambin tienen una alta concentracin de aminocidos libres; se

han encontrado 1,250 297 nmol/mg protena en los epimastigotes de T. cruzi [34]. Los
aminocidos bsicos arginina y lisina representan el 80% de los aminocidos presentes en los
acidocalcisomas, mientras que, extractos totales de las mismas clulas contienen altas
concentraciones de aminocidos neutros o cidos [34].

El bajo contenido de azufre detectado por anlisis elemental indica la presencia de pocas
protenas en los acidocalcisomas, sin embargo, se ha detectado la actividad de algunas enzimas
como una cinasa de poli P y una exopolifosfatasa en T. cruzi [35], una exopolifosfatasa en L.
major [36] y T. cruzi [37] y una pirofosfatasa inorgnica soluble en T. brucei [38].

Composicin de la membrana

Por lo menos una bomba de protones se ha identificado en la membrana limitante de los

+
acidocalcisomas de las bacterias A. tumefaciens y R. rubrum: una V-H -PPasa [8,9]. Esta enzima
+
es insensible a K (tipo II) y fue usada como marcador para la purificacin de los
acidocalcisomas. La enzima tambin se encuentra en las membranas de los cromatforos de R.
rubrum [39].

Solamente se ha analizado la composicin lipdica de los acidocalcisomas de T. cruzi. La

membrana es muy rica en fosfolpidos y pobre en colesterol y esfingolpidos [40]. En las
membranas de los acidocalcisomas de protistas se han identificado varias bombas e
2+
intercambiadores y por lo menos un canal [7]. Una actividad Ca -ATPasa se encontr en
acidocalcisomas aislados tanto de T. cruzi [17] como de T. brucei [19] y se han identificado los
2+
genes que codifican para estas Ca -ATPasas en T. cruzi (tca1) [41], T. brucei (TbPMC1) [42] y
Toxoplasma gondii (TgA1) [43]. Estos genes fueron capaces de complementar levaduras
2+
deficientes en el gen de la Ca -ATPasa (PMC1), indicando su funcionalidad. Se ha demostrado
que estas protenas localizadas en los acidocalcisomas, estn relacionadas estrechamente con
2+
la familia de Ca -ATPasas de membrana plasmtica (PMCA) [41-43]. Un anlisis de las
2+
secuencias conservadas en todas las Ca -ATPasas de tipo PMCA, identific un grupo formado
2+
por las secuencias de las Ca -ATPasas de los acidocalcisomas de T. cruzi, T. brucei, T. gondii,
2+
y Dictyostelium discoideum y las Ca -ATPasas vacuolares de levaduras y de Entamoeba
histolytica. Una propiedad en comn de este grupo es la ausencia aparente de un dominio de
2+
unin a calmodulina, en contraste con las otras Ca -ATPasas de tipo PMCA [7]. La Figura 3
muestra un esquema de los transportadores identificados en los acidocalcisomas de diferentes
organismos.

Dos bombas de protones han sido detectadas en acidocalcisomas de diferentes

+ +
microorganismos. Una es la H -ATPasa de tipo vacuolar y la otra es la H -PPasa vacuolar. La V-
+
H -ATPasa fue inicialmente identificada en experimentos usando clulas permeabilizadas de T.
brucei y T. cruzi debido a su sensibilidad a bafilomicina A1, un inhibidor especfico de esta bomba
15
MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

de protones cuando se usa a concentraciones bajas [1,2]. En experimentos utilizando

tripanosomatdeos intactos la bafilomicina A1 fue capaz de liberar calcio de los acidocalcisomas
+
de T. cruzi, T. brucei y L. amazonensis [7]. En T. cruzi se demostr que la V-H -ATPasa co-
2+
localiza con la Ca -ATPasa de tipo vacuolar y esta ausente en el camino endoctico [41].

Figura 3. Representacin esquemtica de un acidocalcisoma. Un gradiente de

+
protones es establecido por una ATPasa vacuolar (V-H -ATPasa) y una pirofosfatasa
+ 2+ 2+
vacuolar (V-H -PPasa). El transporte de Ca es realizado por una Ca -ATPasa. Otros
+ + 2+ + -
transportadores incluyen intercambiadores Na /H y Ca /H , un canal de Cl y un canal
de agua o acuaporina. Es posible la existencia de otros transportadores como los de
aminocidos bsicos, Pi, PPi y otros cationes. La matriz es rica en PPi, poli P y en
enzimas involucradas en su metabolismo [poli P cinasa (PPK), exopolifosfatasa (PPX) y
pirofosfatasa (PPasa)]. No todas las enzimas y transportadores estn necesariamente
presentes en todos los acidocalcisomas.

