TEMA1.

INTRODUCCIN A LA BIOFARMACIA Y
FARMACOCINTICA

1. UTILIZACIN DE MEDICAMENTOS
1. Obtener molcula farmacolgicamente activa. Normalmente de cada 10.000 molculas
solo una llega al mercado como medicamento, es pticamente activa y tarda como 10 aos.
Extraccin de fuentes naturales (plantas, algas, hongos, etc)
Sntesis qumica (fuente industrial mayoritaria)
Biotecnologa (molculas de naturaleza proteica)
2. Demostrar perfil farmacolgico toxicolgico y farmacocintico adecuado. Si no se superan
los test y ensayos clnicos se interrumpe el desarrollo y no se incorpora en teraputica
3. Formular adecuadamente. Conferir caractersticas apropiadas para la administracin y una
correcta dosificacin
4. Disear rgimenes de dosificacin idneos para garantizar la seguridad y la eficacia.

2. ETAPAS Y DISCIPLINAS

Desde la molcula activa hasta el efecto deseado. Estn implicados la tecnologa

farmacutica, farmacia clnica, biofarmacia y farmacocintica. Todas las disciplinas
constituyen la farmacia galnica
*La forma farmacutica es aquella que se administra
*Absorcin es un proceso comn de biofarmacia y farmacocintica

1
3. DEFINICIONES
MEDICAMENTO DE USO HUMANO: toda sustancia o combinacin de sustancias que se
presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevencin de enfermedades
en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos
con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas ejerciendo una accin
farmacolgica, inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico mdico.
MEDICAMENTO DE USO VETERINARIO: toda sustancia o combinacin de sustancias que se
presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las
enfermedades animales o que pueda administrarse al animal con el fin de restablecer,
corregir o modificar sus funciones fisiolgicas ejerciendo una accin farmacolgica,
inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico veterinario. Tambin se
considerarn medicamentos veterinarios las premezclas para piensos medicamentosos
elaboradas para ser incorporadas a un pienso.
PRINCIPIO ACTIVO/FRMACO: toda materia, cualquiera que sea su origen humano,
animal, vegetal, qumico o de otro tipo a la que se atribuye una actividad apropiada para
constituir un medicamento.
EXCIPIENTE: aquella materia que, incluida en las formas galnicas, se aade a los principios
activos o a sus asociaciones para servirles de vehculo, posibilitar su preparacin y
estabilidad, modificar sus propiedades organolpticas o determinar las propiedades fsico-
qumicas del medicamento y su biodisponibilidad
FORMA GALNICA/FORMA FARMACUTICA: la disposicin a que se adaptan los principios
activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la combinacin de la
forma en la que el producto farmacutico es presentado por el fabricante y la forma en la que
es administrada.
MEDICAMENTO GENRICO: todo medicamento que tenga la misma composicin cualitativa
y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacutica, y cuya bioequivalencia
con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de
biodisponibilidad. Las diferentes sales, steres, teres, ismeros, mezclas de ismeros,
complejos o derivados de un principio activo se considerarn un mismo principio activo, a
menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o
eficacia. Las diferentes formas farmacuticas orales de liberacin inmediata se considerarn
una misma forma farmacutica.

4. BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA
FARMACOCINTICA:
En farmacocintica se utilizan los datos de la fraccin relativa de la dosis administrada que
alcanza la circulacin sistmica. Se asume que la concentracin de frmaco en sangre es un
reflejo de su concentracin en el lugar de accin
Estudia la evolucin en el tiempo de los frmacos en diferentes fluidos biolgicos gran
influencia sobre diseo y control de las formas de dosificacin sobre formulacin
(Tecnologa Farmacutica).

biofarmacia
Farmacocintica Tecnologa farmacutica

Estudio de la absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los frmacos y sus

metabolitos.
2
Estudio y caracterizacin de la evolucin temporal de los frmacos y de sus metabolitos en
los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, as como el estudio de la evolucin
de la respuesta farmacolgica y la construccin de modelos adecuados para interpretar los
datos obtenidos.

BIOFARMACIA:
Describe cuantitativamente la variabilidad de la respuesta teraputica en funcin de las
caractersticas de la formulacin.
Estudia el conjunto de procesos comprendidos entre la administracin del medicamento y la
absorcin, propiamente dicha, del frmaco.
Ciencia que estudia la biodisponibilidad de los frmacos en sus formas farmacuticas y el
modo de alcanzar su rendimiento ptimo a travs del estudio de las interacciones frmaco-
forma farmacutica-sustrato biolgico.
Rama de las ciencias farmacuticas que estudia las relaciones entre las propiedades
fisicoqumicas del frmaco en una forma de dosificacin y la respuesta teraputica observada
tras su administracin.

BIODISPONIBILIDAD: cantidad y velocidad a la que un principio activo, absorbido a partir de

la forma farmacutica que lo contiene, se hace disponible en su lugar de accin

Tanto la biofarmacia como la farmacocintica estn relacionadas con 2 aspectos

fundamentales de la profesin farmacutica:
- Investigacin y desarrollo de nuevos medicamentos
- Utilizacin teraputica de los medicamentos

5.FASES DE DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

6. APLICACIONES: DESARROLLO DE MEDICAMENTOS. ESTUDIOS

BIOFARMACEUTICOS Y FARMACOCINTICOS

- Acceso del frmaco al organismo

3
 Liberacin
Velocidad
Magnitud Biodisponibilidad
- Caractersticas de distribucin
Volumen de distribucin
Unin a protenas
- Eliminacin
Excrecin urinaria, biotransformacin
Aclaramiento, semivida de eliminacin
- Margen teraputico

1. DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
Elemento clave: asegurar la eficacia y la seguridad
Importancia de la biofarmacia y farmacocintica en este proceso: relaciona la dosis
administrada con la concentracin sistmica y esta est relacionada con el efecto
farmacolgico.
Respuesta: muy variable
Dosis Concentracin Respuesta PK: contribucin muy
PK P significativa a la variabilidad
en la respuesta
Limitaciones: absorcin lenta, baja biodisponibilidad oral, accesibilidad tisular escasa,
acumulacin tisular, alta variabilidad inter/intraindividual, metabolitos txicos, importante
efecto de primer paso, rpido aclaramiento, margen teraputico estrecho, farmacocintica no
lineal

2. UTILIZACIN TERAPUTICA DE MEDICAMENTOS. ESTUDIOS

BIOFARMACUTICOS Y PK
- Conocimiento del comportamiento: tcnicas de mejora
- Programacin de pautas de dosificacin (margen teraputico)
- Identificar factores que contribuyen a la variabilidad interindividual (edad, sexo, peso,
insuficiencia renal/heptica, etc)
- Identificar interacciones con otros frmacos
- Recopilacin de informacin (farmacocintica de poblaciones)

7. UTILIDAD DE LA BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA

Aporta informacin esencial para:
Desarrollar nuevos medicamentos
Disear la formulacin farmacutica
Seleccionar la va de administracin
Conocer la capacidad de acceso del frmaco a rganos y tejidos
Establecer las vas metablicas
Caracterizar los procesos de eliminacin
Disear los rgimenes de dosificacin
Establecer relaciones con la respuesta
Mejorar el resultado de los tratamientos

TEMA 2

4
 VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS Y
CONCEPTO DE LADME

1. VIAS DE ADMINISTRACION
Administracin es la forma en la que el frmaco se introduce en el organismo.
Existen diferentes vas de administracin de frmacos debido a que algunos son selectivos en
la forma de absorberse y no lo hacen por todas las vas.
El porqu de las distintas vas:
- Caractersticas fisicoqumicas del frmaco:
Los antibiticos aminoglucsidos (gentamicina) no son absorbidos por va oral
Existen frmacos muy irritantes o que a pH extremos pueden lesionar al lugar de la
aplicacin. Por ejemplo la penicilina G puede destruir las clulas musculares si se
administra por va intramuscular.
Adems la Penicilina G no puede atravesar la barrera hematoenceflica.

- Inicio de la respuesta: no todas las vas tienen la misma respuesta ni la misma

velocidad.
En situaciones de emergencia solemos utilizar la va intravenosa (no tiene que
disolverse en el estmago ni pasar por la circulacin sistmica ni el hgado)
En pacientes crnicos es preferible la administracin oral

- Accin local y disminucin de efectos adversos

En ocasiones no es necesario que el frmaco alcance la circulacin general, sino que se
administre en una zona especfica.

- Facilidad de administracin.
Las vas parenterales son ms traumticas y requieren de personal cualificado;
encambio las vas enterales son ms cmodas y pueden ser autoadministrables

Vas enterales. Administracin en tracto gastrointestinal: oral, bucal o sublingual y rectal

Vas parenterales: endovenosa, intraarterial, intrauscular, subcutnea, intraperitoneal y
espinal
Otras vas: tpica y pulmonar

2. VA ENTERAL
Son las que suelen resistir a los cidos del estmago y ya se disgregan en el hgado o el
intestino liberando el principio activo.

5
2.1. VA ORAL
Se trata de la va fisiolgica ms fcil de administrar e indolora. Es de bajo coste y puede
presentar envases multidosis al igual que una gran variedad de formulaciones. Se administra
para conseguir efectos locales o sistmicos.
LIMITACIONES.
Son frmacos poco permeables a la membrana. Poseen un tiempo de resistencia en el tracto
gastrointestinal limitante. Debemos recordar que si el TR es corto, no dar tiempo a que el
frmaco pase a la membrana, pero si el TR es largo, si. (neomicina, riboflavina)
Adems se trata de frmacos poco hidrosolubles por lo que presentan problemas en la
disolucin y absorcin(fenitona, griseofulvina)
El metabolismo presistmico (efecto de primer paso) se trata del camino que recorren los
frmacos hasta llegar a la circulacin sistmica. Si se trata de un gran efecto, solamente
llegarn metabolitos a la sangre o puede que se degrade y no lleguen. As, los frmacos
sensibles al pH pueden degradarse en el estmago o por las bacterias del intestino, lo que
provocar que se absorba menor cantidad.
ESTRATEGIAS.
Si los frmacos son poco permeables/hidrosolubles, podemos prolongar el TR
administrndolos con comidas. Esto provoca un retraso en el vaciado.
Si el frmaco es poco soluble, podemos administrarlo junto con una sal o un ester para
aumentar su solubilidad (prodrugs)

2.2. VA BUCAL/SUBLINGUAL
En la va bucal la forma farmacutica se sita en la cavidad bucal. Por otro lado, en la va
sublingual, la forma farmacutia estar bajo la lengua
Nitroglicerina, esteroides (testosterona, oxitocina)

CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
El frmaco accede directamente a la circulacin sistmica, evitando el efecto primer paso.
Al haber buena irrigacin, algunos frmacos se absorben rpidamente
Por su parte, el pH de la saliva facilita la absorcin y garantiza la estabilidad de los frmacos.

LIMITACIONES
Solo se mantiene la frmula en la boca, la fraccin de la dosis que sea tragada puede sufrir
efecto primer paso.
Solo pueden administrarse en pequeas dosis

2.3. VA RECTAL
Se trata de la administracin de enemas o supositorios en el recto para efecto sistmico o
local. Aspirina, teofilina, clorpromazina, algunos barbitricos
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
El frmaco accede a la circulacin por la red venosa hemorroidal. Por lo que el 50% de la dosis
puede evitar el efecto de primer paso
6
Se trata de una va alternativa para pacientes incapaces de tragar (nios, ancianos, pacientes
quirrgicos, etc).

