Nueva generacin de productos

biolgicos en Europa: Biosimilares

Dr. Thomas Kirchlechner

Sandoz Biopharmaceuticals Regulatory Affairs

Zaragoza, Septiembre 23, 2009

Agenda

1. Biosimilares en Europa - Definicin

2. Marco legal de biosimilares

3. Concepto de desarrollo y experiencia en Sandoz / Novartis

4. Desarrollo de Somatropina,
p , Erytropoeitina
y p y Filgrastim
g en Sandoz

2 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

Biosimilares en Europa
p
Definicin
 Biofrmacos aprobados como biosimilares

Sucesores de un producto medicinal biolgico que ha dejado de estar protegido

por medio
di de
d una patente
t t
Podran ser protenas obtenidas mediante tecnologa de ADN recombinante
(insercin de un gen en la clula husped para producir la protena)
Tambin podran ser sustancias biolgicas obtenidas mediante la extraccin de
fuentes biolgicas (heparinas de bajo peso molecular)
Comparable con un producto de referencia europeo aprobado en la UE
durante ms de 10 aos, respecto de la calidad, la eficacia y la seguridad
Debe usarse en las mismas indicaciones para las cuales est aprobado el
producto de referencia - si el mecanismo de accin es el mismo
Los productos medicinales que contengan protenas obtenidas por biotecnologa
deben ser evaluados y aprobados
p p
por la EMEA/EC siguiendo
g el procedimiento
p
centralizado establecido en el Anexo de la Disposicin 726/2004 del Consejo
de la UE al igual que en el caso de los productos innovadores
Si la referencia obtiene una nueva indicacin,
indicacin el biosimilar la puede solicitar
tambien.
Normativa CHMP sobre productos medicinales biolgicos similares (CHMP/437/04, 30 de octubre de 2005)
4 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009
Fuente:NGx
Los medicamentos biosimilares son biofrmacos

Requieren un proceso y un desarrollo completos del producto

Deben
D b satisfacer
ti f llos mismos
i estndares
t d d
de calidad
lid d que todos
t d los
l
biofrmacos
caracterizacin y descripcin
p del p
principio
p activo y del p
producto
farmacutico
desarrollo del proceso de fabricacin
validacin
lid i d dell proceso
descripcin y control del proceso de fabricacin
desarrollo farmacutico
calidad y tipo de materias primas empleadas
descripcin
p y validacin de los mtodos analticos
composicin del producto farmacutico
se realizan estudios de estabilidad y se determinan las condiciones de
almacenamiento
l i t

5 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

 Los biosimilares se comparan exhaustivamente

El desarrollo de biosimilares requiere un desarrollo completo del producto y del

proceso MS
anlisis comparativos en todas las etapas del desarrollo
con el fin de obtener la aprobacin de las autoridades europeas (EMEA, CHMP, EC)
Expertos altamente calificados garantizan la aprobacin de
medicamentos biosimilares seguros y eficaces en la UE

Producto de referencia

Comparativo Comparativo

Objetivo/
Obj ti / Comparabilidad Estudios Estudios Plan de
Calidad
Calidad por fisicoqumica y preclnicos clnicos gestin de
diseo Mdulo 3 biolgica comparativos comparativos riesgos

Biosimilar
6 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009
 La aprobacin de biofrmacos como medicamentos
biosimilares requiere una revisin exhaustiva

Sistema post-autorizacin
Revisin y proceso de
Aprobacin
aprobacin exhaustivo
PSUR PhV RMP

Sist. de Experto Experto Experto EPAR

GMP Clnico RMP
Insp. en calidad en PhV

Los medicamentos biosimilares siguen el procedimiento centralizado organizado

por la Agencia Europea de Medicamentos [European Medicines Agency (EMEA)].
RMP

La autorizacin de comercializacin definitiva para los 27 estados miembro de la

Unin Europea la otorga la Comisin Europea.
Expertos altamente calificados garantizan la aprobacin de medicamentos
seguros y eficaces
fi - incluidos
i l id losl medicamentos
di t biosimilares
bi i il - en la
l Unin
U i
Europea.
7 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, Sept 2008
Procesos de registros
g para
p
biotecnolgicos / biosimilares
en Europa
 Normativas sobre biosimilares Resea

Normativa global (CHMP/437/04).