+
La actividad de una V-H -PPasa fue encontrada inicialmente en T. cruzi [44] y ms tarde
en T. brucei [19] y L. donovani [20]. Tambin se demostr que esta enzima se localiza en los
acidocalcisomas de estas tres especies y adems, en L. amazonensis, Phytomonas franai, T.
gondii y Plasmodium falciparum [7]. Los genes que codifican para las enzimas de T. cruzi [45] y
T. brucei [46] fueron clonados y secuenciados, y la enzima de T. cruzi se expres de manera
+
funcional en levaduras [45]. La enzima de acidocalcisomas pertenece al grupo de V-H -PPasas
+
estimuladas por K (tipo I) y ha sido utilizada exitosamente como marcadora en la purificacin de
acidocalcisomas, no slo porque est localizada en ellos sino porque est altamente
+
concentrada en estos organelos. De hecho, la V-H -PPasa de T. cruzi tambin se encuentra en
el complejo de Golgi y en la membrana plasmtica [47].
+ + 2+ +
Tambin existe evidencia de la presencia de intercambiadores de Na /H y Ca /H en
los acidocalcisomas de algunos tripanosomatdeos, en particular en el estado procclico de T.
+ +
brucei [48, 49] y en los promastigotes de L. donovani [50]. El intercambiador Na /H se inhibe por
3,5-dibutil-4-hidroxitolueno (BHT), es insensible al 5-(N-etil-N-isopropil) amilorida (EIPA) e
2+ +
incapaz de transportar litio [49]. Se ha propuesto que el intercambiador Ca /H estara
2+ +
involucrado en la liberacin de Ca cuando se aade Na a los organelos in situ o in vitro y ste
2+
sera un mecanismo de liberacin de Ca de los acidocalcisomas, ya que otros segundos
2+
mensajeros, como el inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3), son incapaces de liberar Ca de fuentes

16
 Docampo

intracelulares [51-53]. Los organelos aislados de tripomastigotes procclicos de T. brucei y

+ +
promastigotes de L. donovani tienen un intercambiador Na /H [19]; sin embargo, este
intercambiador no ha sido detectado en acidocalcisomas aislados de T. cruzi. Se observ que el
ADP estimula al intercambiador de los acidocalcisomas de T. brucei pero no al de los de L.
donovani [48-50].

Un canal de agua o acuaporina fue tambin identificado en los acidocalcisomas de T.

cruzi [54]. La protena funciona como canal de agua y es incapaz de transportar glicerol cuando
se expresa en huevos de Xenopus. Esta acuaporina tambin se localiza en el complejo de la
vacuola contrctil lo que sugiriere un papel en la regulacin osmtica [55].

Funciones de los acidocalcisomas

Almacenamiento de fsforo. Los acidocalcisomas son el mayor depsito celular de

compuestos de fsforo (Pi, PPi y poli P) en diferentes bacterias y clulas eucariotas.

El PPi es un producto colateral de las reacciones biosintticas como las de la sntesis de

cidos nucleicos, coenzimas y protenas, la activacin de cidos grasos y la sntesis de
isoprenoides; tambin es sintetizado en bacterias fototrficas por una reaccin catalizada por la
+ +
V-H -PPasa (pirofosfato sintetasa) presente en las membranas de cromatforos. La V-H -PPasa
de R. rubrum es capaz de sintetizar PPi en presencia de luz [39]. La sntesis es facilitada por la
+
energa derivada del gradiente electroqumico de H generado a travs de la membrana de los
cromatforos durante la iluminacin [39].

En bacterias, el PPi puede utilizarse en un nmero variado de reacciones como las

catalizadas por la fosfoenolpiruvato carboxicinasa dependiente de PPi [56], la piruvato fosfato
dicinasa [57, 58], la 6-fosfofructocinasa dependiente de PPi [59] y la fosforilacin directa de
serina a O-fosfo-L-serina [60]. Algunas de estas enzimas como la piruvato fosfato dicinasa [61] y
la 6-fosfofructocinasa dependiente de PPi [62] tambin estn presentes en eucariotes que
contienen acidocalcisomas.

