Acta Farm.

Bonaerense 21 (2): 99-106 (2002) Trabajos originales

Recibido el 25 de octubre de 2001
Aceptado el 9 de febrero de 2002

Caracterizao e Estudo de Estabilidade de Suspenses de

Nanocpsulas e de Nanoesferas Polimricas Contendo Diclofenaco
Scheila REZENDE SCHAFFAZICK 1, Adriana RAFFIN POHLMANN 2,
Liane de LUCCA FREITAS 3 & Slvia STANISUASKI GUTERRES 1*
1 Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas,

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Av. Ipiranga 2752, Porto Alegre 90610-000, RS, Brasil.
2 Departamento de Qumica Orgnica e
3 Departamento de Qumica Inorgnica, Instituto de Qumica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul,

Av. Bento Gonalves, 9500 Porto Alegre 91501-970, RS, Brasil.

RESUMO. Diclofenaco foi associado a nanocpsulas e a nanoesferas, preparadas atravs do mtodo de na-
noprecipitao, utilizando poli(-caprolactona) (PCL) ou Eudragit S90 (EUD) como polmeros. As sus-
penses obtidas foram caracterizadas mediante a determinao do dimetro mdio particular, da taxa de
associao do diclofenaco s partculas e da estabilidade temperatura ambiente, considerando-se o teor
total do frmaco e o pH como parmetros de avaliao. Estudos de soro/dissoluo de filmes dos polme-
ros utilizados foram realizados atravs da imerso em gua e nos leos (Miglyol 810 e benzoato de benzi-
la) empregados para a preparao das nanocpsulas. Para todas as formulaes, foi verificada uma dimi-
nuio do pH e do teor de diclofenaco em funo do tempo de armazenamento.
SUMMARY. Characterization and Stability Evaluation of Diclofenac-loaded Polymeric Nanocapsules and
Nanospehres. Nanocapsules or nanospheres containing diclofenac (DIC) were prepared by nanoprecipitation of
pre-formed polymers, using poly(-caprolactone) (PCL) or Eudragit S90 (EUD) as polymers. The mean parti-
cle size and the drug loading rate of each suspension were determined, as well as the stability study at room tem-
perature was carried out measuring the total of DIC and the pH of the suspensions. Dissolution/sorption experi-
ments of the polymeric films were carried out with water and the oils (Miglyol 810 and benzyl benzoate) used
as core of the nanocapsules. The results showed that pH and diclofenac content decreased as a function of time.

INTRODUO tricial, constitudas por uma rede polimrica, en-

O desenvolvimento de formulaes que per-
mitam a liberao controlada de frmacos em s-
tios especficos, visando a diminuio de efeitos
txicos e/ou aumento do ndice teraputico,
tem recebido grande ateno nos ltimos anos.
Para este fim, nanopartculas (nanocpsulas e
nanoesferas) constitudas de polmeros biode-
gradveis tm recebido especial ateno nas l-
timas dcadas. Nanocpsulas e nanoesferas poli-
mricas so sistemas carreadores submicromtri-
cos de frmacos, apresentando dimetro na or-
dem de nanmetros (cerca de 10 a 1000 nm), as
quais diferem entre si quanto organizao
morfolgica e estrutural do polmero e pela pre-
sena ou ausncia de uma fase oleosa na com-
posio. As nanoesferas podem ser definidas
como sistemas nanoparticulados de carter ma-
quanto as nanocpsulas so formadas por um
invlucro polimrico disposto ao redor de um
ncleo oleoso 1-6. No caso das nanocpsulas,
fundamental que tanto o leo quanto a gua se-
jam no-solventes para o polmero 4 .
Estes sistemas coloidais polimricos tm sido
propostos como vetores de frmacos no sentido
de modificar a sua farmacocintica, incluindo al-
terao no seu perfil de distribuio tissular, po-
dendo ainda aumentar a biodisponibilidade de
muitas substncias ativas 1. Desta forma, existem
inmeras reas promissoras para o emprego de
nanopartculas, tais como a vetorizao de fr-
macos anticancergenos 3,7, antibiticos 3,8,9, de
frmacos de origem peptdica ou protica 3,10,
de oligonucleotdeos 11 e de frmacos para uso
oftlmico 12,13.

