Mielomul Multiplu

Definitie

Mielomul Multiplu (MM) este o afectiune maligna caracterizata prin proliferarea clonala
de plasmocite care se acumuleaza in principal in maduva hematopoietica si care, in
majoritatea cazurilor, secreta o paraproteina (M sau mielomatoasa).

Sub 1% din cazurile de MM sunt non-secretante.

MM face parte din paraproteinemii (grup heterogen de afectiuni, caracterizate prin

proliferare clonala de plasmocite sau limfocite B, cu secretia unei imunoglobuline
monoclonale in sange si/sau urina )(Tabel 1).

Tabel 1
Afectiuni asociate cu producerea de paraproteine

Tipul Descriere

Producere stabila MGUS (Gamapatie monoclonala de semnificatie necunoscuta)

Mielomul asimptomatic (smouldering Myeloma)
MM:
-cu imunoglobuline complete (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, IgE);
Producere -cu lanturi usoare libere (proteinurie Bence Jones)
progresiva -nesecretor
Plasmocitomul solitar osos
Plasmocitomul extramedular
Leucemia cu Plasmocite
Macroglobulinemia Waldenstrom
Amiloidoza primara
Boala lanturilor grele
Limfoame maligne
Leucemia Limfatica Cronica

Strategii

Etapele de parcurs sunt urmatoarele:

- diagnostic
- stabilirea formei de mielom;
- stadializare
- decizie terapeutica
- aprecierea rezultatelor
 1. diagnosticul (Tabel 2 - a se vedea mai jos) ;

Tabel2

Diagnosticul MM (criteriile Salmon si Durie)

Criterii majore
1.-Plasmocitom in biopsia tisulara;
2.-Plasmocite atipice >30 % in maduva hematopoietica
3.-Paraproteina :
-Electroforeza proteinelor serice : pic globulinic monoclonal;
-Imunodifuziunea: IgG>35 g/l; sau: IgA>20 g/l;sau:
-Electroforeza proteinelor urinare: lanturi usoare in urina > 1g/24 ore
Criterii minore
a.-Plasmocite atipice in maduva hematopoietica : 10-30%;
b.-Paraproteina: pic monoclonal al proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus;
c.-Leziuni osteolitice;
d.-Valori rezidual normale ale IgG (<6g/l); IgA(<1g/l); IgM(<0,5 g/l)
Diagnosticul de MM=minimum 1 major + 1 minor sau 3 minore, dar obligatoriu (a+b)

2. stabilirea formei de MM: se face conform criteriilor de mai jos (Tabel 3)

Tabel-3
Forma de MM

Smouldering MM (asimptomatic, std.I) MM forma activa

-infiltratia medulara >=10 % plasmocite
clonale
si/sau
-proteina M>=30 g/l,
-fara infiltratia altor organe sau tesuturi,
fara leziuni osoase, fara simptome asociate
mielomului multiplu.
-unul sau mai multe din urmatoarele
criterii:
-Calciu > 10,5 g/dl
-anemie (< 10 g/dl sau cu 2 g sub limita
inferioara a valorii normale
-insuficienta renala(creatinina > 2 mg/dl);
-leziuni osoase (de tip litic sau osteopenie)
 Medulograma in MM:
plasmocite atipice
fractura patologica MM
 3. in cazul bolii active se efectueaza stadializarea MM( a se vedea Tabel 4);

Tabel 4
Stadializarea MM

Stadiul Clasificarea Durie-Salmon Clasificarea ISS1

Toate criteriile trebuie sa fie prezente:
a.-Hb > 10 g/dl
I b.-Calciu normal (=< 12 mg/dl)
c.-Leziuni osoase (radiologic): Beta2-microglobulina serica
-absente (scala 0) sau plasmocitom osos <3,5 mg/dl
solitar Albumina serica >= 3,5 g/dl
d.-Proteina monoclonala:
IgG< 5 g/dl;
IgA< 3 g/dl
Proteina Bence Jones < 4 g/24 h