La hidrlisis de PPi es catalizada por pirofosfatasas solubles (sPPasas) o vacuolares (V-

PPasas). Las PPasas solubles se dividen en dos grupos diferentes (familia I y familia II) de
acuerdo a sus propiedades moleculares y a su filogenia. Las sPPasas de la familia I son ms
2+
difundidas, requiren Mg y estn presentes en el citosol de archaeas, bacterias, hongos y
metazoarios, asi como en algunos organelos (mitocondria, plstidos) [63]. La distribucin de las
sPPasas de la familia II, que fueron inicialmente descubiertas en Bacillus subtilis [64, 65], est
2+ 2+
restringida a las archaeas y bacterias, y requieren Mn o Co para su actividad. Las PPasas
+
vacuolares tambin estn divididas en dos grupos, tipo I, que son sensibles a K y tipo II, que
+
son insensibles a K . Los dos tipos estn presentes en archaeas, bacterias, protistas y plantas y
+
su sensibilidad a K depende de una nica substitucin de aminocidos [66]. Se sabe muy poco
acerca de cmo el PPi es transportado dentro o fuera de los acidocalcisomas de bacterias o de
eucariotes y de las razones de su almacenamiento.

Como ya se mencion, el poli P est ampliamente distribudo desde bacterias hasta

mamferos [6,30]. En bacterias, el poli P cumple varias funciones como por ejemplo el
almacenamiento de fsforo y su cantidad depende del contenido de Pi en el medio. Algunas
bacterias de aguas estancadas como Acitenobacter johnsonii [67], Microlunatus phosphovorus
[68] y Microthrix parvicella [69] acumulan grandes cantidades de poli P que puede representar
hasta el 30% de su biomasa seca [67]. La acumulacin de poli P por estas bacterias es de gran
inters para la remocin biolgica de Pi de aguas estancadas [70]. Por otro lado, el ayuno de Pi
reduce la cantidad de poli P en bacterias [71]; se ha observado que cuando el Pi es aadido a
bacterias ayunadas, como por ejemplo en Klebsiella aerogenes, se produce una acumulacin
rpida de poli P y a esto se le llama sobrecarga de poli P [72].
17
MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

Adems de la funcin que cumple dentro de los acidocalcisomas como almacenador de

fsforo, el poli P bacteriano es un componente de la cpsula celular en especies de Neisseria
2+
[73]. El poli P tambin forma un complejo con Ca y poli-b-hidroxibutirato en la membrana de
Escherichia coli, el cual se cree que acta como un canal que permite el paso del DNA a travs
de las clulas durante el proceso de transformacin [74] o como un canal inico [75,76]. Se ha
postulado que este complejo es una doble hlice, cuya cadena externa esta formada por el poli-
2+
b-hidroxibutirato y la interna por el poli P y estas cadenas estaran ligadas por iones de Ca [76].

El poli P tambin puede usarse como dador de energa en varias reacciones en

bacterias. La polifosfato cinasa (PPK) puede formar ATP a partir del fosfato terminal del poli P,
usando ADP [6] (Ecuacin 1).

(1) Poli Pn + nADP nATP

La AMP-fosfotransferasa puede usar AMP y poli P para generar ADP (Ecuacin 2), que
es despus convertido en ATP a travs de su acoplamiento con la PPK (Ecuacin 3) o con la
adenilato cinasa (Ecuacin 4) [77, 78].