PALAVRAS CHAVE: Diclofenaco, Estabilidade, Nanocpsulas, Nanoesferas, Nanopartculas polimricas.

KEY WORDS: Diclofenac, Nanocapsules, Nanospheres, Polymeric Nanoparticles, Stability.
* Autor a quem a correspondncia dever ser enviada: E-mail: nanoc@farmacia.ufrgs.br

ISSN 0326-2383 99
Rezende Schaffazick, S., A. Raffin Pohlmann, L. de Lucca Freitas & S. Stanisuaski Guterres
Outra promissora potencialidade da utili-
zao de nanopartculas polimricas a asso-
ciao de frmacos antiinflamatrios no-este-
rides, como diclofenaco 14,15 e indometacina 16,
objetivando a reduo da toxicidade gastrintesti-
nal, a qual geralmente responsvel pela des-
continuidade da terapia mediante o uso desta
classe de frmacos 17. Guterres et al. 15 verifica-
ram um importante efeito protetor da mucosa
gastrintestinal de ratos, quando diclofenaco as-
sociado a nanocpsulas, preparadas com po-
li[()-cido ltico], foi administrado, em compa-
rao com a soluo de diclofenaco sdico. Re-
centemente, tambm foi evidenciado efeito pro-
tetor da mucosa gastrintestinal pela adminis-
trao oral de suspenses de nanoesferas poli-
mricas contendo diclofenaco 18. No entanto,
Guterres et al. 14 verificaram limitaes quanto a
estabilidade fsico-qumica das formulaes de
nanocpsulas de poli[()-cido ltico] contendo
diclofenaco. Embora existam trabalhos que evi-
denciem problemas relacionados estabilidade
destes sistemas, sejam em relao agregao
de partculas, ao polmero ou perda de frma-
co associado s nanopatculas em suspenso
1,14,19,20, ainda so poucos os trabalhos relatados
neste mbito 12-14,21,22. Cabe ressaltar, que a com-
posio quali-quantitativa de cada formulao
fator determinante da estabilidade do sistema,
que envolve as interaes fisico-qumicas entre
os componentes, principalmente do frmaco
com o polmero e/ou fase oleosa, sendo, por-
tanto, necessrio um estudo especfico para ca-
da caso.
Desta forma, o objetivo deste trabalho foi
preparar diversas formulaes de nanocpsulas
e de nanoesferas preparadas com polmeros de
diferentes caractersticas e ncleos oleosos (no
caso das nanocpsulas), contendo diclofenaco,
visando caracterizao dos sistemas obtidos e
o estudo de estabilidade temperatura ambien-
te.
MATERIAIS E MTODOS
Materiais
Diclofenaco sdico foi obtido da Sigma (St.
Louis, USA); os polmeros poli((-caprolactona)
(PCL, PM 80.000) e poli(cido metacrlico-co-
metacrilato de metila) (Eudragit S90, EUD) fo-
ram adquiridos, respectivamente, da Aldrich