II Nici std.I , nici std.III Nici std.I, nici std.III

Unul singur sau mai multe din

urmatoarele criterii:
a.-Hb < 8, 5 g/dl
b.-Calciu>12 mg/dl Beta2-microglobulina serica
III c.-Leziuni osoase:avansate ( scala3) >=5,5 mg/dl
d.-Proteina monoclonala:
IgG> 7 g/dl
IgA> 5 g/dl
Proteina Bence Jones in urina>12 g/24 h

Subclasificare:
A=absenta insuficientei renale (creatinina < 2 mg/dl);
B=prezenta insuficientei renale (creatinina > 2 mg/dl).

4. decizia terapeutica se ia in raport de forma mielomului:

- in forma solitara: se recurge la radioterapie (Tabel 5);

- in forma generalizata a MM:
- asimptomatica: supraveghere, bifosfonati pentru inhibarea osteoclastelor;
- in forma activa: transplant medular; chimioterapie; radioterapie (Tabel 6 ).

Tabel-5
1
ISS= International Staging System (pentru Mielomul Multiplu)
 MM-tratament pentru forma solitara

Tipul de Tratament Supraveghere Supraveghere in timp Apreciere

MM imediat dupa
RT

-aprecierea Ig -apreciere Ig si Remisiune ?

si proteina M; paraproteina M =supraveghere
in continuare
-ex. complet -ex.hematologic si
Solitar osos RT >=4,5 hematologic si biochimic complet la 3-6 Progresie ?
Gy biochimic; luni; =restadializare
involved si tratament
field -ex. imagistic -lanturi usoare ?
osos
-ex.imagistic osos anual
sau in raport de
simptome(MRI,PET/CT);

-biopsie osoasa cand este

necesara clinic;

-determinarea -determinarea Remisiune ?

paraproteinei paraproteinei M la 3 luni =supraveghere
Solitar RT>=4,5 M; timp de 1 an, apoi anual; in continuare;
extraosos Gy
involved -examen -lanturi usoare ? Progresie ?
field si/sau complet =restadializare
chirurgie hematologic si -PET/CT sau MRI la 6 si tratament
biochimic; luni timp de 1 an, apoi in
raport de simptome;
-ex.imagistic

Tabel-6

a.- MM-tratamentul in forma generalizata dar asimptomatica (smouldering);

b.- MM-tratamentul in forma generalizata activa

Forma -supraveghere clinica si biologica la fiecare 3 luni; in cazul

Smouldering progresiei: tratamentul formei active ( a se vedea mai jos)
(=MM std.I)
 -control Tratament
MM hematologic, Raspuns aditional
Forma Activa biochimic,
(=MM std.II,III) - proteina M
trat.d lunar; (transplant
e -biopsie m.o. la )3
induc nevoie;
tie2; -control osos
- anual; Progresi Tratament
bifosf -lanturi usoare; e aditional
onati -MRI,PET/CT
-
adjuv
ante

Tabel -7
MM-tratament de inductie si de mentinere

TRATAMENT DE INDUCTIE
Pacienti eligibili pentru transplant Pacienti non-eligibili pentru transplant
VAD4 MP3
(Vincristine-Doxorubicine- (Melphalane-Prednison)
Dexamethasone) MPT
DVD (Melphalane-Prednison-Thalidomide)
(Vincristine-Doxorubicine liposomala- MPB
Dexamethasone) (Melphalane-Prednison-Bortezomib)
Dexamethasone VAD
Tahlidomide-Dexamethasone (Vincristine-Doxorubicine-
Lenalidomide-Dexamethasone Dexamethasone)
Bortezomib-Dexamethasone DVD
Bortezomib-Doxorubicina-Dexamethasone (Vincristine-Doxorubicine liposomala-
Dexamethasone)
Thalidomide-Dexamethasone
Dexamethasone