(2) Poli Pn + AMP Poli Pn-1 + ADP

(3) Poli Pn + ADP Poli Pn-1 + ATP
(4) 2 ADP AMP + ATP
(5) Poli Pn + Glucosa Poli Pn-1 + Glucosa 6-P

La AMP-fosfotransferasa fue identificada en Acitenobacter [79], E. coli y Myxococcus

xanthus [6], mientras que la adenilato cinasa es una enzima de distribucin variada [6]. El poli P
tambin puede reemplazar al ATP en la fosforilacin de glucosa catalizada por glucocinasas
(Ecuacin 5) [80] y tambin puede fosforilar protenas en Sulfulobus acidocaldarius [81]. Enzimas
que poseen actividades NAD cinasas tanto dependiente de poli P como de ATP han sido
aisladas de Micrococcus flavus y Mycobacterium tuberculosis [82] y el gen que codifica para una
de estas enzimas en Bacillus subtilis ha sido clonado, expresado y caracterizado [83]. Una
novedosa glucomanocinasa dependiente de poli P y ATP fue aislada de la bacteria Arthrobacter
sp, quien tambin posee varias cinasas dependientes de poli P y ATP, incluyendo una
glucocinasa, una NAD cinasa, una manocinasa y una fructocinasa [84]. El gen de esta
glucomanocinasa es homlogo a los de glucocinasas de otras bacterias y a genes que codifican
para protenas de funcin desconocida y recientemente, la estructura cristalina de la protena ha
sido resuelta [85].

Como el intercambio metablico de ATP es considerablemente ms alto que el de poli P

[86] se ha sugerido [87] que el poli P no actuara como una fuente de energa sino que tendra
una funcin regulatoria. La composicin enzimtica de los acidocalcisomas bacterianos es
+
desconocida hasta ahora, excepto por la presencia de la V-H -PPasa en algunas especies.

Durante el ciclo de vida y diferenciacin de T. cruzi ocurren cambios en la concentracin

de los poli P de cadena corta y larga. La concentracin de estos compuestos disminuye
rpidamente cuando las clulas son expuestas a estrs hipo-osmtico mientras que su
concentracin aumenta cuando las clulas son sometidas a estrs hiperosmtico [35]. Estos
datos podran indicar un papel del fosfato almacenado en los acidocalcisomas en la adaptacin
de los parsitos al estrs ambiental.

Almacenamiento de cationes. Los acidocalcisomas de bacterias y protistas constituyen

el ms importante reservorio de calcio, magnesio, sodio, potasio y otros cationes, los cuales se
encuentran combinados con el poli P. El poli P de los acidocalcisomas puede acumular y
secuestrar cationes de metales pesados como niquel, cadmio, plomo y otros, cuando estn
presentes en el medio ambiente [30]. Su acumulacin en las clulas lleva a una estimulacin de
18
 Docampo

la actividad de la PPX, liberndose Pi del poli P y los complejos de fosfato y metal pueden
transportarse fuera de las clulas [88, 89]. Se ha demostrado que la generacin de poli P en
bacterias recombinantes confiere resistencia al mercurio [90].

En algunos casos las propiedades quelantes del poli P pueden jugar un papel importante
en el metabolismo celular. Por ejemplo, Lactobacillus plantarum no posee superxido dismutasa,
que es una enzima esencial para la detoxificacin del anin superxido, pero contiene muy altas
2+
concentraciones de Mn (30 mM) quelado por concentraciones de 60 mM de poli Pi,
reemplazando efectivamente la funcin de la superxido dismutasa [91].

Homeostasis del pH intracelular. El poli P puede estar involucrado en la regulacin del

+
pH intracelular ya que se ha demostrado que la generacin de H que resulta de la hidrlisis de
poli P, puede neutralizar cambios de pH de hasta 2.5 unidades en S. cerevisiae [92]. En T. brucei
+
se demostr el papel de la actividad de la V-H -PPasa en la regulacin del pH intracelular al
inhibir la expresion de la enzima con la tcnica de interferencia de RNA [46].
Cuando estas clulas fueron expuestas a un pH extracelular bsico (>7.4), la regulacin
del pH no se mantuvo. Adems, las clulas tuvieron dificultades en recuperar su pH inicial luego
de su acidificacin y llegaron a un pH final menor que el inicial [46].

Regulacin osmtica. La regulacin osmtica es esencial para los tripanosomatideos

digenticos ya que, tanto en el insecto vector como en el husped vertebrado, estn sujetos a
estrs osmtico. El mecanismo de disminucin regulatoria del volumen, que involucra la
liberacin de iones y osmolitos, incluyendo aminocidos, permite la adaptacin de los
tripanosomatdeos al estrs hipo-osmtico [34]. Sin embargo, una parte considerable de la
recuperacin del volumen no se puede atribuir slo a la liberacin de aminocidos y iones, por lo
que se ha propuesto que los acidocalcisomas estan involucrados en este proceso [34].

