Anda di halaman 1dari 24

3.3.3.6.

Pengujian Ruang Bersih


ISO 14644 menjelaskan metodologi dan instrumentasi untuk menghitung partikel
di ruangan bersih. Pengujian menjelaskan dasar-dasar untuk menetapkan tingkat
kebersihan. IEST-RP-CC006 juga memberikan prosedur yang sama untuk
menghitung partikel tapi lebih lengkap lagi berisi serangkaian penuh tes yang
dapat dilakukan untuk menentukan efektivitas desain ruang bersih dan
pengoperasiannya. Penentuan masing-masing tes harus dijalankan mulai dari
ruang bersih sampai pada penngguna. Sebagai uji minimal di antaranya,
menghitung partikel, ruang bertekanan, dan tes kebocoran harus dilakukan.
Sedangkan tes lainnya terkait pola aliran udara, suhu, kelembaban, pencahayaan,
dan tingkat suara yang ada. Susunan tes yang dipilih ditentukan oleh pemilik
berdasarkan pengaruh berbagai parameter desain yang akan ada produknya. Data
yang diperoleh dalam tes menjadi pembanding terhadap pengujian berikutnya
untuk menentukan apakah kinerja ruang bersih berubah dengan waktu
pemantauan secara berkala. Pemantauan secara periodik fasilitas tersebut akan
memastikan bahwa penurunan kinerja ruang bersih yang terjadi dapat
teridentifikasi. Kriteria lulus-tidak lulus bukan bagian dari standar ISO tetapi
dapat dikembangkan pada kasus-kasus dasar oleh pengguna fasilitas.
Standar ini menjadi bagian dari pedoman operasional fasilitas.
Pengujian ruang bersih yang dilakukan ini merupakan bagian dari aturan
atau validasi proses dimana semua peralatan di fasilitas tersebut dijalankan, diuji,
dan diamati untuk memastikan apakah bekerja sesuai rancangannya.

3.3.3.6. Utilitas
Ruang bersih biofarmasi biasanya membutuhkan peralatan seperti proses utilitas
yang ada di rumah proses seperti air murni, listrik, vakum, dan pompa udara
bersih. Sumber utilitas ini biasanya di luar ruang bersih. Selama fase desain
matriks utilitas dikembangkan, bersama dengan pengguna akhir dan produsen
peralatan, mengidentifikasi semua peralatan dan utilitas yang diperlukan. Hal ini
merupakan dasar untuk menentukan kapasitas sistem utilitas sebaik petunjuk
lokasi penggunaan utilitas yang spesifik.
Ketika membawa utilitas pada petunjuk penggunaan, perawatan harus
dilakukan untuk memastikan ruang bersih tidak terganggu. Pedoman bangunan
bersih harus diimplementasikan dan dinding, langit-langit, dan penetrasi lantai,
jika diperlukan, harus mengkilat dan disegel sedemikian rupa untuk mencegah
kontaminasi dari sesuatu menyertai ruang bersih. Sama halnya petunjuk tersebut
juga harus mengkilat dan disegel untuk memastikan bahwa tidak ada celah-celah
bagi organisme untuk bersembunyi. Saluran air harus dihindari dalam ruang
bersih dimanapun yang memungkinkan. Ketika hal tersebut tidak memungkinkan,
saluran air tersebut harusditutup bila tidak digunakan yang berarti bahwa secara
khusus dirancang untuk aplikasi ruang bersih biofarmasi. Seperti halnya ketat,
halus, dibersihkan, dan tahan korosi.
Dalam fasilitas kecil saluran dapat dijalankan dari luar fasilitas sampai
ke tempat penggunaan. Pada fasilitas yang besar penghalau utilitas (Gambar 19)
yang memungkinkan untuk ditempatkan di sekitar alat proses hal tersebut dapat
diterima. Ujung dari pengait antara masalah dan titik penggunaan kemudian
menjadi relatif sederhana, meminimalkan prosedur yang mengganggu. Konsep
masalah utilitas juga memperoleh keuntungan resmi di fasilitas yang sering
mengalami retrofit atau pembaharuan.
3.3.4. FASE KONSTRUKSI: PROTOKOL BANGUNAN BERSIH
Pengalaman telah menunjukkan bahwa pedoman pembersihan bangunan yang
agresif umumnya tidak diperlukan untuk fasilitas biofarmasi yang tidak
mempunyai rating kebersihan.

Gambar 19 Utilitas terletak antara dua kamar bersih. Utilitas utama


yang terhubung melalui dinding ruang bersih. Terdapat manfaat utama dari pengaturan ini
adalah bahwa installer tidak perlu sepenuhnya berpakaian dalam ruang bersih untuk dapat
mengakses jalur utilitas. Coutsey of CleanTek.)

Dimana spesifikasi- klasifikasi kebersihan kurang ketat dari kelas 10.000 yang
digunakan, teknik standar bangunan dibarengi oleh pembersihan hati-hati dalam
ruang bersih telah terbukti cukup dapat diterima. Tingkat kebersihan Kelas 1000
atau Kelas 10.000 singkatnya dicapai tak lama setelah mulai dijalankan dan
kemudian dipelihara. Untuk tingkat kebersihan Kelas 100 dibutuhkan pedoman
agak lebih ketat. Segera setelah fasilitas dijalankan, setiap pekerjaan pencampuran
di daerah-daerah yang bersih untuk retrofit pekerjaan harus dilakukan bersamaan
dengan beberapa tingkat pedoman bangunan ruang bersih, tergantung pada
peringkat fasilitas dan tingkat gangguan yang ditemui selama retrofit proyek.