(Strasbourg, France) e da Rhm Tech. Inc.- Alt-
mann (So Paulo, Brasil). Os tensoativos mono-
estearato de sorbitano e polissorbato 80 foram
obtidos da Delaware (Porto Alegre, Brasil). O
100
leo composto de triglicerdeos dos cidos ca-
prlico e cprico (Miglyol 810, MI) e o benzoa-
to de benzila (BBn) foram adquiridos da Hulls
(Puteaux, France) e da Synth (Diadema, Brasil),
respectivamente. Acetona e acetonitrila utiliza-
das apresentaram grau analtico e cromatogrfi-
co, respectivamente. Os materiais foram utiliza-
dos da mesma maneira como recebidos, exceto
o diclofenaco sdico, o qual foi neutralizado
com cido, conforme descrito a seguir.
Obteno do diclofenaco na forma de cido
livre
Diclofenaco sdico (1,045 g; 3,28 mmol) foi
dissolvido em gua (100 mL) e esta soluo foi
acidificada com quantidade suficiente de HCL 5
M at pH 2,0. A fase aquosa foi submetida a trs
extraes consecutivas com 30 mL de clofofr-
mio. A fase orgnica foi filtrada sobre sulfato de
sdio anidro e evaporada em evaporador rotat-
rio at resduo seco. O diclofenaco na forma de
cido livre obtido (80% de rendimento) foi re-
cristalizado a partir de uma soluo de etanol-
gua 1:1 (v/v). Os cristais de diclofenaco na for-
ma de cido livre apresentaram ponto fuso en-
tre 157 C e 159 C.
Preparao das suspenses
As suspenses de nanocpsulas e de nanoes-
feras foram preparadas utilizando-se o mtodo
descrito por Fessi et al. 21. No caso das formu-
laes de nanocpsulas, a fase orgnica, com-
posta de acetona (267,0 mL), diclofenaco (100
mg), polmero (1000 mg, PCL ou EUD), mono-
estearato de sorbitano (766 mg) e fase oleosa
(3,30 mL, MI ou BBn), foi vertida na fase aquosa
(533,0 mL), contendo polissorbato 80 (766 mg),
sob agitao magntica moderada. O volume da
suspenso obtida foi reduzido a 100 mL, utili-
zando-se evaporador rotatrio, de maneira que
a concentrao final de diclofenaco foi ajustada
para 1 mg/mL (m/v). As suspenses de nanoes-
feras e as suspenses de referncia foram pre-
paradas da mesma forma como acima descrito,
diferindo apenas pela ausncia da fase oleosa e
do frmaco, respectivamente. Todas as formu-
laes foram preparadas em triplicata.
Determinao do tamanho de partcula
O dimetro mdio das partculas coloidais
em suspenso foi determinado, pela mdia de
trs medidas, atravs de espectroscopia de auto-
correlao (Nanosizer, Coultronics, Andilly,
France), observando-se o espalhamento a 90,
aps diluio das amostras.