2
Tratamentul de inductie este diferentiat, in functie de eligibilitatea pentru transplant a cazurilor( a se vedea
Tabel 7): in vederea transplantului NU se vor administra agenti alkilanti si nici nitrosuree.
3
Cf.protocolului NCCN (National Comprehensive Cancer Network USA), varsta nu constituie o
contraindicatie pentru transplant; scoala britanica (Oxford) limiteaza insa aplicarea transplantului pana la
varsta de 65 ani, iar dupa aceasta varsta, transplantul m.o. poate fi efectuat numai daca starea fizica este
perfecta.
4
-a se vedea Tabel 10
3
 TRATAMENT DE MENTINERE :
-steroizi;
-Interferon

Tabel-8
MM-tratament adjuvant

Os Hipercalce Hipervisc Anemi Af. renala Infectii Coag Dure

mie ozit. e ul. ri
-hidratare - -
5
- -Hidratare - -EPO - -Ig i.v. profil antal
bifosfonati; Furosemid; plasmafer plasmafer - ax.A g.
-iradiere -bifosfonati; eza eza profilaxi C.
- -steroizi sau e pentr RT8
reconstruct. si/sau hemodiali antiherp u T,L7
vertebrala calcitonina za es,
-interzis antifung
AINS6 ica
-interzis:
expl.imagi
st. cu
subst.de
contrast

5. aprecierea rezultatelor (Tabel 9); supraveghere; la nevoie : terapie de salvare

Tabel-9
 MM-criteriile de raspuns terapeutic 9

RCs10= Cf.definitiei RC(de mai jos), raport normal al lanturilor usoare libere si
raspuns absenta celulelor clonale in m.o. prin imunofluorescenta sau
complet strict imunohistochimie
RC= <5% plasmocite in m.o., disparitia oricarui plasmocitom in tesuturile moi
raspuns si imunofixare negativa in ser si urina;
complet
RPFB11 Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu si prin
electroforeza; sau : scadere cu >=90% a proteinei M + proteina M in
urina <100 mg/24 h
RP12 -Scaderea proteinei M in ser >=50% si a proteinei M urinare >=90% in
24 h sau <200 mg/24h;
-daca proteina M nu este masurabila in ser si urina, atunci se apreciaza
lanturile usoare libere: pentru RP, este necesara scaderea diferentei intre
cele implicate/neimplicate cu>=50% ;
-daca nici proteina M, nici lanturile usoare nu sunt decelabile, atunci se
apreciaza RP daca celulele plasmocitare in m.o. scad cu >=50%, cu
conditia ca initial procentul acestora sa fi fost >=30%;
-la fiecare din criteriile de mai sus este necesara scaderea
plasmocitoamelor tesuturilor moi cu >50% din volumul initial, in cazul in
care acestea au existat;
S13 -situatia in care nu se indeplinesc nici criteriile pentru RCs,RC, RPFB,
RP si nici pentru BP
BP14 Se defineste prin crestere cu >=25% a urmatoarelor aspecte:
Proteina M serica (in valoare absoluta, cresterea trebuie sa fie > 0,5
g/dl;
Proteina M urinara (in valoare absoluta, cresterea trebuie sa fie >=200
mg/24 h);
Cresterea absoluta a diferentei intre lanturile usoare libere implicate si
neimplicate cu > 10 mg/dl (numai pentru cazurile cu proteina M