Tingkat bangunan bersih dijelaskan di sini dapat memberikan cara praktis


untuk memenuhi tujuan kebersihan operasional biaya-pola yang efektif. Setiap
proyek, apakah konstruksi baru atau retrofit dari proses yang ada, harus memiliki
bagian evaluasi elemen yang dibutuhkan membangun untuk melakukan pedoman
kebersihan. Informasi yang diberikan di bawah ini secara luas dan dapat bertindak
sebagai template untuk pedoman dimasukkan ke dalam tempat untuk proyek yang
spesifik.
Kunci keberhasilan pembersihan bangunan adalah penunjukkan seseorang
sebagai orang yang memonitor ruang bersih yang mempunyai pengalaman dalam
pedoman bangunan bersih. Orang tersebut dibebankan pemeliharaan lingkungan
ruang bersih dan pemantauan aktivitas seluruh personalia di dalam pemeliharaan
ruang bersih selama fase kontraksi terkait pencapaian dana dan jadwal.
Pemantauan ruang bersih seharusnya mempunyai kepercayaan untuk membuat
dunia nyata memutuskan semangat protokol serta dokumen.
3.3.4.1. Umum
Semua fasilitas bangunan bersih, menggunakan teknik bangunan standar
sementara, harus dicapai dengan cara yang tidak menciptakan partikulat
kontaminasi yang berlebihan. Sebuah area bawah dalam gedung yang berdekatan
dengan area bersih harus dipisahkan untuk penyimpanan komponen bangunan
bersih. Semua alat yang digunakan untuk bangunan bersih harus dengan kondisi
baru dibersihkan dan diperiksa sebelum digunakan. Kriteria untuk alat dan bahan
yang gagal melewati pemeriksaan adalah "kotoran yang tidak terlihat."
Pembersihan dalam area bersih dilakukan pada setiap akhir shift harus
terdiri dari sapu pembersihan dan vakum untuk membersihkan lantai dengan
vakum bersih,yaitu, vakum dengan HEPA filter (99,97% yang efisien pada
partikel 0,3-m).
Bahan-bahan untuk kebersihan fasilitas bangunan tersebut harus dibiarkan
dalam bungkus sampai pindah ke daerah bawah sementara, di mana mereka
kemudian harus membuka dan mengelapnya sebelum dipindahkan ke ruang
bersih.
Kepatuhan terhadap pedoman ini akan membuat pembersihan lebih cepat
dan dapat diterima sertifikasi/validasi yang lebih pasti. Sementara tujuan
pembangunan bersih adalah awal yang cepat dan sertifikasi/validasi, tujuan
pemeliharaan jangka panjang dari fasilitas kebersihan tanpa gangguan, selama
jangka waktu, dari kontaminan yang diendapkan selama konstruksi karena
pedoman yang buruk atau tidak tepat pelaksanaannya.
Lampiran A dan Lampiran B menawarkan template untuk bekerja di
lingkungan yang bersih serta prosedur pembersihan ruang bersih. Prosedur harus
dimodifikasi dengan hati-hati sesuai dengan suatu proyek tertentu.
3.3.4.2.Bangunan Bersih Level I
Level I digunakan untuk semua daerah dengan peringkat kebersihan Kelas 1000
(ISO 6) atau lebih tinggi (kurang ketat), termasuk ruang yang di mana proses
proses pembersihan dilakuakan di lingkungan kecil/isolator dan daerah-daerah di
bawah rata-rata teridentifikasi sebagai lingkungan terkendali.
Teknik bangunan standar yang digunakan sampai ruang bersih selesai
terbungkus, HEPA filter dengan pelindung film di tempat yang dipasang dan
pengatur udara siap untuk dijalankan. Envelope bersih terdiri dari dinding ruang
bersih, langit-langit, dan lantai. Sebelum memulai pengaturan udara, menjalankan
pembersihan yang menyeluruh di dalam ruang bersih seperti yang djelaskan pada
Lampiran B, 2A-2J. Berikut pembersihan dimulai pada sistem penanganan ruang
bersih, jumlah partikel harus menurun sesuai persyaratan operasional.
Ruang bersih adalah operasional, seperti dijelaskan di atas, bangunan
tambahan berkaitan dengan instalasi proses peralatan dan fasilitas modifi kasi
dalam ruang bersih bisa dilakukan sesuai dengan Pedoman dalam Lampiran A.
3.3.4.3.Bangunan Bersih Level II
Bangunan Ini digunakan untuk daerah-daerah yang dinilai pada Kelas 100 (ISO
5) menggunakan 100% HEPA filter pada langit-langit. Umumnya teknik standar
bangunan harus digunakan. Envelope bersih terdiri dari dinding ruang bersih,
langit-langit, lantai, membutuhkan saluran kerja, pasokan penggemar, dan
menyediakan kipas.
Semua bagian saluran pipa harus dibersihkan dan disegel dengan bungkus
plastik pada saat fabrikasi sampai sebelum instalasi menjalankan untuk mencegah
kontaminan yang dikumpulkan dari udara di dalam - lorong penanganan. Bagian
dari saluran pip hanya dibuka jika diperlukan untuk instalasi.
Ujung saluran harus tetap disegel segera sampai saluran akan dihubungkan segera
dipasang. Hasil isopropil alkohol (IPA) diusap ke semua bagian saluran interior
dan permukaan kipas harus dilakukan segera sebelum instalasi.
Ketika pedoman umum dari ruang bersih siap, maka langkah 2A-2J dari
Lampiran 8 menggambarkan pembersihan kasar dapat diterapan. Mengikuti apa
yang disebut sebagai pembersihan kasar pelindung film dapat dihapus dari HEPA
filter dan mulai penanganan sistem udara.
Keberhasilan menyelesaikan proses pembersihan yang dijelaskan di atas
akan menunjukkanbahwa instalasi peralatan proses dapat dimulai. Perhatikan
bahwa prosedur yang dijelaskan di Lampiran A harus diikuti. Setelah semua
peralatan proses instalasi semua peralatan proses atau ketika ruang bersih harus
dipersiapkan untuk sertifikasi, langkah 2K- 2O dari Lampiran B dapat diikuti.
Kain hitam-putiih yng diusap merupakan tes yang dilakukan untuk
menunjukkan kebersihan interior pada prmukaan envelope. Tes ini terdiri dari
kain hitam dan putih yang diusapkan pada baguan permukaan apapun dengan
panjang 1m linear dan ditekan menggunakan tangan. Tidak terdapat residu pada
kain. Setiap kain harus berbentuk Tes ini terdiri dari kain hitam dan putih yang
diusapkan pada bagian permukaan apapun dengan panjang 1m linear dengan
ditekan menggunakan tangan. Tidak ada residu yang terlihat pada kain. Setiap
kain harus berbentuk persegi warna hitam atau putih ukuran 60cm benang kain
alami dengan potongan lipatan sebesar 25 cm di dalamnya. Potongan lipatan
tersebut harus disegel menggunakan bahan sealent latex yang telah disetujui.