LIMITACIONES
A pesar de la alta irrigacin el rea superficial es baja. As, la absorcin ser lenta, errtica e
incompleta.
Existe a su vez una mala aceptacin

3. VAS PARENTERALES
3.1. VA ENDOVENOSA
Se produce una inyeccin directa en venas perifricas: bolus, infusin
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
El volumen de la inyeccin es de 1 a 1000mL, con una dosificacin exacta. Existe una
biodisponibilidad completa.
Va a producirse una respuesta rpida, como es en el caso de crisis epilpticas, asmticas o
arritmias.
Se administran por esta va los frmacos con problemas de absorcin.

LIMITACIONES
Existe dificultad para encontrar las venas adecuadas. Ademas la administracin se ha de
producir por personal cualificado
Hay un mayor riesgo de toxicidad si la dosis es inapropiada.
El coste suele ser elevado.

3.2. VA INTRAARTERIAL
Se trata de una inyeccin directa en la arteria.
Se da un acceso directo a un rgano especfico de una dosis completa, por lo que hay que
tener extremada precaucion.
Se aplica en quimioterapia del cncer (arteria heptica)

3.3. VA INTRAMUSCULAR
Se inyecta en la fibra del msculo estriado en los glteos y las deltoides
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
Es un acceso rpido a la circulacin sistmica (por la irrigacin del msculo). Se administra un
mayor volumen que en la va subcutnea
Hay posibilidad de un efecto sostenido.

LIMITACIONES
Se requiere personal especializado
3.4. VA SUBCUTNEA
Es una inyeccin en la capa de grasa bajo la piel
Insulina, vacunas, epinefrina

CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
La absorcin est controlada por el flujo sanguneo. Esta es lenta y completa (mejora con
calor o masaje).
Si se administra con vasoconstrictores se reduce la velocidad de absorcin.

LIMITACIONES

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Es dolorosa para frmacos irritantes pues provoca dao tisular local. Adems solamente
puede administrarse un mximo de 2mL

3.5. VA INTRAPERITONEAL
Es una inyeccin directa en la cavidad peritonal. Se administran antineoplsicos (cncer
abdominal)
Existe un importante efecto de primer paso metablico

3.6. VA ESPINAL
Genericamente es una inyeccin en la mdula dorsal. Es una alternativa para antibiticos,
anestsicos, antifngicos o antineoplsicos para efecto en el SNC
VARIANTES
- Administracin epidural: por encima/por fuera de la duramadre. Se utiliza sobre todo para
calificar un tipo de anestesia espinal
- Administracin intradural/subaracnoidea/intratecal: dentro de la duramadre, en el
lquido cefaloraqudeo
- Subdural: espacio potencial entre la duramadre y la aracnoides

4. OTRAS VAS DE ADMINISTRACIN

4.1. VA TPICA
Es una aplicacin directa sobre la superficie externa corporal:
Sobre la piel (percutnea o transdrmica)
Sobre mucosas epiteliales accesibles (rectal, bucal, vaginal, nasal, etc)
Se aplica para tratamiento local en trastornos de la piel o mucosas o en tratamiento sistmico

4.2. VA TRANSDRMICA
Se aplica sobre la piel para tratamiento local o sistmico (parches nicotina, hormonas, etc)
Su absorcin es muy lenta. Si se aplica en piel daada, aumenta la absorcin

4.3. VA OCULAR/OFTALMLICA
Efectos locales: miosis, midriasis, anestesia, reduccin presin intraocular
Esteroides, anestsicos mitticos y midriticos, antiinfecciosos

4.4.VIA NASAL
Alivia sntomas locales. Tambin tiene accin sistmica.
La mucosa nasal es ms permeable que la mucosa gastrointestinal y no sufre el efecto de
primer paso
Calcio ms calcitonina de salmon, buserelina en spray, propanolol

4.5. VA VAGINAL
Tratamientos locales: infecciones y anticonceptivos
Formas de dosificacin: comprimidos, cremas, pomadas, irrigaciones, supositorios, ovulos,
capsulas, etc

4.6. VA PULMONAR
Absorcin rpida de frmacos y eficiente. Est facilitada por:
Amplia rea superficial de los alveolos
Alta permeabilidad del epitelio alveolar
Sistema pulmonar altamente irrigado o perfundido
Acceso directo a circulacin sistmica (evita efecto primer paso)
La absorcin de gases es ms eficiente
Se absorben solidos y liquidos segn el tamao de la partcula o gota
8
Puede producir efectos locales (broncodilatadores) o sistmicos (anestsicos generales)
Ergotamina, anestsicos gaseosos o voltiles, adrenocorticoides, broncodilatadores,
antialrgicos, etc

5. CARACTERSTICAS DE LAS VAS DE ADMINISTRACIN PARENTERAL

6. CARACTERSTICAS DE LAS VAS DE ADMINISTRACIN ENTERAL

7. PROCESOS FARMACOCINTICOS
Administracin de un frmaco en forma farmacutica a un organismo vivo: LADME
Liberacin
Absorcin
Distribucin disposicin
Metabolismo
Eliminacin
Excrecin

7.1. RELACIN ENTRE PROCESOS DEL LADME

9
7.2. ABSORCIN
Para que un principio activo se absorba primero tiene que disolverse. Que se absorba con
mayor o menor facilidad depender de la barrera de entrada
Las molculas de frmaco atraviesan las membranas biolgicas para alcanzar la circulacin
sistmica. Aqu influir la permeabilidad. Por ejemplo muchos frmacos no llegan al SNC, solo
a la barrera hematoenceflica
No existe cuando el principio activo se administra por va intravenosa

7.3. DISTRIBUCIN
Es el paso del frmaco a los rganos y tejidos a los que tiene capacidad de acceso. Garantiza
la llegada del frmaco al lugar de accin (biofase)
El tiempo necesario para un equilibrio entre la circulacin sangunea y el resto de rganos y
tejidos es muy variable segn el frmaco
Determina el tiempo de inicio de la accin
El sexo influye en los procesos farmacocinticas, sobre todo en la distribucin y eliminacin