Normativa
Normativa sobre productos medicinales biolgicos similares"
similares
Define los principales conceptos / principios (referencia de informacin)

Protenas obtenidas por biotecnologa

Cuestiones de Calidad
calidad
Nuevas
No normativas:
No clnica, clnica Inmunogenicidad
clnica ------------------ Interfern alfa
Cl i
Clnica HBPM

Insulina Somatropina GCSF Epoetina Otros...

No No No No No
clnica clnica clnica clnica clnica
Especifico de una ------------------ ------------------ ------------------ ------------------ ------------------
clase de producto: Clnica Clnica Clnica Clnica Clnica

9 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

 Biosimilares requisitos cientficos

Calidad

Debe presentarse un mdulo de calidad no resumido

(P ) l i
(Pre)clnico
Se definir en base a un producto especfico, en consulta con las
autoridades, y deben tenerse en cuenta las caractersticas particulares
de cada producto.

hGH EPO G-CSF

....se recomend un datos de seguridad de al "...modelos alternativos,
estudio de Fase III menos 300 pacientes incl. estudios de PD en
comparativo de al menos ...2 estudios equivalentes, seres humanos, ...para
6 meses..."" estadsticamente
t d ti t probar la comparabilidad
comparabilidad,
relevantes si se justifica

Seguridad

Es necesario un Plan de gestin de riesgos / programa de farmacovigilancia

10 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009
Fuente: Comunicaciones corporativas de Novartis
Biosimilares aprobados en Europa hasta ahora

Trade Name Common Name Biosimilar Sponsor Reference Decisio Date

(INN) Product n Decision
Omnitrope Somatropin Sandoz Genotropin Approve April 12
12, 2006
Valtropin Somatropin BioPartners Humatrope Approve April 24, 2006
Biferonex Interferon beta-1a BioPartners Avonex Reject Feb. 19, 2009
Alpheon Interferon alfa-2a BioPartners Roferon-A Reject June 28
28, 2006
Binocrit Epoetin alfa Sandoz Eprex Approve Aug. 28, 2007
Epoetin alfa Hexal Epoetin alfa Hexal Eprex Approve Aug. 28, 2007
Abseamed Epoetin alfa Medice Eprex Approve Aug. 28, 2007
Retacrit Epoetin zeta Hospira Eprex Approve Dec. 18, 2007
Silapo Epoetin zeta STADA Eprex Approve Dec. 18, 2007
Insulin Rapid
p Marvel Insulin Marvel Humulin Withdraw Jan. 16, 2008
Insulin Long Marvel Insulin Marvel Humulin Withdraw Jan. 16, 2008
Insulin 30/70 Marvel Insulin Marvel Humulin Withdraw Jan. 16, 2008
Biograstim Filgrastim CT Arzneimittel GmbH Neupogen Approve Sep. 16, 2008
Filgrastim Ratiopharm Filgrastim Ratiopharm GmbH Neupogen Approve Sep. 16, 2008
Ratiograstim Filgrastim Ratiopharm GmbH Neupogen Approve Sep. 16, 2008
Tevagrastim Filgrastim Teva Generics GmbH Neupogen Approve Sep. 16, 2008
Zarzio Filgrastim Sandoz Neupogen Approve Feb. 6, 2009
Filgrastim Hexal Filgrastim Hexal Neupogen Approve Feb. 6, 2009
11 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009
Concepto
p de desarrollo y
experiencia en Sandoz /
Novartis
Para desarrollar biosimilares es necesario saber qu hacer -
Historial
sto a de Sandoz
Sa do e en la
approduccin
oducc de biofrmacos
b o acos
1946 Ingreso a la biotecnologa farmacutica
1980 Primera p
produccin de interfern alfa en la
planta de Kundl con fines de I&D
desde1987 Produccin de somatropina bovina para
Monsanto en una escala de 40 m
1994 Produccin de IL-3 e IL-6 para Sandoz Pharm.

desde 1997 Produccin de BNP [pptido natruirtico tipo B]