3.5.5. PEMEMLIHARAAN
Untuk memaksimalkan masa dan efektivitas fasilitas hal tersebut harus
dipertahankan. Fasilitas tersebut harus drancang untuk memungkinkan
berlangsungnya pemeliharan tiap harinya drai sistem mekanik sebagai bnetuk
preventif, seharunya terjadi kegagalan, izin perbaikan perlu dibuat dengan cara
yang cepat. Hal yang sama pentingnya adalah pemeliharaan kebersihan yang
diperlukan untuk menjaga fasilitas tersebut layak untuk produksi bahan-bahan
farmasetikal.
Pemeliharaan giliran pembersihan dimulai dengan desain fasilitas dan
berkembang menjadi pedoman personil dan pelaksanaan yang efektif. Pada tahap
desain adalah penting untuk memberikan akses yang ukup untuk mekanik dan
peralatan proses untuk mengaktifkan prosedur pemeliharaan preventif untuk
dilakukan dengan usaha minimal. Biasanya instalasi produksi menawarkan
pedoman untuk berapa banyak ruang sekitar yang harus dibiarkan untuk
mengizinkan penghapusan komponen penting. Biaya seorang bangunan adalah
berdasarkan luasnya lantai. Membuat ruang sekecil mungkin untuk ruang operasi
mungkin akan menghasilkan pertama penghematan dari segi biaya .Jika ruang
tidak menyediakan akses mencukupi untuk lubrikasi, perubahan filter,
penyesuaian daerah, dan sejenisnya, ada kemungkinan kuat bahwa hasil
pemeliharaan preventif ini akan terabaikan. Hasil yang diprediksi merupakan
meminimalkan peralatan dan penghematan biaya yang mungkin telah disadari.
Jika ada kegagalan pada peralatan utama yang memerlukan penggantian
komponen biaya yang terkait dengan merobohkan dinding untuk mendapatkan
akses peralatan sangat mungkin akan meniadakan pertama - penghematan biaya.
Penyimpanan barang pemeliharaan harus diidentifikasi pada awal proses
desain. kebersihan penyimpanan pasokan, wastafel, lemari, tukang sapu, bengkel
kerja. dan ruang penyimpanan untuk misalnya (peyaring udara) akan
membutuhkan desain lantai dalam ruang fasilitas. Alat yang seringdigunakan
untuk membesihkan fasilitas harus memiliki tempat penyimpanan khusus.
Akomodasi item ini merupakan bagian penting dari proses perencanaan.
Persyaratan dari fasilitas bersih adalah bahwa bahan pembersih harus
secara spesifik dimaksdudkan untuk digunakan dalam proses pembersihan. Harus
disimpan dalam keadaan bagus seperti baru dan tidak bleh digunakan di area atau
fasilitas tidak bersih lainnya. Digunakan secara umum yang diatur oleh induk
staf kebersihan akan berubah-ubah memperkenalkan kontaminasi lebih ke dalam
bagian-bagian yang bersih dari fasilitas daripada hal tersebut dihilangkan.
Sebuah pusat penjagaan ruang hampa sangat berguna dalam menjaga
kontaminasi berada di bawah kontrol. Sementara versi utama basah dan kering
yang tersedia, di mana masing-masing cara yang akan digunakan harus dikaji
secara hati-hati untuk memastikan bahwa hal tersebut sesuai dengan persyaratan
fasilitas sanitasi. Sebuah pusat penjagaan yang umum yang berisikan petunjuk
prosedur lokal terkait pemebrsihan menggunakan sebuah vakum tipe kering
kontaminan partikulat yang kering.

LAMPIRAN A: PEDOMAN BANGUNAN STAF DAN KERJA ALAT DI


RUANG BERSIH
1.0 Persyaratan Umum
A. Makeup tidak akan diizinkan di dalam ruang bersih.
B. Merokok tidak akan diizinkan dalam atau di sekitar ruang bersih.
C. Mengunyah tembakau tidak akan diizinkan di ruang bersih.
D. Kertas atau kertas produk tidak akan diizinkan di ruang yang bersih
kecuali ruang bersih menyutujui kertas dan pena.
E. Cetakan atau kertas akan diizinkan hanya jika benar-benar dilaminasi
dalam plastik dan dibersihkan dengan isopropil alkohol sebelum masuk.
F. Pensil berbahan timbal tidak akan diizinkan di ruang bersih. Hanya
bolpoin saja.
G. Pakaian ruang bersih termasuk sarung sepatu, baju, dan penutup kepala
yang akan dikenakan dalam ruang bersih.
H. Pakaian ruang bersih tidak akan dilepas atau dibuka ritsletingnya
sementara masih berada di dalam ruangan bersih
I. Tidak diizinkan mencoret atau menulis di pakaian ruang bersih.
J. Makanan dan minuman tidak akan diizinkan di ruang bersih.
K. Menyisir rambut tidak akan diizinkan di ruang bersih atau ruang ganti.
L. Menginjak kursi, bangku kerja, peralatan tes atau peralatan proses tidak
diperbolehkan.
M. Pakaian rusak (robekan, usang, sarung tangan robek) harus diganti
sesegera mungkin. Jangan menunggu waktu yang tepat. LAKUKAN
SEKARANG!
N. Kantong tidak diperbolehkan di ruang bersih.
O. Semua area kerja dan daerah sekitarnya akan divakum setelah selesai
bekerja dan sebelum meninggalkan ruang bersih.
P. SELALU mencuci tangan sebelum memasuki ruang bersih untuk
menghilangkan residu dari makanan, asap, dan / atau sumber lain.