7.4. ELIMINACIN
Es la prdida irreversible del frmaco.
Metabolismo: biotransformacin metabolito
10
 Excrecin: eliminacin del frmaco inalterado
EXCRECIN
Proceso mediante el cual una molcula se elimina inalterada del organismo. Principalmente se
produce por excrecin renal, aunque tambin por va biliar, salivar, pulmonar o lctea
Filtracin glomerular. La filtracin de la orina que influye en los frmacos, segn el medio.
En medio cido se eliminan en forma molecular y en medio bsico de forma ionizada
La ionizacin de los frmacos. Si una sustancia se filtra en el rion podra reabsorberse. Solo
atraviesan la membrana las molculas en su forma molecular. El pH de la orina en relacin al
pKa condiciona el grado de molecularidad
Reabsorcin tubular
Secrecin tubular
*Naranjina: da muchos problemas para la abosrcin de muchos frmacos. El mismo frmaco
puede utilizarse para distintas patologas, en algunas se requiere concentraciones ms
elevadas y en otras ms bajas

METABOLISMO/BIOTRANSFORMACIN
Proceso por el cual un xenobitico o un compuesto endgeno se transforma va enzimtica en
metabolitos, generalmente ms polares, ms solubles y ms fciles de excretar
Tiene lugar principalmente en el hgado.

Metabolismo principal: metabolismo heptico mediado por CYP (familias I, II y III)

Reacciones en fase I: presintticas (oxidacin, reduccin, hidrlisis)
Reacciones en fase II: sintticas (conjugacin: acetilacin, glucuronacin, etc)

Metabolismo presistmico: se produce una biotransformacin del frmaco antes del

acceso a la circulacin sistmica (efecto del primer paso). La va de administracin va a
condicionar el trayecto del frmaco en el organismo, producindose distintos tipos de efecto
de primer paso (hgado, TGI, pulmn, piel)

8. FACTORES QUE CONDICIONAN PROCESOS DE LADME. XITO DE

TRATAMIENTO FARMACOLGICO

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9. ORDEN DE LOS PROCESOS
Los procesos ms frecuentes suelen ser de orden 1 manteniendose constante la fraccin o
porcentaje
Orden 0: cantidad constante en cada unidad de tiempo
Orden 1: cantidad de frmaco que sufre un proceso, diferente a cada t. Fraccin o porcentaje
por unidad de tiempo se mantiene constante
Orden mixto o Michaelis-Menten

TEMA 3.
MODELOS FARMACOCINTICOS

1. MODELOS FARMACOCINTICOS
Representacin simblica de los procesos dinmicos del LADME que tienen lugar en un
organismo vivo, diseado basndose en conceptos matemticos, fsico-qumicos y/o
fisiolgicos simplifican el complejo sistema biolgico que es el organismo y los procesos
que el frmaco experimenta en l.
12
Su objetivo es analizar el comportamiento del frmaco en el sistema, obteniendo una correcta
interpretacin de la relacin concentracin-efecto
En un organismo complejo se trata de simplificar el sistema
Modelos diagrama: transferencia entre compartimentos
ecuaciones diferenciales: velocidad de transferencia del frmaco entre
compartimentos y con el exterior del sistema
Variables del modelo (datos experimentales) Independientes: tiempo, dosis,etc
Dependientes: concentraciones en fluidos
Parmetros del modelo: parmetros farmacocinticos
Construccin del modelo Seleccin: ecuaciones correspondientes
Ajuste de datos experimentales a la ecuacin
Estimacin de parmetros farmacocinticos
Interpretacin y prediccin

Biodisponibilidad: la parte del frmaco del que se administra se incorpora realmente al

organismo (%)
Equivalencia: saber si el mismo frmaco administrado en 2 formulaciones distintas se
incorporan de la misma manera al organismo. Si dos formulaciones distintas tienen la misma
biodisponibilidad, tendrn bioequivalencia, se incorporan del mismo modo a la circulacin
sistmica En valor absoluto: se lleva ms el adulto
En Kg de peso: se lleva ms el nio
Rgimen posolgico: dosis a intervalos. Lleva a incrementos infinitesimales

1.1. APLICACIONES DE LOS MODELOS FARMACOCINTICOS

Prediccin de concentraciones de frmacos en fluidos biolgicos
Estimacin de la acumulacin de F y metabolitos
Establecimiento de la relacin concentracin/respuesta
Evaluacin de la biodisponibilidad y bioequivalencia
Identificacin de variables fisiopatolgicas/clnicas que afectan al LADME
Informacin sobre interacciones entre frmacos
Estimacin individualizada de un rgimen posolgico ptimo
Hiptesis y simplificaciones PRECAUCIN

2. ANLISIS FARMACOCINTICO
2.1. MODELOS COMPARTIMENTALES Y FISIOLGICOS
Modelos compartimentales: utilizan ecuaciones diferenciales con base fisicoqumica. No
consideran ningn aspecto mecanicista del sistema
Modelos fisiolgicos: utilizan variables fisiolgicas (flujo sanguneo, volumen de tejido, etc)
en el diseo del modelo. Su base es mecanicista
Modelos farmacocinticos bsicos:

13
1-3: tengo que calcularlos y considerar los aspectos mecnicos, como funciona el organismo
(base mecanicista)
4-20: fisiolgica + compartimental porque compartimentaliza en base a parmetros
fisiolgicos que conoce a priori (peso del organismo, volumen sanguneo)
0: no compartimental. No considera compartimentos; utiliza ecuaciones estadsticas. El
frmaco se comporta de acuerdo a curvas de probabilidad

3. MODELOS COMPARTIMENTALES
Se considera al organismo como un sistema de compartimentos, aun cuando no tengan
realidad anatmica o fisiolgica manifiesta.
El organismo est dividido en compartimentos con un volumen hipottico y una cantidad o
concentracin de frmaco.
Se produce transferencia de materia entre compartimentos: segn constantes de velocidad,
base fisicoqumica (parmetros del modelo)

Modelo II: bicompartimental. Conectado de manera reversible con otro compartimento

Modelo III: tricompartimental. Sale del mismo compartimento y se distribuye a los otros dos
Las ecuaciones diferenciales de balance de masas son la Ecuaciones poliexponenciales.