(NatrecorTM) para Scios Inc. (J&J)
desde 2002 Produccin de anticuerpos del fragmento Fab
para UCB
p
Produccin de somatropina humano (Omnitrope)
y otros biosimilares
hasta 2007 Produccin de ms de 25 pprotenas humanas
recombinantes diferentes para Sandoz, Novartis
Pharma y numerosas empresas farmacuticas y de
biotecnologa de renombre, en escala clnica y
comercial utilizando tecnologas microbianas y de
comercial,
cultivo celular

13 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

Una gran red destinada a los biofrmacos
Huningue
g (F)( ) Basilea ((CH)) Schaftenau ((A))
Fab. clnica y comercial Fab. comercial (dedicada Desarrollo tcnico
a Simulect DS) Fab. clnica

Vacaville (EE.UU.)
Fab. clnica y comercial
Kundl (A)
Desarrollo tcnico
Fab. clnica y
comercial

Menges (SLO)
Desarrollo tcnico
Fab. comercial

Cultivo de clulas de mamferos

Fermentacin microbiana

14 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

Planta de elaboracin segn
g GMP Microbiana

Vista adentro
de la planta de
fermentacin

15 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

Planta de elaboracin segn
g GMP Microbiana

Cromatografa de captura a gran escala

Columnas de EBA de 4 x 1 metros
(B211)

EBA Adsorcin en lecho expandido

16 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

El ejercicio de comparabilidad: el elemento
clave en el desarrollo del biosimilar
La comparabilidad/similitud con el producto de referencia debe
demostrarse en todos los niveles del desarrollo del producto:

Nivel 5 Comparabilidad en la fase clnica III

Nivel 4 Comparabilidad en la fase clnica I
Nivel 3 Comparabilidad preclnica
Confirmar la similitud
Nivel 2 Comparabilidad en la actividad biolgica
Ni l 1 Comparabilidad
Nivel C bilid d fisicoqumica
fi i i
Establecer la similitud

Un producto biosimilar est diseado para cumplir con

los criterios de calidad, seguridad y eficacia del
producto de referencia.
Este ejercio de comparabilidad califica biosimilares para
intercambiabilidad terapeutica.

17 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

 Los biosimilares son ms complejos que los
genricos tradicionales
Comparar el desarrollo de un genrico tradicional y un biosimilar

Desarrollo tcnico Desarrollo no Desarollo clnico

clnico
Genricos de Sntesis qumica / Ninguno Estudio de
molcula fermentacin bioequivalencia
pequea microbiana simple
Conjunto estndar de Tiempo de desarrollo: 4 6 aos
mtodos analticos
Costo de desarrollo: 3 6 m

Biosimilares Produccin de la lnea Bioensayos in vitro/ in Comparacin PK-PD

celular vivo de fase I
Fermentacin Estudios de toxicidad Estudios de fase III
Proceso de purifica-
cin para productos Tolerancia local Estudios de fase IIIb/IV
sumamente t inestables
i t bl
Formulacin/dispositivo
Conjunto complejo de Tiempo de desarrollo: 7 9 aos
mtodos analticos Costo de desarrollo: 50 100 m

18 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

Omnitrope,
p , el primer
p biolgico
g
biosimilar del mundo
Ejemplo de hormona del crecimiento humana: se
estableci la comparabilidad en los 5 niveles

En 86 nios con dficit de

C mparabiliidad
Fase III hormona del crecimiento (una
indicacin representativa)

Comp. PK/PD en voluntarios

Fase I sanos mediendo marcadores
sustitutos

Toxicidad repetida durante 14

Preclnico das ((ratas))
Tolerancia local (conejos)
Ensayo de ancho de la tibia
(ratas)
Caracterizacin biolgica
g
Com

Ensayo in-vivo (ensayo de

aumento de peso de las ratas) y
proliferacin celular in vitro;
Nivel fisicoqumico Anlisis integral de la protena
con mtodos de avanzada

Desarrollo acorde a las

Desarrollo completo individual normativas relevantes

del producto y del proceso

20 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009
Estudios clnicos de fase III con Omnitrope