2.0 Personalia
A. Semua karyawan yang bekerja di dalam ruang bersih akan diminta untuk
mengikuti semua aturan berpakaian yang terkait dengan ruang bersih
tertentu.
B. Pakaian sehari-hari atau seragam perusahaan diizinkan sebagai pakaian
standar asalkan mereka terawat denagn baik. Pakaian kotor seperti
pakaian yang terkena minyak dan noda tidak diizinkan.
C. Setiap pakaian memiliki serat-serat yang berlebihan (seperti sweater)
tidak akan diizinkan sebagai pakaian.
D. Standar pelindung sepatu (atau model sepatu lainnya) akan diperlukan.
Sarung sepatu harus dikenakan.
E. Alas kaki, kaus kaki, dan stoking tidak diperbolehkan di dalam barang
bawaan.
F. Mantel, makan siang, dan barang-barang pribadi tidak akan diizinkan
dalam ruang bersih.
3.0 Tata Cara Berpakaian
A. Setiap individu bertanggung jawab untuk mengetahui dan menggunakan
menggunakan metode berpakaian yang benar sebelum memasuki ruang
bersih (Lihat Gambar 20.)
1. Sepatu harus bersih sebelum memasuki ruang berpakaian.
2. Urutan tata cara berpakaian yang benar adalah sebagai berikut:
a. Sarung sepatu
b. Penutup rambut/jenggot (diperlukan setelah akhir
pembersihan)
c. Topi
d. Baju kerja
e. Penutup wajah (diperlukan setelah akhir pembersihan)
f. Sarung tangan (diperlukan setelah akhir pembersihan)
B. Pastikan bahwa topi yang terselip sampai ke dalam kerah leher baju dan
celana kaki terselip ke dalam sepatu boot. Pakaian harus menutupi leher,
pergelangan tangan dan pergelangan kaki. Bagian lengan yang terbuka
diselipkan di dalam sarumg tangan.

Gambar 20. Pakaian ruang bersih dimaksudkan untuk menjaga kontaminan memasuki ruang
bersih. Dalam lingkungan kritis baju kelinci diperlukan. Dalam lingkunagn yang kurang
kritis bisa menggunakan jas laboratorium. Pedoman bangunan bersih seharusnya
mengidentifikasi jenis pakaian yang akan diperlukan pada berbagai poses dari tiap-tipa
bangunan dan instalasi peralatan. (Courtesy Terra Universal.)
C. Semua rambut kepala harus ditutupi setiap saat.
D. Jangan biarkan pakaian menyentuh lantai saat berpakaian atau membuka
baju.
E. Hindari bersandar di dinding, loker, atau orang lain yang setiap saat.
JANGAN menempatkan kaki d bangku.
F. Urutan menanggalkan pakaian harus sebagai berikut:
1. Sarung tangan
2. Baju kerja
3. Penutup wajah dan topi
4. Sarung sepatu
G. Jika Anda akan memasuki kembali kamar yang bersih, pakaian belum
kotor dapat digantung untuk digunakan kembali; sarung tangan tidak
untuk digunakan kembali.

4.0 Alat Kerja, Bagian, dan Peralatan


A. Semua peralatan dan perlengkapan yang digunakan di ruangan yang
bersih harus dalam kondisi seperti baru.
B. Semua bagian akan dihapus dari kontainer pengiriman
sebelumdibersihkan di ruang bersih. TIDAK ADA PRODUK KERTAS
yang diizinkan di dalam ruang bersih.
C. Semua peralatan, suku cadang, dan peralatan akan dibersihkan sebelum
memasuki ruang bersih. Dibersihkan dengan cara diusapkan isopropil
alkohol propil menggunakan tisu, untuk memastikan bahwa tidak ada lag
residu yang tertinggal. Lalu di bersihkan lagi dengan nitrogen bila
tersedia.
D. Semua bagian dan peralatan harus dikirim melalui daerah peralatan
(kunci udara materi) dan tidak dilakukan melalui ruang ganti.

5.0 Bekerja di dalam Ruang Bersih


A. A perhatian utama ketika bekerja di ruangan yang bersih adalah generasi
partikel-partikel dari ukuran yang tidak dapat dilihat dan menyebarkan
partikel-partikel ini keluar dari ruang yang bersih. Setiap tindakan
pencegahan yang mungkin harus diambil untuk mengandung lingkungan
ruang bersih dari kontaminan. Segala sesuatu yang dilakukan sebagai
operasi standar harus dianalisa untuk menentukan apakah itu akan
mempengaruhi ruang bersih. Jika Anda memiliki masalah apapun,
meminta monitor ruang bersih-sebelum Anda merusak lingkungan dan
menimbulkan biaya yang tidak diperlukan terkait pembersihan tersebut.
B. Semua prosedur harus ditinjau dengan monitor ruang bersih untuk
memastikan kepatuhan dengan pedoman operasi pembersihan ruang.
Semua prosedur yang dapat menghasilkan partikel harus dilakukan di
luar ruang bersih jika memungkinkan. Dalam daftar di bawah ini semua
prosedur akan ditinjau oleh monitor ruang bersih. Tujuannya adalah
untuk mendapatkan pekerjaan yang dilakukan; Namun, beberapa
rancangan rencana dengan monitor ruang kamar dapat menghasilkan
hasil yang positif dan pusat bersih.
1. Pengeboran:
a. Semua latihan kekuatan akan dibungkus untuk merangkum
kontaminasi yang dihasilkan selama operasi.
b. Latihan dapat dioperasikan di kandang tertutup dilengkapi
dengan vakum knalpot.
c. Permukaan yang akan dibor akan disekat atau disedot untuk
mencegah penyebaran kontaminasi.
2. Penggilingan: TIDAK ADA PENGGILINGAN yang diizinkan di
ruang bersih.
3. Pengelasan: TIDAK ADA PENGELASAN yang diizinkan di dalam
ruang bersih.
4. Pateri: Mungkin dapat diizinkan setelah ulasan total.
5. Pengecatan: TIDAK ADA PENGECATAN yang diizinkan setelah
dimulainya pekerjaan di ruang bersih.
6. Pengamplasan/serbuk kikiran: akan diizinkan hanya dalam ruang
bersekat.
7. Pemotngna: Akan diizinkan di dalm ruang bersih setelah partikel
dihilangkan dengan vakum.