3.1. CONCEPTO DE COMPARTIMENTO

Se trata de un sector del organismo (tejido o conjunto de tejidos) con un flujo sanguneo
similar, al igual que su afinidad por el frmaco. As, la evolucin de frmaco ser idntica en
todo el compartimento.
No presenta entidad fisiolgica o anatmica real.
Entidad fisicoqumica: distribucin instantnea y homognea
Se trata de un compartimento abierto, pues el frmaco puede salir del sistema
Cada compartimento est caracterizado por un volumen hipottico. Tienen distinto volumen y
la concentracin del frmaco que hay en un compartimento ser distinta a la que hay en otro.
14
Los modelos no son estticos, existe transferencia de materia entre compartimentos. Esta
transferencia se evala en base a las constantes de volmenes y las ecuaciones
fisicoqumicas

ENTIDAD FISICOQUMICA
En el momento en que el frmaco llega, se distribuye de manera inmediata y homognea
dentro de un mismo compartimento (al tomar una muestra, en cualquier parte del
compartimento obtendremos resultados similares).
Se distribuye homogneamente la fraccin libre, los frmacos que se unen a alguna
estructura corporal quedarn retenidos y no se redistribuir
Si el compartimento es abierto, el frmaco podr pasar a otro compartimento

3.2. TIPOS DE COMPARTIMENTOS

-Compartimento central (CC): plasma y tejidos altamente irrigados. Hay un equilibrio
rpido de distribucin
-Compartimento perifrico (CP): hay un menor grado de perfusin. El acceso del frmaco
es ms lento y restringido
----

----

-Mamilares: compartimentos perifricos conectados directamente

con compartimento central

-Catenarios: compartimentos perifricos en lnea entre

si desde el compartimento central
----
Fuente: solo transfiere frmaco (compartimento de absorcin)

15
 Directriz: recibe y transfiere frmaco (CC y CP)
Acumulacin: solo recibe frmaco (compartimento
de eliminacin: orina, heces, etc)

3.3. ECUACIONES
Modelos compartimentales: nmero finito de
subsistemas homogneos (compartimentos) con intercambio de materia (frmaco) con otros
compartimentos y con entorno.
El cambio en la concentracin o cantidad de materia en cada compartimento puede ser
descrito por una ecuacin diferencial

Ecuacin poliexponencial Q= Qi eit

Qi- cantidad de frmaco en el compartimento i

i- parmetro asociado con la velocidad de un proceso cintico

Cuando sepamos los parmetros del modelo podremos interpretar y predecir. Si los coeficientes de
correlacion lineal nos da un disparate (0.2 0.02) lo que haremos ser probar una exponencial u otra
hasta encontrar la adecuada y as encontraremos el comportamiento del frmaco

Y = a + bx2 Y = ax Y = x ea

3.4.MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

D-dosis
Q-cantidad de frmaco en el organismo
Qe- cantidad de frmaco eliminado
Qa-cantidad de frmaco en el lugar de absorcin/incorporacin

F-fraccin biodisponible

La diferencia entre Qe y Q es el proceso de absorcin, que va a seguir una cintica de orden

uno.
Incorporacin se refiere al tiempo, que depende de cunto se pueda absorber

ECUACIONES INTEGRADAS

16
PERFILES DE CONCENTRACIN-TIEMPO

3.5.MODELO BICOMPARTIMENTAL

Qc-frmaco en el compartimento central

Qp-frmaco en el compartimento perifrico

Kij-constantes de farmacotransferencia

No accede a todos con la misma velocidad y facilidad. Es ms fcil en zonas superficiales

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En la fase de eliminacin del frmaco del organismo el equilibrio CCCP est desplazado
hacia la izquierda. Por ah es donde se eliminar el farmaco

ECUACIONES INTEGRADAS

PERFILES DE CONCENTRACIN-TIEMPO

Fase de asomo. Incorporacin del

Fase de lenta frmaco del comp. central al
distribucin () ms perifrico. Llega un momento que
lenta se igualan (mximo) y luego
desciende (el frmaco sale del

Fase de rpida
disposicin (a) ms
rpido el cambio de
las concentraciones

3.6. MODELO TRICOMPARTIMENTAL

18
 D-dosis
A-Frmaco en el lugar de absorcin
Qc-farmaco en el compartimento central
Qps-farmaco en el compartimento perifrico superficial
Qpd-farmaco en el compartimento perifrico profundo
E-farmaco eliminado

Kij-constantes de farmacotransferencia

3.7. VENTAJAS E INCONVENIENTES

VENTAJAS
-Buena prediccin de la evolucin del frmaco en el organismo, til para interpretar la accin
de frmacos
-Aplicacin en farmacocintica clnica
-Fundamentos matemticos simples e implementables en programas de ordenador

INCONVENIENTES
-No informan sobre evolucin del frmaco en un rgano especfico, excepto si se incluye
especficamente en el modelo
-No reflejan la complejidad del organismo (nmero de datos experimentales condicionan la
complejidad del modelo. Revelan poco sobre los procesos biolgicos subyacentes
-Equivalencia cintica: son modelos diferentes pero sus ecuaciones son similares (ec.
generalizadas)

C= A e-t + B e-t es valida para:

4. MODELOS FISIOLGICOS
Tambin se conocen como modelos de flujo o perfusin. Estn asociados a modelos
multicompartimentales
Tratan de asociar el comportamiento del frmaco a una situacin fisiolgica especfica.
Utilizan como compartimentos zonas anatmicas definidas. Se basan en datos anatmicos y
fisiolgicos reales (perfusin del rgano o tejido, volumen del rgano y caractersticas de
eliminacin)
Propiedades fisicoqumicas del frmaco a tener en cuenta: solubilidad y coeficiente de reparto
El sistema diferencial de balance de masas se divide en: entrada, acumulacin y salida
Se reproduce en diagrama de flujo entre rganos.