8 estudios de Fase III en nios con DHC (4 de los cuales an estn

en curso)
5 pases europeos (Francia, Espaa, Reino Unido, Polonia,
Hungra)
Ms de 250 pacientes tratados con Omnitrope
Exposicin superior a 600 pacientes
pacientes-aos
aos

Los resultados combinados de los estudios de Fase III demuestran

que Genotropin puede sustituirse por Omnitrope sin que se
produzcan prdida de la eficacia ni cambios en la relacin riesgo-
b
beneficio
fi i para ell paciente.
i t

Omnitrope
O it y Genotropin
G t i cumplen
l con los
l criterios
it i de d equivalencia
i l i
teraputica.
21 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009
Binocrit (Epoetina alfa), el
primer biosimilar complejo

a Novartis company
Ejemplo de eritropoyetina humana: se estableci
la comparabilidad en los 5 niveles

Eficacia y seguridad:
479 pacientes en dilisis con dosis i.v.
iv
C mparabiliidad
Fase III 114 pacientes con cncer con dosis
s.c.
PK / PD
5 estudios comp. PK/PD en 237
Fase I voluntarios sanos con dosis i.v. y s.c.,
demonstrando bioequivalencia
4-sem. toxicidad subcrnica (perros)
tolerancia local en conejos
Preclnico PK/PD en perros

Ensayo in-vivo (ensayo

normocitmico en ratones)
Caracterizacin biolgica
g
Com

Ensayo in-vitro
in vitro

Anlisis integral de los mtodos de

Nivel fisicoqumico avanzada

Desarrollo acorde a las normativas

Desarrollo completo individual relevantes

del producto y del proceso

23 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009
HX575: Programa general de estudios clnicos

Estudios Fase I
INJ-4: Estudio PK/PD piloto en voluntarios INJ-5: Estudio PK/PD fundamental con dosis i.v. en
dosis i.v. o s.c. nica, referencia Erypo, n =40 voluntarios
prueba de concepto, perfiles PK comparables con las vas aplicacin i.v. durante 4 semanas, referencia Erypo, n =40
i.v./s.c., igual respuesta de los reticulocitos bioequivalente despus de mltiples aplicaciones en cuanto al
AUC y la Cmax, respuesta equivalente de la Hb

INJ-6: Estudio PK/PD de soporte en voluntarios
administracin s.c. durante 4 semanas, referencia NeoRecormon,
n =40
comparable en cuanto a la PK y la respuesta de la Hb
INJ-12: Estudio PK/PD fundamental con dosis s.c. doble
ciego, paralelo, randomizado
administracin s.c. durante 4 semanas, referencia Erypo, n =40
bioequivalente despus de mltiples aplicaciones en cuanto al
AUC y la Cmax, respuesta equivalente de la Hb

Estudios de fase III

INJ-9: Pacientes en hemodilisis - administracin INJ-11: Pacientes con cncer por va s.c.
i.v.
doble ciego, en grupos paralelos, randomizado (2:1 - prueba en pacientes tratados por va s.c., n = 114
: referencia), n = 462 pacientes randomizados
HX575 es teraputicamente equivalente a Erypo respecto HX575 es eficaz y seguro para el tratamiento de la anemia
de la respuesta de la hemoglobina / anemia asociada con la asociada con la quimioterapia
dilisis
El perfil de seguridad de los dos productos es comparable
y no se observaron diferencias relevantes en la dosis de
epoetina.

24 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

Zarzio (filgrastim / factor
estimulante de colonias de
granulocitos, G-CSF), el tercer
bi i il aprobado
biosimilar b d para Sandoz
S d

a Novartis company
Filgrastim 30 y 48 MU/0,5 ml solucin inyectable o
para perfusin en jeringa precargada

26 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

Ejemplo de filgrastim (G-CSF) humana: se
estableci la comparabilidad en los 5 niveles

Eficacia y seguridad:
170 pacientes con cncer recibiendo
C mparabiliidad
Fase III quimo-terapia con dosis s.c.