El poli P de los acidocalcisomas se hidroliza o sintetiza rpidamente cuando el T. cruzi

es expuesto a estrs hipo-osmtico o hiperosmtico, respectivamente [35], sugiriendo una
conexin entre los acidocalcisomas y la homeostasis osmtica. El papel de los acidocalcisomas
en la respuesta de promastigotes de L. major al estrs osmtico, tambin se hace evidente por
los cambios del contenido de cloro y sodio en estos organelos depus que las clulas se
someten al estrs hipo-osmtico [93].

Como previamente se mencion, T. cruzi contiene una acuaporina que se localiza tanto
en los acidocalcisomas como en el complejo de la vacuola contrctil [54]. La fusin de los
acidocalcisomas al complejo de la vacuola contrctil mediada por microtbulos y AMP cclico,
conduce a la traslocacin de la acuaporina y al correspondiente movimiento de agua que,
sumado a la dilatacin de los acidocalcisomas, son responsables de la recuperacin del volumen
que no es atribuido al eflujo de osmolitos [55]. Evidencias adicionales acerca del papel de los
acidocalcisomas en la regulacin osmtica, se han obtenido mediante la reduccin en la
expresin de una pirosfatasa vacuolar (TbVSP1) por RNAi en T. brucei [38]. Las clulas
resultantes fueron deficientes en poli P y en su respuesta al estrs hipo-osmtico [38].

Acidocalcisomas y organelos relacionados a lisosomas

Los organelos relacionados a lisosomas (ORL) son modificaciones especficas del

sistema post-Golgi de endomembranas que comparten algunas caractersticas con los lisosomas
[94]. Los organelos que pretenecen a este grupo incluyen melanosomas, grnulos lticos,
compartimiento del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, grnulos densos de
plaquetas, grnulos basfilos y grnulos azurfilos [95]. Como comparten caractersticas con
lisosomas se cree que estn biogenticamente relacionadas.

19
MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

Resultados recientes de varios laboratorios han clarificado el origen de los

acidocalcisomas y su relacin con los ORL. Trazadores endocticos como la transferrina [96],
peroxidasa de rbano [97] y el colorante FM4-64 [98], no se acumulan en estos organelos. Sin
embargo, los acidocalcisomas de parsitos tratados con inhibidores de la sntesis de esteroles
acumulan marcadores endocticos [99], lo que sugiere que tienen algn tipo de asociacin con el
camino endosomal/lisosomal. Mutantes de L. major deficientes en la sntesis de esfingolpidos
son deficientes en los cuerpos multivesiculares y en los acidocalcisomas, lo que tambin sugiere
que estos compartimientos tienen un origen comn [100]. Besteiro y col. [101] recientemente
encontraron que el sistema involucrado en el transporte de protenas de membrana a los
lisosomas y a los ORL (protenas adaptadoras AP-3), tienen una funcin similar con respecto a
los acidocalcisomas en Leishmania major, dando apoyo a las similitudes entre acidocalcisomas y
el sistema endosomal/lisosomal. Adems, mutantes de T. brucei deficientes en un ortlogo de la
protena vacuolar separadora 41 (VSP41p), que se conoce interacta con la subunidad d de
vesculas transportadoras recubiertas for AP-3 [102] y que est involucrada en la biognesis de
los ORL [95], poseen un gran nmero de vesculas similares a los acidocalcisomas [103].
Finalmente, acidocalcisomas de L. donovani deficientes en una protena similar al factor de
ribosilacin de ADP (ARL-1), que controla el trfico de vesculas y la formacin de la vacuola en
+
levaduras, son dificientes tambin en la V-H -PPasa [104].

Los acidocalcisomas tambin se parecen a los ORL en varias de sus propiedades. Por
ejemplo, los grnulos densos de las plaquetas tienen un tamao y propiedades acdicas
similares a las de los acidocalcisomas [10] y ambos contienen PPi, poli P y calcio. El hallazgo de
que comparten tambin el sistema de transporte de protenas de membrana refuerza este
concepto [101]. En este sentido, el sndrome de Hemansky-Pudlak, una enfermedad autosmica
recesiva caracterizada por albinismo y deficiencias en los compartimientos de almacenamiento
de plaquetas, es en parte debido a mutaciones en los genes de una de las subunidades de AP-3,
brindando evidencia adicional de su relacin [101].