19
4.1. CARACTERSTICAS
La eleccin de los componentes del modelo se basa en:
Caractersticas farmacocinticas, farmacodinamicas y fisicoqumicas del frmaco
La anatoma y fisiologa del cuerpo
Las regiones donde el frmaco se distribuye mayoritariamente y se elimina
ejerce su accin farmacolgica o txica
La informacin requerida para el modelo suele ser:
Anatmica: volumen de rganos y tejidos
Fisiolgica: velocidad del flujo sanguneo y de las reacciones enzimticas
Termodinmica: isotermas de unin frmaco-protena
Transporte: permeabilidad de membrana
Conceptos fundamentales
Concentracin del frmaco en sangre
Flujo o velocidad de flujo de sangre en el rgano ()
Aclaramiento del organo

4.2. VENTAJAS E INCONVENIENTES

VENTAJAS
Se puede aplicar a diferentes especies animales
Se produce una extrapolacin al hombre (alometra)
Reflejan mejor el comportamiento real
INCONVENIENTES
El tipo de informacin requerida limita la aplicabilidad clnica

4.3. EJEMPLO DE MODELO DE FLUJO

Considera la sangre, un comportamento no eliminador y uno eliminador

Hay un flujo hacia los distintos rganos. Dependiendo del flujo que hay en sangre, llegar ms
o menos cantidad a los rganos pues la concentracin en sangre es la misma. La
concentracin de farmaco que entra es la misma que la que sale. En general no suele
quedarse en el msculo a no ser que se una a protenas.
Pero la concentracin de frmacos ser distinta al pasar por el hgado. Este va a transferir el
frmaco en una especie distinta, el metabolito. La concentracin de entrada y salida va a ser
distinta. Si entra y sale la misma cantidad de frmaco significa que no se ha biotransformado

4.4. ELIMINACIN DEL FRMACO POR UN RGANO

20
 -

Si Cv < Ca, el rgano tiene capacidad de eliminar el frmaco

Si se trata del hgado: cuando Cvenosa heptica<Carterial heptica, el hgado va a tener
capacidad de eliminar el frmaco
La velocidad de eliminacin va a ser distinta de entrada y salida

4.5. COEFICIENTE DE EXTRACCIN (E)

Es la relacin entre velocidades de eliminacin y entrada de xenobiticos (frmacos) en el
rgano.

velocidad de elimin acin

E=
velocidad de entrada

(CaCv) CaCv
E= =
Ca Ca

0E1
E = 0 Ca=Cv no hay extraccin, sale lo mismo que ha entrado. El rgano no har
nada respecto a la eliminacin
E = 1 Cv=0 se extrae todo

- E grande, prximo a 1: prcticamente todo lo que llega es extraido. El rgano tiene

una elevada capacidad intrnseca de extraer el frmaco. Es altamente dependiente del
flujo
- E pequeo, prximo a 0: prcticamente todo lo que llega atraviesa el rgano sin ser
extrado. El rgano tiene baja capacidad intrnseca de extraer el frmaco. Es
pobremente dependiente del flujo

4.6. ACLARAMIENTO (CL)

21
Es el volumen de sangre completamente depurado de frmaco en la unidad de tiempo

(CaCv)
CL=E =
Ca

velocidad eliminacin
CL=
C frmaco

Cuando la cintica es lineal, CL ser constante. Si cambia C, cambiar la velocidad de

eliminacin
Ejemplo: recogemos la orina de un paciente. Determinaremos la concentracin del frmaco en
orina teniendo en cuenta velocidad y cantidad, que se divide por el tiempo. Se toma C a la
mitad del periodo. Si la velocidad de eliminacin cambia, cambiar en la misma proporcin la
C del frmaco y viceversa ya que el aclaramiento es constante.

5. ANLISIS NO COMPARTIMENTAL
La absorcin, distribucin y eliminacin sern procesos gobernados por la probabilidad. No
todas las molculas de una dosis se absorben distribuyen o eliminan al mismo tiempo.
Se aplican criterios estadstico al anlisis de curvas de concentracin plasmtica-tiempo.
Obtendremos as parmetros representativos de ellas sin considerar el concepto
comportamiento.
El momento estadstico considera la curva de concentraciones plasmticas como una
funcin de densidad de probabilidad, donde la variable aleatoria es el tiempo de residencia
del frmaco en el organismo
Dependiendo de la forma de administracin, un frmaco genera una curva C-t.
La forma de esta funcin se puede analizar de acuerdo a la teora estadstica de los
momentos, segn su sesgo (asimetra) y curtosis (apuntamiento)

22
TMA es la nica diferencia entre administrar un frmaco por dosis extravasal y endovenosa
AREA BAJO LA CURVA es la medida de la exposicin global del organismo a la accin del
frmaco
TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA. Medida del tiempo medio total que las molculas de una
dosis de frmaco (dosis definida) permanecen en el organismo
Es el tiempo necesario para que el 63.2% de la dosis administrada sea eliminada por todos los
procesos (en el 63.2% est la medida de una curva de distribucin acumulativa logartmica
normal)
TIEMPO MEDIO DE ABSORCIN. Medida del tiempo medio que tardan las molculas del
frmaco en entrar al organismo

23
 TEMA 4
ADMINISTRACION ENDOVENOSA BOLUS.
DOSIS UNICA

1. MODELOS COMPARTIMENTALES
Mediante un modelo compartimental se puede expresar una administracin de frmaco.
Suelen ser modelos de 1, 2 o 3 compartimentos.
Ejemplo: monocomportamental. Se incorpora de forma endovenosa rpida, que seguir una
cintica lineal y se administra en una dosis nica (dolor de cabeza). Estas administraciones se
llaman administracin endovenosa Bolus (modelo ms simple)