Determinao do teor total de diclofenaco e
taxa de associao
A determinao da concentrao de diclofe-
naco foi realizada atravs de HPLC, utilizando-
se um sistema Shimadzu (Kyoto, Japan), consti-
tudo de detector UV SPD-10A, bomba LC-10AD
e injetor automtico SIL-10A. A fase estacionria
utilizada foi uma coluna Nova-Pak C18 (3,9 X
300 mm) Waters e a fase mvel foi constituda
de acetonitrila/gua (65:35 v/v), ajustada a pH
5,0 0,5 com cido actico a 10%. O compri-
mento de onda de deteco foi de 280 nm e o
fluxo empregado foi de 0,7 mL/min. A concen-
trao total de diclofenaco presente nas formu-
laes foi determinada aps tratamento das
amostras com acetonitrila. A quantidade de di-
clofenaco no associada s partculas foi deter-
minada na fase aquosa, aps a separao das
nanoestruturas, atravs da tcnica de ultrafil-
trao-centrifugao (Ultrafree-MC 10.000 MW,
Millipore) 23. A taxa de associao do frmaco
s nanocpsulas e nanoesferas foi calculada pe-
la diferena entre as concentraes total e livre
de diclofenaco, determinadas na suspenso e no
ultrafiltrado, respectivamente. As determinaes
foram feitas em triplicata.
Estudo de estabilidade
As suspenses foram mantidas temperatura
ambiente e ao abrigo da luz e do calor at com-
pletarem 3,5 meses, sendo os parmetros de
avaliao utilizados o pH e o teor total de diclo-
fenaco presente nas formulaes.
Anlise microscpica
Gotas das suspenses foram evaporadas di-
retamente nos suportes metlicos utilizados para
a observao das amostras atravs de microsco-
pia eletrnica de varredura e mantidas em des-
secador por um perodo de 72 horas. Aps, fo-
ram metalizadas com ouro (Jeol Jee 4BSVG-IN)
e submetidas anlise por microscopia eletrni-
ca de varredura (Jeol Scanning Microscope JSM-
5800), utilizando-se uma voltagem de 20 kV.
Ensaios de soro/dissoluo
Foram preparados filmes dos polmeros PCL
e EUD, atravs de uma prensa hidrulica Paul
Weber PW 10-PW 40 (Grunbach, Alemanha),
empregando-se presso de 5 kN ou 25 kN e
temperatura de 60 C ou 120 C, respectivamen-
te, durante 5 minutos. Cerca de 40 mg de filme
foram colocados em contato com Miglyol 810,
benzoato de benzila ou com gua destilada, em
quantidade suficiente para cobrir os filmes, em
acta farmacutica bonaerense - vol. 21 n 2 - ao 2002
frascos de vidro mbar. Estes frascos foram fe-
chados e mantidos temperatura ambiente du-
rante 13 dias. Durante este perodo, aps 2, 6, 8
e 13 dias os filmes foram retirados do contato
com os leos ou com a gua e, mediante o au-
xlio de um papel absorvente, os leos ou a
gua foram removidos suavemente, proceden-
do-se pesagem dos filmes. Os experimentos
foram realizados em triplicata.
Anlise estatstica
Os resultados foram analisados atravs de
ANOVA ou teste t, considerando-se o nvel de
significncia de 0,05.
RESULTADOS E DISCUSSO
Todas as suspenses apresentaram partculas
com dimetro submicromtrico adequado, infe-
rior a 400 nm (Tabela 1). Em relao s formu-
laes preparadas com ncleo oleoso (3, 4, 5, 6,
9, 10, 11 e 12), no foram verificadas diferenas
significativas entre os dimetros mdios das par-
tculas das suspenses preparadas com os dife-
rentes polmeros e fases oleosas. Da mesma for-
ma, no foram evidenciadas diferenas significa-
tivas entre os dimetros mdios das formulaes
preparadas com frmaco ou na ausncia do
mesmo. Considerando-se as nanoesferas (1, 2, 7
e 8), tambm o frmaco no influenciou o ta-
manho de partcula. No entanto, este parmetro
foi influenciado pelo tipo de polmero utilizado,
uma vez que as formulaes de nanoesferas
preparadas com EUD (7 e 8) apresentaram di-
metro mdio inferior ao apresentado pelas na-
noesferas de PCL (1 e 2). As suspenses de na-
noesferas de EUD apresentaram dimetros m-
dios bastante inferiores aos dimetros das sus-
penses de nanocpsulas de EUD (9, 10, 11 e
12), demonstrando-se neste caso, claramente a
influncia da presena do componente oleoso
sobre o dimetro particular, ou seja, do tipo de
sistema coloidal formado (matricial ou vesicu-
lar). Entretanto, de acordo com Lopes et al. 24,
nanoesferas de Eudragit S90 com dimetro m-
dio mais elevado (210 105 nm) foram obtidas,
utilizando o mesmo mtodo de preparao e
outro tipo de tensoativo hidroflico (Poloxamer
188).
As suspenses de nanocpsulas de EUD e
todas as formulaes preparadas com PCL apre-
sentaram aspecto leitoso e opaco, podendo-se
observar o reflexo azulado decorrente do movi-
mento browniano das nanopartculas em sus-
penso (efeito Tyndall) 1. Entretanto, as sus-
penses de nanoesferas de EUD (7 e 8), as
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Rezende Schaffazick, S., A. Raffin Pohlmann, L. de Lucca Freitas & S. Stanisuaski Guterres