El descubrimiento que los acidocalcisomas y los ORLs estn relacionados, implica que el
estudio de los acidocalcisomas puede dar luz acerca de las funciones conservadas en organelos
similares de otras clulas de relevancia mdica. A su vez, el anlisis de las caractersticas de los
diferentes ORLs es probable que lleve a descubrir funciones todava desconocidas de los
acidocalcisomas [101].

Conclusiones

Los acidocalcisomas fueron encontrados en bacterias hace ms de cien aos pero su

estudio, as como el de su principal componente, el poli P, han sido ignorados por muchos aos.
El hecho de que estos organelos esten conservados desde bacterias hasta eucariotes, indica
que debe tener funciones importantes que aun esperan ser descubiertas. Sern necesarios
nuevos estudios para entender la biognesis y funcin de los acidocalcisomas de diferentes
organismos, el por qu se han conservado y cmo estn distribudos. Ser preciso establecer la
relacin filogentica de las diferentes enzimas que contienen, ya que la comparacin de
secuencias ser un indicador importante de la evolucin de estos organelos. No sabemos cmo
los acidocalcisomas se distribuyen en las clulas hijas luego de la division celular y por qu
ocurren cambios morfolgicos en ellos en algunos tripanosomatdeos. El PPi, el poli P, los
cationes y los aminocidos bsicos se acumulan en los acidocalcisomas, pero los mecanismos
de transporte y las razones de su acumulacin son aun desconocidos. Esta es un rea excitante
de investigacin, en parte porque estos organelos tienen diferentes caractersticas en los
distintos organismos, lo que indica que pueden ser blanco de nuevas drogas. Por ejemplo,
anlogos al pirofosfato denominados bifosfonatos pueden inhibir a la pirofosfatasa protnica
vacuolar y drogas acidotrpicas como la cloroquina pueden acumularse en los acidocalcisomas.

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 Docampo

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Semblanza del Dr. Roberto Docampo

El Dr. Roberto Docampo naci en Buenos Aires, Argentina y
se gradu de mdico en la Universidad de Buenos Aires. Obtuvo un
doctorado en Microbiologa en la Universidad Federal de Ro de
Janeiro, en Brasil y otro en Bioqumica en la Universidad de Buenos
Aires. Realiz trabajo postdoctoral en los Institutos Nacionales de la
Salud (NIH) de los Estados Unidos, trabaj como Profesor Visitante
de la Universidad Federal de Ro de Janeiro y de la Rockefeller
University, en Nueva York. En 1990 fue nombrado Profesor
Asociado de la Universidad de Illinois, en Urbana-Champaign,
Illinois, lleg a ser Profesor en 1995 y ms tarde Jefe de la Seccin
de Microbiologa y Director Cientfico del Centro de Zoonosis de la
Universidad de Illinois. Desde 2005 es Profesor y Barbara and
Sanford Chair en el Departamento de Biologa Celular de la
University of Georgia en los Estados Unidos. El Dr. Docampo
recibi el premio Seymour Hutner de la Sociedad Internacional de
Protistlogos en 1988, el premio Smith-Kline Beecham de la Universidad de Illinois en 1994, el
premio Nuevas Iniciativas en la Investigacin en Malaria de la Burroughs Welcome Foundation
en 2000, fue Profesor Visitante de la Burroughs Welcome Foundation y la Asociacin Americana
de Microbiologa en 2001, y es miembro correspondiente de la Academia Brasilea de Ciencias
desde 1998. El Dr. Docampo ha publicado ms de 200 trabajos de investigacin en revistas
internacionales especialmente en el rea de Bioqumica y Biologa Molecular de parsitos. Es
Editor del Biochemical Journal, Editor Asociado del Journal of Eukaryotic Microbiology y miembro
del cuerpo editorial de Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Molecular and Biochemical
Parasitology, y Experimental Parasitology. Ha sido miembro de comits internacionales de la
Organizacin Mundial de la Salud, de la American Heart Association y del NIH y es miembro de
numerosas sociedades cientficas.

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