1.1. MODELO MAS SIMPLE

Se trata del modelo monocompartimental abierto. La administracin se
produce por va intravenosa. Se experimenta una distribucin instantnea y
homognea del frmaco por todo el organismo, y una posterior salida al
exterior. Se trata de una cintica lineal pues la concentracin del frmaco es
proporcional a la dosis.
La eliminacin se realiza con una cintica de orden 1, es decir, la velocidad
de eliminacin va a ser proporcional a la cantidad de frmaco en el
organismo. Esta cintica est regida por una constante de velocidad (Ke- cte eliminacin)
*La cintica lineal est relacionada con que la cintica es de orden 1, no con que el modelo sea
monocompartimental (la eliminacin es proporcional a la concentracin del frmaco)

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTO. BOLUS IV

Ec. de primer
orden, de tipo
Bolus
e-Ket- fraccin de dosis remanente en el organismo a tiempo t
unidades de K- inverso del tiempo
Vd- volumen de distribucin (no es real)

D- dosis (equivale a Q0)

*e-Ket- a medida que el tiempo aumenta, este valor ser cada vez ms pequeo, pero nunca va a tener
un valor inferior a 1. Se expresa en porcentaje
24
Debemos recordar que la cantidad de frmaco que hay en el organismo a tiempo t, depende
de la cantidad inicial (Q0=dosis)

CURVAS DE CONCENTRACIN PLASMTICA

Ambas grficas son iguales (C vs. t), la nica diferencia es la escala. Una est en lineal y otra
en logaritmo. En escala semilogaritmica se ve como una recta pero en realidad no lo es.

2. PARMETROS FARMACOCINTICOS
Nos permiten la cuantificacin de los procesos farmacocinticos
Parmetros farmacocinticos primarios Aclaramiento (CL)
Volumen de distribucin (Vd)
Parmetros derivados Semivida de eliminacin (t1/2)
Constante de eliminacin (Ke)
Otros parmetros: ABC, Ka, Cmax, tmax, F, etc. No pueden aplicarse al modelo compartimental
de administracin intravenosa

2.1. ACLARAMIENTO (CL)

25
Es el volumen de plasma depurado por unidad de tiempo. Cuantifica la eliminacin de un
frmaco del organismo, por cualquiera de las vas. Solemos referirnos a aclaramiento
plasmtico porque el fluido suele ser el plasma
Se expresa como volumen de fluido totalmente depurado de frmaco en la unidad de tiempo
(L/h, mL/min)
El aclaramiento total se refiere a la suma de los CL que contribuyen a la eliminacin del
frmaco

CL = CLrenal + CLheptico + CLotros

El aclaramiento renal es el volumen de plasma que queda limpio de frmaco en la unidad
de tiempo debido a procesos renales. La eliminacin de frmacos (aclaramiento) suele
producirse bsicamente por el rin y el hgado.

CL = Ke Vd
FACTORES QUE CONDICIONAN EL ACLARAMIENTO
-Peso y superficie corporal: porque depende del tamao de los organismos responsables
de la eliminacin (L/hKg)
-Unin a protenas: porque solo el frmaco que no est unido a inguna estructura corporal,
como protenas, es el que se elimina, se distribuye, etc. El frmaco que se encuentre unido se
queda en las protenas
-Funcionalidad renal y heptica: dependiendo de cmo funcionan estos rganos
-Flujo al rgano y coef.extraccin: hay rganos que pueden extraer y otros no. El
coeficiente de extraccin determina el aclaramiento porque nos dice si el organismo puede
eliminar o no
-Rendimiento cardaco: influye en como de irrigados estn los rganos y en su
funcionalidad, aunque el corazn no sea un rgano de eliminacin

IMPORTANCIA
Es importante porque determina el tiempo de permanencia de un frmaco en el organismo, lo
que nos permitir conocer la duracin de la accin del frmaco y la dosis necesaria para
mantener en el organismo las concentraciones deseadas de frmaco

DETERMINACIN
Existe un mtodo clsico para el CLr: se mide la velocidad de excrecin urinaria y la
concentracin al mismo tiempo. Esto extrapolado a frmacos se deduce al calcular la
velocidad de eliminacin entre la excrecin:
CL = Ke Vd
2.2. VOLUMEN DISTRIBUCIN
Es el volumen imaginario en que el frmaco se distribuye, un volumen aparente.
Es la relacin entre la masa y la concentracin. Se basa en el valor de concentracin en un
fluido de referencia inmediatamente tras la dosis.
D
V d=
C0

Para calcular el volumen de distribucin supondremos que la totalidad de la dosis es

absorbida y se distribuye uniformemente por todo el cuerpo.
Una vez calculado el volumen, es vlido para cualquier tiempo, no solo para t=0

POR QU EST DETERMINADO Vd

26
Est determinado por la fuerza relativa de unin del frmaco a componentes tisulares con
respecto a la unin a protenas plasmticas

Si se une mucho a las protenas plasmticas hay mucho volumen en el plasma y si se une
mucho a los tisulares habr mucho en los tejidos.
Cuando tenemos una muestra de plasma se determina una concentracin pequea, si
tenemos una cantidad de frmaco relacionada con una cantidad pequea, el volumen de
distribucin ser muy grande porque se ha ido mucho a los tejidos.
Volumen distribucin aparente: si se une mucho al plasma, el volumen de distribucin
parecer pequeo y si se une mucho al tejido, ser grande.

IMPORTANCIA VOLUMEN DISTRIBUCIN

Es til para entender el destino del frmaco. Determina la dosis de choque (D*)

D* = Vd Cdeseada
Un frmaco con volumen pequeo est ms concentrado en sangre y accede a otros rganos.
La dosis de choque es la dosis que se administra antes del tratamiento para luego obtener la
concentracin deseada.