LAMPIRAN B: MEMBERSIHKAN RUANG BERSIH

1.0 Pembersihan akhir: Selama fase pembersihan ini, rauang bersih yang tepat
harus disiapkan untuk sertifikasi ke tingkat kebersihan yang tepat. Harus
dilakukan dengan sangat hati-hati oleh semua pihak yang terlibat dalam
prosedur ini untuk meminimalkan potensi kontaminasi.

2.0 Prosedur
A. Mengamankan pintu masuk ke ruang bersih "amplop" daerah berpakaian,
dan pintu masuk dari ruang ganti ke ruang bersih menggunakan kunci
atau akses terbatas melalui kartu kunci. Akan ditampilkan pemberitahuan
pembatasan: ANDA masukkan-ING A DIKENDALIKAN,
LINGKUNGAN BEBAS PARTIKULAT, KONTAK
UNTUK IZIN ENTER.
B. Lakukan dua pembersihan kasar dari ruang bersih. Setiap pembersihan
harus mencakup sebagai berikut:
1. Dilap bagian bawah dari HEPA filter, semua lampu, dinding,
lantai, jendela, dan semua permukaan interior yang terkena. Ini
akan mencakup semua kotak outlet atau lantai / dinding.
2. Pengelapan harus dengan air minum bersih dan deterjen
nonphosphate ringan menggunakan bersih, kain bebas serat
disetujui oleh monitor bersih kamar.
3. Pencucian kedua harus dimulai dengan menggunakan air minum
bersih dengan cara yang sama.
4. Lantai harus digosok dan dipoles menggunakan mesin polishing
lantai. Yang tidak mengandung lilin.
C. Sekat dan lantai harus dicuci untuk mempertahankan kondisi bebas debu.
D. Akses ke ruang bersih harus dibatasi untuk mencegah infiltrasi dari
partikulat luar.
E. Karpet/tikar sepanjang3 ft oleh 6 ft harus dipasang di pintu masuk dari
ruang ganti serta di pintu masuk ke ruang bersih.
F. Alas kaki harus dipakai oleh semua personil sebelummemasuki ruang
bersih setelah membersihkan kasar kedua selesai.
G. Kru besar harus ditetapkan dan bekerja komersial setelah pembersihan
kasar kedua selesai. Mereka harus menyelesaikan semua seperti yang
dipersyaratkan oleh spesifikasi.
H. Bersamaan dengan prosedur mendempul, penangan udara dan saluran
terkait dan ventilasi harus diperiksa untuk kebersihan.
I. Pelindung HEPA filter harus diganti. Penanganan udara terhadap
peralatan-peralatan harus diaktifkan yang memberikan tekanan pada
ruang bersih untuk mempertahankan tekanan statis positif.
J. Dari titik ini ke depan, pakaian ruang bersih dan sarung harus dipakai
oleh semua personil yang memasuki ruang bersih.
K. Memulai dengan yang pertama dari dua tahap akhir pengelapan,
menggunakan tisu ruang bersih (yang penuh dengan isopropil alkohol)
atau tisu biasaharus digunakan. Semua permukaan yang tersentuh atau
telah dipegang harus dibersihkan.
L. Sebuah alat penghitung partikel harus dipasang di ruang bersih dan
sampel yang diambil di beberapa titik kontrol di atas 48 jam ke depan.
Penurunan stabil dalam hitungan partikel dari waktu ke waktu harus
dicapai.
M. Jika jumlah partikel tersebut pada tingkat atas, maka diperlukan
pencarian terhadap kebocoran filter.
N. Jika pencarian kebocoran fiter gagal menemukan kebocoran, masa
seluruh area harus harus dibersihkan ualang seperti yang dijelaskan untuk
pada proses pengelapan.
O. Setelah standar udara tercapai, keseimbangan udara dapat mulai diikuti
oleh pengujian ruang bersih.

BIBLIOGRAPHY

U.S. Food and Drug Administration, Washington, DC


21 CFR Part 210, Current good manufacturing practice in manufacturing,
processing, packing, or holding of drugs.
21 CFR Part 211, Current good manufacturing practice for nished
pharmaceuticals. Institute of Environmental Sciences and
Technology, Rolling Meadows, IL
IEST-RP-CC001.4: HEPA and ULPA Filters, Nov. 7, 2005.
IEST-RP-CC002.2: Unidirectional Flow Clean-Air Devices, Jan. 19, 1999.
IEST-RP-CC003.3: Garments Systems Considerations for Cleanrooms and
Other Controlled
Environments, Aug. 11, 2003.
IEST-RP-CC004.3: Evaluating Wiping Materials Used in Cleanrooms and
Other Controlled
Environments, Aug. 23, 2004.
IEST-RP-CC005.3: Gloves and Finger Cots Used in Cleanrooms and
Other Controlled
Environments, May 1, 2003.
IEST-RP-CC006.3: Testing Cleanrooms, Aug. 30, 2004.
IEST-RP-CC008-84: Gas-Phase Adsorber Cells, Nov. 1, 1984.
IEST-RP-CC012.1: Considerations in Cleanroom Design, Mar. 1, 1998.
IEST-RP-CC013-86-T: Equipment Calibration or Validation Procedures,
Nov. 1, 1986.
IEST-RP-CC016.2: The Rate of Deposition of Nonvolatile Residue in
Cleanrooms, Nov. 15,
2002.
IEST-RP-CC018.3: Cleanroom Housekeeping: Operating and Monitoring
Procedures, Jan. 1,
2002.
IEST-RP-CC019.1: Qualications for Organizations Engaged in the
Testing and Certication of Cleanrooms and Clean-Air Devices, Jan. 23,
2006.
IEST-RP-CC023.2: Microorganisms in Cleanrooms, Jan. 31, 2006.
IEST-RP-CC026.2: Cleanroom Operations, July 21, 2004.
IEST-RP-CC027.1: Personnel Practices and Procedures in Cleanrooms and
Controlled Envi- ronments, Apr. 1, 1999.
IEST-RP-CC028.1: Minienvironments, Sept. 1, 2002.
IEST-RP-CC034.2: Hepa and ULPA Filter Leak Tests, June 23, 2005.
IEST-STD-CC1246D: Product Cleanliness Levels and Contamination
Control Program, Jan. 1, 2002.
International Organization for Standardization (ISO) Standards

ISO 14644-1: Classication of air cleanliness.