Teor de diclofenaco (%)

Conc. DIC Dimetro
Formulaes Polmero leo (mg/mL) mdio (nm) Meses
1,5 2,5 3,5

1 PCL - 0,0 166,8 43,8 - - -

2 PCL - 1,0 195,0 58,7 89,5 5,3 87,3 6,1 78,7 0,7
3 PCL MI 0,0 271,9 55,4 - - -
4 PCL MI 1,0 327,3 97,0 97,6 3,8 92,9 3,7 90,4 5,2
5 PCL BBn 0,0 246,7 50,4 - - -
6 PCL BBn 1,0 276,3 81,6 101,7 1,9 100,8 1,3 91,1 3,6
7 EUD - 0,0 83,1 37,8 - - -
8 EUD - 1,0 83,7 35,6 94,7 2,6 74,7 0,6 72,8 12,9
9 EUD MI 0,0 237,3 77,8 - - -
10 EUD MI 1,0 224,9 76,1 102,1 1,3 83,1 13,4 66,1 12,3
11 EUD BBn 0,0 223,4 82,6 - - -
12 EUD BBn 1,0 201,7 80,5 111,4 13,6 98,0 1,9 84,9 3,2

Tabela 1. Dimetro mdio de partcula e teor de diclofenaco (DIC) em funo do tempo, obtidos a partir de di-
ferentes suspenses de coloidais.

quais apresentaram os menores dimetros parti-
culares, mostraram-se translcidas, podendo-se
tambm evidenciar claramente o reflexo azulado
caracterstico das partculas coloidais em sus-
penso.
Em relao s taxas de associao do frma-
co, as formulaes preparadas com PCL (2, 4 e
6) apresentaram 100% de associao do diclofe-
naco s partculas coloidais, em funo de no
ter sido detectada quantidade de frmaco no ul-
trafiltrado, fato tambm observado para nano-
partculas de diclofenaco relatado por Guterres
et al. 14. As formulaes preparadas com EUD,
tanto para nanocpsulas (10 e 12) quanto para
nanoesferas (8) tambm apresentaram taxa de
associao de 100% para o diclofenaco, estando
de acordo com Muller et al. 23.
Outro importante parmetro a ser avaliado
na caracterizao das suspenses de nanocpsu-
las o comportamento do polmero frente aos
leos utilizados para constituir o ncleo das par-
tculas. Guterres et al. 25 observaram que filmes
polimricos de polisteres foram dissolvidos
completamente pelo benzoato de benzila, mat-
ria-prima amplamente relatada na literatura para
constituir o ncleo oleoso de nanocpsulas. Em
vista disto, foram realizados ensaios de
soro/dissoluo de filmes de PCL e EUD aps
imerso em MI e BBn. Os resultados mostraram
que, aps 4 horas, o BBn dissolveu completa-
mente os filmes de PCL, estando de acordo com
o trabalho de Guterres et al. 25, realizado utili-
zando o mesmo polmero com massa molar m-
dia inferior (60.000). Portanto, o sistema coloidal
obtido, utilizando-se PCL e BBn (5 e 6), no se-
ria formado por nanocpsulas, mas por micelas
polimricas 25, as quais apresentaram dimetro
mdio da ordem de 240 a 270 nm, conforme
constatado atravs de espectroscopia de auto-
correlao de ftons (Tabela 1). Por outro lado,
no experimento de soro/dissoluo, no foi
verificada alterao de massa dos filmes de PCL
imersos em MI, assim como para os filmes de
EUD imersos em MI ou BBn, aps os treze dias
do experimento. Desta forma, pode-se inferir
que, empregando-se os sistemas polmero/leo
PCL e MI ou EUD e MI ou EUD e BBn, nano-
cpsulas poderiam ser efetivamente formadas.
Quanto ao teor de frmaco, foi verificada
uma diminuio da concentrao de diclofena-
co, em funo do tempo, para todas as formu-
laes preparadas tanto com PCL quanto com
EUD. Para as formulaes de PCL, houve re-
duo significativa do teor de diclofenaco aos
3,5 meses de armazenamento, representando
11,92 5,5%, 7,33 1,81% e 10,39 3,18% de
diclofenaco, respectivamente, para a suspenso
de nanoesferas (2), para a suspenso de nano-
cpsulas (4) e para o sistema micelar preparado
com BBn (6). Considerando-se as formulaes
de EUD, tambm foi evidenciada reduo signi-
ficativa do teor de diclofenaco aos 3,5 meses de
armazenamento, de maneira que houve uma di-
minuio de 23,06 14,0%, 35,29 11,68 e
22,92 11,48%, respectivamente, para a sus-
penso de nanoesferas (8), para as suspenses
de nanocpsulas preparadas com MI (10) e com
BBn (12). Comparando-se as formulaes pre-