6
AINS= antiinflamatorii nesteroidiene;
7
=Profilaxia cu anticoagulante in cazul utilizarii schemelor cu Thalidomida sau Lenalidomida, indiferent
daca se asociaza sau nu Dexamethasone.
8
-RT= radioterapie (locala sau pe hemicorp- a se vedea in text).
9
-Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International Uniform Response Criteria for Multiple
Myeloma.Leukemia, 2006,20: 1467-73
10
RCs= Raspuns Complet strict (riguroas) (engl.:sCR= stringent Complete Response)
11
RPFB=Raspuns Partial Foarte Bun( engl.:VGPR= Very Good Partial Response)
12
RP= Raspuns Partial (engl.: PR= Partial Response)
13
S=Stabil (afectiune stabila) (engl.: SD= Stabile Disease)
14
BP=Boala Progresiva (engl.: PD= Progressive Disease); este necesara mentionarea intervalului la care
se constata progresia afectiunii.Pentru BP si orice fel de recadere este necesara dubla confirmare.
 serica si urinara masurabila);
Plasmocitoza medulara : crestere >=10%
Aparitia unor plasmocitoame noi ale partilor moi sau osoase;
Hipercalcemie (> 11,5 mg/dl);

REC15 Recaderea clinica se defineste prin prezenta unuia sau mai multor criterii:
Dezvoltarea unor plasmocitoame noi osoase sau ale partilor moi;
Cresterea in dimensiuni a plasmocitoamelor osoase existente (cu cel
putin 1 cm diam.);
Hipercalcemie ( >=11,5 mg/dl)
Anemie (scaderea Hb cu >=2 g/dl);
Afectare renala (creatinina serica>= 2 mg/dl)
Recadere Unul sau mai multe din criteriile urmatoare:
dupa RC Reaparitia proteinei M in ser sau urina prin imunofixare sau
electroforeza;
Cresterea > 5 % a plasmocitelor medulare;
Aparitia oricarui alt semn de evolutivitate (hipercalcemie, leziuni
litice osoase, plasmocitoame noi)

Fiindca, mai devreme sau mai tarziu, toate cazurile sunt/devin refractare la tratament,
transplantul medular este o necesitate absoluta;

- precizari:

1.- transplantul medular :

se considera ca varsta nu reprezinta un factor limitativ (pentru NCCN-USA), dar scoala
britanica limiteaza procedura pana la varsta de 65 ani (si numai in cazuri de conditie
fizica exceptionala se admite dupa aceasta varsta); desi in majoritatea cazurilor se
efectueaza autotransplant cu chimioterapie (non)/mieloablativa, unii autori prefera
allotransplantul HLA-identic fiindca anuleaza riscul auto(re)transplantului de celule
mielomatoase;

2.- chimioterapia:
a.-tratamentul de inductie se alege in raport de intentia ulterioara (in cazul intentiei de
transplant ulterior se vor evita agentii alkilanti si nitrosureea, care scad recolta de celule
stem din sangele periferic);
b.- interferonul amelioreaza durata remisiunii;
c.-bifosfonatii se utilizeaza in preventia secundara a leziunilor osoase;
d.-exista o serie de agenti noi sau substante vechi in scheme noi, aparent promitatoare:
Bortezomib, oligonucleotidul Bcl-2-antisens; Thalidomida si Lenalidomida (Revlimid);

15
REC=REcadere Clinica (engl.: Clinical Relapse)
3.- radioterapia se aplica pentru diminuarea formatiunilor masive tumorale, a
fenomenelor compresive medulare, pentru consolidarea focarelor care ameninta cu
fractura si ca terapie paliativa;

Tratament igieno-dietetic:
A.-efort fizic : se recomanda mentinerea activitatii fizice in limite rezonabile, cu evitarea
eforturilor fizice sustinute, a (micro)traumatismelor, expunerii in mediu poluat toxic sau
radic, a starilor de stress; evitarea posibilitatilor de contagiune si a oricaror vaccinuri;
B.-dieta: 1.-aspecte generale: evitarea stricta a aditivilor alimentari chimici de orice fel;
regim hiposodat in cazul corticoterapiei; regim alimentar adecvat in eventualitatea
insuficientei renale; 2.-indicatii specifice: in cazul tratamentului cu bifosfonati este
necesara ingestia suplimentara de calciu si vit.D pentru prevenirea hipocalcemiei.

Tratament chirurgical: este utilizat numai ca terapie adjuvanta (reconstructie ortopedica

etc.).