ISO 14644-2: Specications for testing and monitoring to prove
continued compliance. ISO 14644-3: Test methods.
ISO 14644-4: Design, construction and
start-up. ISO 14644-5: Operations.
ISO 14644-6: Terms and denitions.
ISO 14644-7: Separative devices (clean air hoods, gloveboxes,
isolators, and minienvironments).
ISO 14644-8: Classication of airborne molecular
contamination. ISO 14698-1: Bicontamination control
General principles.
ISO 14698-2: Biocontamination controlEvaluation and interpretation of
biocontamination data.
ISO 14698-3: Biocontamination controlMethodology for measuring the
efciency of pro- cesses of cleaning and/or disinfection of inert surfaces
bearing biocontaminated wet soiling or biolms.

BAGIAN 4

BENTUK SEDIAAN NORMAL


4.1
BENTUK SEDIAAN NORMAL
Barbara R. Conway
Aston University, Birmingham, United Kingdom

Isi
4.1.1 Klasifikasi Sistem Biofarmasetika
4.1.2 Pengembangan Formulasi Sistematis
4.1.3 Tablet Standar dan Terkompresi
4.1.4 Eksipien dalam Formulasi Padatan
4.1.4.1 Pengencer
4.1.4.2 Pengikat
4.1.4.3 Lubrikan
4.1.4.4 Glidan dan antiadheren
4.1.4.5 Penghancur
4.1.4.6 Superdisintegrants
4.1.4.7 Fungsional Penambahan Eksipien
4.1.4.8 Pewarna
4.1.4.9 Interaksi dan Keamanan Eksipien
4.1.5 Tablet Salut
4.1.5.1 Tablet Salut Gula
4.1.5.2 Penyalutan Kompresi dan Pelapisan Tablet
4.1.5.3 Tablet Salut Film
4.1 .5.4 Pembungkus atau Pemakaian Tablet
4.1.6 Kapsul Gelatin Keras dan Lunak
4.1.6.1 Kapsul Gelatin Kulit Keras
4.1.6.2 Industri Kulit Gelatin Keras
4.1.6.3 Pengisin Kapsul Gelatin Keras
4.1.6.4 Kapsul Gelatin Lembut
4.1.6.5 Industri Kapsul Gelatin Lembut
4.1.6.6 Uji Disolusi Kapsul
4.1.7 Tablet Efervesen
4.1.7.1 Pembuatan Tablet Efervesen
4.1.8 Lozenges
4.1.8.1 Lozenges Kunyah

Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes, edited by Shayne Cox Gad
Copyright 2008 John Wiley & Sons, Inc.

4.1.9 Tablet Kunyah


4.1.9.1 Uji Tablet Kunyah
4.1.10 Permen Karet
4.1.10.1 Komposisi Permen Karet
4.1.10.2 Pembuatan Permen Karet
4.1.10.3 Pelepasan Obat dari Permen Karet
4.1.10.4 Aplikasi untuk Permen Karet
4.1.11 Tablet Efervesen
4.1.11.1 Penghancur Tablet Peroral
4.1.12 Bentuk Sediaan Padat untuk Rute Nonoral
Referensi

Zat obat yang paling sering diberikan sebagai formulasi sediaan padat, terutama
melalui rute oral. Karakteristik fisikokimia zat obat, serta eksipien ditambahkan
ke formulasi, semua berkontribusi untuk memastikan aktivitas terapi yang
diinginkan. Tablet dan kapsul merupakan bentuk sediaan padat yang paling sering
digunakan, telah ada sejak abad kesembilan belas, dan bentuk sediaan satuan,
yang terdiri dari campuran bahan-bahan yang disajikan dalam sebuah entitas yang
kaku tunggal, biasanya mengandung dosis yang akurat dari obat. Ada jenis lain
dari bentuk sediaan padat yang dirancang untuk memenuhi tanggung persyaratan
spesifik pengiriman, tetapi mereka umumnya ditujukan untuk pemberian oral dan
untuk pengiriman sistemik. Bentuk sediaan padat oral yang utama adalah tablet,
dan ini dapat berkisar dari yang relatif sederhana, tunggal, bentuk sediaan segera
lepas dan sistem pelepasan komppleks yang dimodifikasi. Tablet menawarkan
keuntungan bagi pasien dan produsen (Tabel 1). Kebanyakan tablet dimaksudkan
untuk seluruhnya ditelan dan cepat hancur dan melepaskan obat dalam saluran
pencernaan. Tablet yang diklasifikasikan bedasarkan rute administrasi atau fungsi
mereka, bentuk, atau proses manufaktur. Sebagai contoh, beberapa tablet yang
dirancang untuk ditempatkan di rongga mulut dan dilarutkan atau dikunyah
sebelum ditelan, dan ada banyak jenis formulasi yang dirancang untuk pelepasan
berkelanjutan atau dikendalikan (Tabel 2).
Formulasi dosis padat, termasuk tablet, harus memiliki pelepasan ikatan yang
tepat yang diinginkan ditambah dengan manufakturabilitas dan estetika dan harus
melibatkan desain pemformulasian yang rasional. Dosis obat dan kelarutannya
menjadi pertimbangan penting

TABEL 1 Keuntungan Bentuk Sediaan Tablet


Mudah penanganan
Metode pembuatan beragam
Diproduksi secara massal dengan biaya rendah rendah
Kualitas konsisten dan dosis presisi
Bisa dikelola sendiri
Lebih bagus secara mekanik, kimia, dan stabilitas mikrobiologi dibandingkan dengan bentuk
sediaan cairan
Bukti kerusakan
Bisa diadaptasi ke profil bentuk lainnya seperti salut dan lepas lambat