4 estudios comp. PK/PD en 137

voluntarios sanos con dosis i.v. y s.c.,
Fase I demonstrando bioequivalencia y
eficacia clinica
4-sem. toxicidad subcrnica (ratas)
2-sem. toxicocinetica (ratas)
Preclnico tolerancia local en conejos
PD en ratas neutropenicas
Ensayo proliferacin celular in-vitro
Enlace a receptores (SPR)
Caracterizacin biolgica
g
Com

Anlisis integral de los mtodos de

Nivel fisicoqumico avanzada

Desarrollo acorde a las normativas

Desarrollo completo individual relevantes

del producto y del proceso

27 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009
EP2006: Programa general de estudios clnicos

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
EP06-101: dosis multiple
p s.c.
Fase I
estudio randomizado, doble ciego,
2-vias cruzado.
10 g/kg/dia administracin de
EP2006 y Neupogen en voluntarios
sanos.
Base para administracin s.c. en
todos indicaciones de Neupogen
EP06-102: dosis singular
g i.v.
fase I
estudio randomizado, doble ciego,
2-vias cruzado.
5 g/kg/dia administracin de
EP2006 y Neupogen en voluntarios
sanos.
Respalda la administracin i.v. en
todos indicaciones de Neupogen
EP06-105: dosis singular
g s.c.
fase I
estudio randomizado, doble
ciego, 2-vias cruzado.
1 g/kg/dia administracin de
EP2006 y Neupogen en
voluntarios sanos.
Respalda administracin s.c. en
Neupogen HIV indicacion

ESTUDIOS DE EFICACIA
EP06-103: Estudio fundamental de dosis-respuesta PD equivalencia fase I
estudio randomizado, doble ciego, 2-vias cruzado con dos grupos de dosis.
2.5 g/kg/dia y 5 g/kg/dia dosis multiple s.c. administracin de EP2006 y Neupogen en voluntarios sanos.
Base para extrapolacin a concluir eficacia simila entre EP2006 y Neupogen.

ESTUDIOS DE SEGURIDAD
EP06-301: Estudio fase III
Estudio abierto, multi-centro.
5 g/kg/dia dosis multiple s.c. administracin de EP2006 como profilaxis primaria contra neutropenia grave /
incidencia de neutropenia febril en pacientes con cancer mamario recibiendo 4 ciclos de doxorubicin y docetaxel
quimoterapia.

28 Biolgicos
Respalda Biosimilares
seguridad/Szb/TK/Zaragoza, 2009
para todas indicaciones aprobadas para Neupogen
Gracias por su atencin !

Manufacturing site Sandoz

Sandoz, Kundl,
Kundl Austria

29 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, 2009

Lista de Normativas Biosimilares en UE
Overarching Guideline
CHMP/437/04 Guideline on Similar Biological Medicinal Products.
htt //
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf
i t/ df /h /bi i il /043704 df

General guidelines on quality and non-clinical/clinical issues

EMEA/CHMP/49348/05 Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality
Issues.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosimilar/4934805en.pdf
EMEA/CHMP/42832/05 Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-
Clinical and Clinical Issues.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosimilar/4283205en.pdf
EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 Draft Guidance on Comparability of Biotechnology
Biotechnology-Derived
Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing
Process - Non-Clinical and Clinical Issues-
EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Draft Guidance on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins

Product specific
p Annexes for non-clinical and clinical issues
EMEA/CHMP/32775/05 Annex Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance:
Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Similar Medicinal Products containing Recombinant Human Insulin.
EMEA/CHMP/31329/05 Annex Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance:
Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Biosimilar Medicinal Products containing Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor.
EMEA/CHMP/94528/05 Annex A Guideline
G id li on SiSimilar
il BiBiological
l i lM Medicinal
di i l PProducts
d t containing
t i i Bi
Biotechnology-Derived
t h l D i dP Proteins
t i as A
Active
ti Substance:
S b t
Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Similar Medicinal Products containing Somatropin.
EMEA/CHMP/94526/05 Annex Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance:
Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Similar Medicinal Products containing Recombinant Erythropoietins.

Risk-Management Plan (EU-RMP)

EMEA/CHMP/96268/2005 Guideline on risk management systems for medicinal products for human use

30 Biolgicos Biosimilares /Szb/TK/Zaragoza, Sept 2009