102

paradas com os diferentes polmeros, os resulta-
dos evidenciaram que as suspenses de PCL
apresentaram-se significativamente mais estveis
em relao s suspenses de EUD (p<0,05),
quanto diminuio do teor de diclofenaco, aos
3,5 meses de armazenamento temperatura am-
biente (Figura 1). Esta acentuada diminuio do
teor de diclofenaco em funo do tempo pode-
ria ser atribuda formao de nanocristais do
frmaco, durante a formao das nanoestruturas,
Figura 1. Representao da diminuio do teor de diclofenaco em funo do tempo, em relao ao teor de fr-
maco obtido aps 1,5 meses de armazenamento, a partir de suspenses coloidais. A: Formulaes preparadas
com PCL: 2-nanoesferas, 4-nanocpsulas com MI e 6-sistema micelar com BBn. B: Formulaes preparadas com
EUD: 8-nanoesferas, 10-nanocpsulas com MI e 12-nanocpsulas com BBn.
Os valores de pH obtidos, aps a prepa-
rao, a partir das suspenses de PCL contendo
diclofenaco (2, 4 e 6) no diferiram significativa-
mente entre si, apresentando-se entre 4,8 0,71
e 5,63 0,24. Aos 3,5 meses de armazenamento,
estas formulaes apresentaram diminuio sig-
nificativa do pH (p<0,05), passando a valores
entre 3,48 0,02 e 3,94 0,03 (Figura 3). Este
fato no parece estar relacionado ao frmaco,
pois todas as formulaes preparadas sem fr-
maco (1, 3 e 5) tambm mostraram reduo sig-
nificativa dos valores de pH (p<0,05), aos 3,5
meses de armazenamento (entre 4,53 0,46 e
4,92 0,60 para entre 3,69 0,19 e 4,11 0,08).
O aumento da acidez das suspenses de nano-
esferas de PCL (1 e 2) e das suspenses de na-
nocpsulas de PCL (3 e 4) pode estar relaciona-
do ao polmero, uma vez que, a relaxao das
cadeias polimricas 24 de PCL poderia ocasionar
uma exposio de um maior nmero de grupos
cidos carboxlicos terminais, assim como o pH
levemente cido poderia ocasionar a hidrlise
do polister, o que alteraria o pH das sus-
penses. Em um trabalho realizado por Malin et
al. 26, foi verificado que a PCL no sofre hidrli-
acta farmacutica bonaerense - vol. 21 n 2 - ao 2002
os quais ficariam estabilizados pelo tensoativo
hidroflico (polissorbato 80), segundo Guterres
et al. 14. Estes nanocristais, com o tempo, tende-
riam a crescer e a precipitar, tornando o sistema
heterogneo para a amostragem, fato que con-
duziria reduo no teor de diclofenaco nestas
formulaes, como pode ser observado nas fo-
tomicrografias obtidas para as suspenses de
nanoesferas de PCL (2) e de EUD (8) evapora-
das (Figura 2).
se nem soro, quando permanece em tampo
fosfato pH 7,0, durante 2,5 meses de experi-
mento, realizado temperatura ambiente e a 37
C. Desta forma, baseando-se no trabalho de
Malin 26, foi realizado um ensaio de soro de
filmes de PCL em gua, temperatura ambiente.
No foi evidenciada alterao de massa dos fil-
mes de PCL, at os treze dias do experimento,
sugerindo uma baixa interao do polmero
com o meio dispersante. Por sua vez, a reduo
do pH dos sistemas micelares (5 e 6) poderia
ser atribuda hidrlise do BBn 27 ou do pol-
mero, o qual encontra-se dissolvido por esta
substncia lipoflica.
As suspenses preparadas com EUD conten-
do DIC tambm no diferiram significativamente
entre si quanto aos valores de pH aps a prepa-
rao, apresentando-se entre 5,03 0,04 e 5,22
0,07, de forma semelhante s formulaes de
PCL (Figura 4). As formulaes de nanocpsulas
preparadas com MI (10) e com BBn (12) apre-
sentaram declnio significativo de pH (p(0,05),
passando de 5,03 0,04 para 4,74 0,07 e de
5,22 0,07 para 3,86 0,06, respectivamente,
aps 3,5 meses da preparao. Por outro lado,
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A C

80 X 80 X

B D

500 X 500 X
Figura 2. Fotomicrografias obtidas atravs de microscopia eletrnica de varredura, a partir das suspenses de
nanoesferas de PCL (a e b) e de EUD (c e d) contendo diclofenaco, aps 3,5 meses da preparao.