TABEL 2 Tipe-Tipe Bentuk Sediaan Padat


Tipe Formulasi Deskripsi
Tablet/kapsul lepas tertunda Dimaksudkan untuk melepaskan obat segera setelah
pemberian
Tablet/kapsul lepas tertunda Obat tidak dilepas sampai peristiwa fisik telah terjadi
terjadi, misalnya, perubahan pH

Tablet/kapsul lepas lambat Obat dilepaskan perlahan-lahan dari waktu diperpanjang


Tablet larut Tablet dilarutkan dalam air sebelum pemberian
Tablet dispersibel Tablet ditambahkan ke air untuk membentuk suspensi
sebelum administrasi
Tablet efrevesen Tablet ditambahkan ke dalam air, melepaskan karbon
dioksida untukmembentuk larutan effervescen
Tablet kunyah Tablet dikunyah dan ditelan
Permen kunyah Dikunyah dan dikeluarkan dari mulut setelah waktu
tertentu
Tablet bukal dan sublingual Tablet ditempatkan di rongga mulut untuk lokal atau
sistemik
Tablet disintegrasi oral Tablet larut atau hancur di mulut tanpa perlu air
Lozenges Perlahan melarutkan tablet yang dirancang untuk tersedot
Pastille Tablet yang terdiri gelatin dan gliserin dirancang untuk
melarutkan perlahan di mulut
Kapsul gelatin kapsul Dua potong kulit kapsul yang dapat diisi dengan bubuk,
butiran, setengah padat atau cair

Kapsul gelatin lembut Satu buah kapsul yang mengandung pengisi cairan atau
setengah padat
dalam desain formulasi seperti jenis bentuk sediaan dan metode persiapan.

4.1.1 SISTEM KLASIFIKASI BIOFARMASETIKA


Kelarutan obat harus terjadi sebelum atau pada saat mencapai situs penyerapan
sebelum penyerapan dapat terjadi, dan obat-obatan umumnya larut dalam air tidak
menunjukkan kesulitan dalam formulasi. Untuk obat yang kelarutannya buruk
dalam air, tingkat penyerapan dapat ditentukan oleh laju disolusi, dan, jika
kelarutan lambat, bioavailabilitas dapat dikompromikan. Kelarutan obat harus,
karena itu, harus dipertimbangkan bersama dengan dosis ketika merancang
formulasi, dan ketidaksesuaian sifat biofarmasetika adalah alasan utama untuk
kegagalan obat baru.
Pada tahun 1995, Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (BCS) telah dirancang
untuk mengklasifikasikan obat berdasarkan kelarutan mereka di dalam air dan
permeabilitas usus [1]. Merujuk pada BCS, zat obat yang diklasifikasikan sebagai
berikut [2]:

Kelas I: permeabilitas tinggi, kelarutan tinggi


Kelas II: permeabilitas tinggi, kelarutan rendah
Kelas III: permeabilitas rendah, kelarutan tinggi
Kelas IV: permeabilitas rendah, rendah kelarutan

Volume kelarutan dosis dapat didefinisikan untuk semua obat (yaitu, volume
yang diperlukan untuk melarutkan dosis). Sebuah zat obat dianggap sangat larut
ketika kekuatan dosis tertinggi larut dalam 250 mL air pada rentang pH 1-7,5.
Sebuah zat obat dianggap sangat permeabel ketika tingkat absorpsi pada manusia
ditentukan menjadi 90% dari dosis yang diberikan, berdasarkan neraca massa atau
dibandingkan dengan dosis referensi intravena. Sebuah produk obat dianggap
cepat terlarut ketika 85% dari jumlah berlabel dari zat obat larut dalam 30
minusing US Pharmacopeia (USP) aparat I atau II dalam volume 900 mL
larutan buffer .

Diakui bahwa laju disolusi memiliki dampak minimal terhadap


bioavailabilitas (BCS kelas I) obat yang sangat larut dan sangat permeabel saat
kelarutan pada formulasi tersebut cepat. Akibatnya, berbagai lembaga regulator
termasuk AS Food and Drug Administration (FDA) sekarang memperkenalkan
bioekivalensi formulasi dari BCS yang ditunjukkan oleh kelarutan secara in vitro
(sering disebut biowaiver) [3]. Oleh karena itu, salah satu tujuan dari BCS adalah
untuk merekomendasikan kelas segera-release (IR) yang solid bentuk sediaan oral
yang bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan tes disolusi in vitro.

4.1.2 PENGEMBANGAN FORMULASI SISTEMATIS


Pendekatan pengembangan yang sistematis diperlukan untuk mengumpulkan
pemahaman formulasi yang lengkap dan terperinci dalam rangka untuk memenuhi
persyaratan dari badan regulasi dan untuk menyediakan database penelitian.
Desain eksperimental yang efisien menggunakan paket perangkat lunak komersial
atau rumahan untuk dapaat memastikan kualitas sambil menghindari kesalahan
komprehensif dan waktu yang terbuang. Informasi dari berbagai kategori seperti
ikatan tepat-bahan obat dan eksipien, interaksi antara bahan, unit operasi, dan
peralatan yang diperlukan [4]. Desain eksperimen (DOE) dan analisis statistik
telah diterapkan secara luas untuk pengembangan formulasi. Menggunakan DOE
memfasilitasi evaluasi semua faktor formulasi secara sistematis dan tepat waktu
untuk mengoptimalkan formulasi dan proses manufaktur. Teknik evaluasi seperti
desain rancangan Plackett-Burman dapat diterapkan untuk jumlah percobaan yang
kecil dan mengidentifikasi komponen kritis atau proses. Proses optimasi
kemudian dapat diterapkan. Ketika formulasi dan proses produksi dari produk
farmasi yang dioptimalkan oleh pendekatan sistematis, meningkatkan dan proses
validasi bisa sangat efisien karena kekokohan proses perumusan dan manufaktur.
Inovasi dalam alat statistik seperti analisis multivariat, artificial kecerdasan, dan
metodologi permukaan respon telah memungkinkan pengembangan formulasi
rasional, dan metode tersebut memungkinkan formulator untuk mengidentifikasi
variabel penting tanpa harus menguji setiap kombinasi.