CMT,
concentracin

CME,
concentracin

Como los procesos cinticos suelen ser de orden 1, la cantidad eliminada depende de la
cantidad total por lo que a medida que aumenta la grfica, se va eliminando menos porque se
administra menos. Llega un momento en la grfica que es constante.
No todos los frmacos tienen el mismo volumen de distribucin

FRMACO VOLUMEN
(L/70Kg)
Quinacrina 40.000
Cloroquina 17.000
27
 FRMACO VOLUMEN
Anfetamina DISTRIBUCIN
300
Propanalol 0.15L/Kg
Ibuprofeno 250
Teofilina
Gentamicina 30
0.25L/Kg
Tolbutamida
Antipirina 6
0.60L/Kg
(TBW)
DETERMINACIN Diazepam 1.1L/Kg VOLUMEN
Digoxina 7.3L/Kg
DISTRIBUCIN
Azitromicina 31L/Kg
Mediante la administracin de muestras de sangre. Se realiza una grafica Ln concentracin
vs. Tiempo para lograr una recta. Necesitamos al menos dos concentraciones en el muestreo

D
Vd=
C0

2.2. SEMIVIDA Y CONSTANTE DE ELIMINACIN

Semivida de eliminacin (t1/2): tiempo necesario para que la concentracin de un frmaco
se reduzca a la mitad.se mira la concentracin inicial y donde t=0 y se reduce a la mitad esa
concentracin
Constante de eliminacin (Ke): constante de proporcionalidad entre la velocidad del
proceso de eliminacin del frmaco y la cantidad remanente en el organismo en cualquier
instante

CL
Ke=
Vd

RELACIN t1/2-Ke
ln2 0.693
t 1 /2 = =
Ke Ke

IMPORTANCIA t1/2
Es el principal determinante de:
1. la duracin de la accin tras la administracin de una dosis nica.
En procesos cinticos de orden uno, el incremento de la dosis no significa un
incremento proporcional en la duracin de la accin. Duplicar la dosis solo aumenta la
duracin de la accin en una semivida
2. tiempo necesario para que se elimine un porcentaje de dosis (dosis nica) y para
alcanzar el estado de equilibrio (dosis mltiples)

3. frecuencia de administracin de dosis para evitar fluctuaciones excesivas

28
DETERMINACIN t1/2
ln2 0.693
t 1 /2 = =
Ke Ke

CONCEPTO SEMIVIDA
Para reducir a la mitad una concentracin tiene que pasar una semivida

Para determinar t1/2 graficamente cogemos una grfica que representa C vs. t, no vale Ln.
Cogemos una C determinada y luego la mitad de esa concentracin. La resta entre las dos t
extrapoladas ser t1/2

3. FRACCIN DOSIS REMANENTE Y ELIMINADA

3.1. FRACCIN DE DOSIS REMANENTE EN EL ORGANISMO A TIEMPO t

Q t Ket
=e
d

29
Si multiplicamos e-Ket 100 obtendremos el %

3.2. FRACCIN DE DOSIS ELIMINADA A TIEMPO t

Qt
1 =1eKet
d

3.3. FRACCIN DE DOSIS REMANENTE A DIFERENTES t. EXPRESADA EN t 1/2

t
Qt t
=0.5 1 /2

Cuando t = t1/2:

Qt
=0.5
D

FARMACO EN EL ORGANISMO Y ELIMINADO A DIFERENTES t

4. DURACIN DE LA RESPUESTA FARMACOLGICA

Tiempo (td) donde las concentraciones plasmticas de frmaco permanecen dentro del
intervalo de concentraciones teraputicas, entre CME y CMT
k e td
CME=CMT e

Es inversamente proporcional a Ke y directamente proporcional a t1/2.

No tiene proporcin con D ni C0

CM
T En bajas
concentracione
s, la eficacia y
el tiempo
CM disminuyen
E

El tiempo en que el frmaco es eficaz es el tiempo que tarda en pasar de CMT a CME y
depende de las semividas

30
5. AREA BAJO LA CURVA (ABC AUC)
Es la medida global de la exposicin del organismo al frmaco
Para un mismo frmaco depende de la dosis y de la va de administracin
Se utiliza para
- Comparar la exposicin con distintas dosis
- Comparar el perfil cintico en presencia de otro frmaco con el potencial de producir
una interaccin farmacocintica
- Determinar la biodisponibilidad (cantidad de frmaco que llega a un rea del sistema)

Via
intravenosa
Via oral

Al comparar el perfil cintico de nuestro frmaco en presencia de otros, podemos

encontrarnos 3 casos:
Al administrar por va oral la misma dosis
de un frmaco con distintos frmacos:
-misma curva: el otro frmaco no tiene
efecto sobre el que nos interesa
-curva mayor: el otro frmaco no deja que
se elimine a la misma velocidad, inhibe la
eliminacin
-curva menor: el otro frmaco induce la
eliminacin de nuestro frmaco

Cuando queramos saber la biodisponibilidad de un frmaco segn la va de administracin:

Administrando la misma dosis por ambas
Via oral vas:
Via -ABCiv = ABCoral
intravenosa
- ABCiv > ABCoral: por la va oral no se
absorbe todo, la biodisponibilidad es
mayor por va intravenosa

- ABCiv < ABCoral: biodisponibilidad oral

mayor. Suele deberse a un error

ABC oral
F=
ABC ivenoso

5.1. DETERMINAR EL REA BAJO LA CURVA

GEOMTRICAMENTE: regla de los trapecios

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Ventajas: es simple (puede hacerse a mano
Limitaciones: Asume una lnea recta entre las concentraciones, sobre/infraestimacion. Si
la curva es pronunciada, existe un error grande
No existen datos experimentales para C0 (extrapolacin) y fase terminal (ley
Dost, que no debe superar el 20% del ABC total)

ANALTICAMENTE
D
ABC =
CL

C0
ABC t0= (1ek t )
e

k e

Ct
ABC t =
ke

C0
ABC 0 =
ke

5.2. RELACIN ABC, D, CL Y t1/2

D
CL= =k e V d
ABC

32