Figura 3. Valores de pH em funo do tempo obtidos a partir de suspenses coloidais preparadas com PCL:
nanoesferas sem frmaco (1) e com diclofenaco (2), nanocpsulas com MI sem frmaco (3) e com diclofenaco
(4), sistema micelar com BBn sem frmaco (5) e com diclofenaco (6).

para a suspenso de nanoesferas de EUD (8)
no houve alterao significativa dos valores de
pH aos 3,5 meses. As suspenses de referncia
(7, 9) mostraram uma tendncia reduo do
pH em funo do tempo, sendo que para a for-
mulao com BBn (11) houve uma diminuio
significativa deste parmetro, uma vez que, o
pH passou de 4,49 0,32 para 3,88 0,17 aos
3,5 meses (p(0,05). O aumento de acidez obser-
vado para as suspenses de EUD pode ser atri-
budo tambm a um processo de relaxao das
cadeias polimricas, uma vez que Lopes et al. 24
explicaram a diminuio do pH de uma sus-
penso de nanocpsulas de Eudragit S90 (sem
frmaco) devido mobilidade das cadeias poli-
mricas, atravs do aumento da concentrao

104
 acta farmacutica bonaerense - vol. 21 n 2 - ao 2002

Figura 4. Valores de pH em funo do tempo obtidos a partir de suspenses coloidais preparadas com EUD:
nanoesferas sem frmaco (7) e com diclofenaco (8), nanocpsulas com MI sem frmaco (9) e com diclofenaco
(10), nanocpsulas com BBn sem frmaco (11) e com diclofenaco (12).

de hidrnio, originado pela dissociao dos gru-
pos carboxlicos presentes na superfcie polme-
ro/gua. Experimentos de soro de filmes de
EUD em gua tambm foram realizados, duran-
te 13 dias, temperatura ambiente. Os filmes
no apresentaram mudanas de massa durante
este perodo, temperatura ambiente, indicando
que no houve soro nem dissoluo do pol-
mero.
Quanto ao aspecto macroscpico, a partir de
2,5 meses de armazenamento, foi verificada a
presena de grumos nas paredes do frasco de
acondicionamento das suspenses preparadas
com BBn e utilizando como polmeros a PCL ou
o EUD. Tambm pde ser observada a presena
de precipitados nas suspenses de nanoesferas
de PCL, aps 4 meses de armazenamento.
CONCLUSO
Foi evidenciado que a natureza do polmero
exerceu influncia significativa na estabilidade
das formulaes de nanopartculas, principal-
mente no que se refere ao teor de diclofenaco
em funo do tempo, sendo que as formulaes
preparadas com um polister [poli(-caprolacto-
na)] apresentaram maior estabilidade em relao
quelas preparadas com um copolmero de ci-
do metacrlico e metacrilato de metila (Eudragit
S90). Diante dos problemas de estabilidade
observados nestas formulaes lquidas, seja em
relao diminuio no teor de frmaco, alte-
rao de pH ou presena de precipitados nas
suspenses, torna-se clara a necessidade de in-
vestir no desenvolvimento de formas slidas de
nanopartculas, com o objetivo de obter-se for-
mulaes potencialmente mais estveis. Com es-
te propsito, a utilizao da metodologia de se-
cagem por asperso 23,25,28 e por liofilizao, na
obteno de produtos secos a partir de sus-
penses coloidais polimricas, esto sendo estu-
dadas por este grupo de pesquisa.
Agradecimentos. Os autores agradecem o apoio fi-
nanceiro do CNPq- Braslia/Brasil e da FAPERGS, Por-
to Alegre, Brasil.

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