4.1.3 TABLET STANDAR DAN KOMPRESI


Formulasi tablet yang paling sederhana adalah produk tanpa salut yang dibuat
dengan cara kompresi langsung atau kompresi berikut granulasi basah atau kering.
Mereka adalah sistem pengiriman obat serbaguna dan dapat ditujukan untuk aksi
lokal di gastrointestinal (GI) saluran atau untuk efek sistemik. Kriteria desain
umum untuk tablet yang memiliki akurasi dan keseragaman kandungan obat,
stabilitas calon obat dan formulasi, pembubaran optimal dan ketersediaan untuk
penyerapan (apakah pelepasan segera atau diperpanjang), dan penerimaan pasien
dalam hal sifat organoleptik dan kesan adanya. Flokulan, obat densitas rendah bisa
sulit untuk dikompres/kempa menjadi tablet. Hal ini merupakan masalah tertentu
dengan potensi obat yang rendah. Juga beberapa kelarutan yang buruk di dalam
air, obat permeabel buruk atau obat-obatan dengan kejadian metabolisme tinggi
tidak dapat diberikan dengan cara ini. Selain itu, efek iritan lokal dapat berbahaya
pada mukosa dari saluran pencernaan.
Tablet adalah bentuk sediaan populer karena sederhana dan ekonomis dari segi
pembuatan, relatif stabil, dan stabil dalam kemasan, pengiriman, dan
penyimpanan. Untuk pasien, keseragaman dosis, rasa, dan kemudahan
administrasi meningkatkan popularitas tablet meningkat. Dengan demikian, tujuan
dari perumusan dan identifikasi eksipien yang tepat merupakan kepentingan
utama dalam pengembangan untuk keberhasilan formulasi. Formulasi yang
dirancang dengan baik harus mengandung, sesuai batas, kuantitas dinyatakan dari
bahan aktif, dan itu harus mampu melepaskan jumlah obat pada tingkat yang
diinginkan dan situs. Tablet harus cukup kuat untuk menahan kerasnya
pembuatan, transportasi, dan penanganan, dan mereka harus dari ukuran yang
dapat diterima, rasa, dan penampilan. Sebuah proses manufaktur khas untuk
produk tablet termasuk berat, penggilingan, granulasi dan pengeringan,
pencampuran dan pelumasan, kompresi, dan penyalutan. Setiap langkah
pengolahan melibatkan beberapa parameter proses. Untuk formulasi diberikan,
semua langkah pengolahan harus dievaluasi secara menyeluruh sehingga proses
manufaktur yang kuat dapat diketahui, dan DOE dapat diterapkan secara efektif
untuk mengoptimalkan proses ini.
Kompresi langsung adalah metode yang sederhana dan lebih ekonomis dan
mengurangi tekanan teradap bahan berkaitan panas dan kelembaban, Namun, ada
keterbatasan mengenai sifat fisik bahan, dan bahan baku harus secara cermat
dikendalikan. Hal ini sulit untuk membentuk tablet kompresi langsung terutama
yang mengandung dosis tinggi dan obat-obatan yang kompatibelnya buruk.
Granulasi dapat digunakan untuk meningkatkan karakteristik pemadatan serbuk.
Granulasi juga dapat memperbaiki sifat aliran dan mengurangi kecenderungan
pemisahan campuran dilihat berdasarkan densitas ukuran partikel yang besar.
Granul dapat diproduksi oleh salah satu metode basah atau kering berdasarkan
stabilitas obat dan eksipien.
Meskipun proses mekanik dasar memproduksi tablet dengan kompresi tidak
berubah, ada banyak pekerjaan dalam hal memperbaiki teknologi tablet [5].
Pemahaman tentang sifat fisik dan mekanik serbuk dan kompabilitas proses telah
meningkat dan akan terus meningkatkan desain produk sementara itu peningkatan
kecepatan dan keseragaman kerja tablet meningkatkan proses.

4.1.4 EKSIPIEN DALAM FORMULASI SEDIAAN SOLID


Selain bahan aktif, bentuk sediaan oral padat juga akan berisi berbagai zat yang
disebut eksipien. Peran eksipien sangat penting dalam memastikan bahwa proses
manufaktur berhasil dan bahwa kualitas perumusan dihasilkan dapat dijamin.
Pilihan yang tepat eksipien dan konsentrasi relatif mereka dalam formulasi sangat
penting dalam pengembangan produk yang sukses.

TABEL 3 Eksipien yang Digunakan dalam Formulasi Sediaan Solid


Kategori Eksipien Contoh
Pengisi/Pengencer laktosa, sukrosa, glukosa, mikrokristalin selulosa
Pengikat Polivinil pirolidon, pati, gelatin, turunan selulosa
Lubrikan Magnesium stearat, asam stearat, polietilen glikol,
natrium klorida
Glidan Silika halus, talkum, magnesium stearat
Antiadheren Talk, tepung maizena, natrium dodesilsulfat
Disintegran dan Pati, natrium pati glikolat, cross-linked polivinil
superdisintegran pirolidon
Pewarna Oksida besi, pigmen alami
Pengubah rasa Mannitol, aspartam

Meskipun mereka sering dikategorikan sebagai inert, studi preformulasi dapat


menentukan pengaruh eksipien pada stabilitas, bioavailabilitas, dan kemampuan
proses. Eksipien dikategorikan ke dalam kelompok sesuai dengan fungsi utama
mereka, meskipun beberapa mungkin multifungsi, dan contoh-contoh eksipien
umum digunakan dalam pembuatan tablet dan kapsul yang rinci pada Tabel 3.

4.1.4.1 Pengencer
Sebuah substansi inert sering ditambahkan untuk meningkatkan curah dari tablet
untuk pengolahan dan penanganan. Batas berat rendah untuk formulasi tablet
biasanya 50 mg. Idealnya, pengencer harus inert, nonhigrokospik, dan hidrofilik.
Memiliki rasa yang diterima adalah penting untuk formulasi oral, dan biaya selalu
menjadi faktor yang signifikan dalam pemilihan eksipien.
Laktosa adalah pengencer umum di kedua tablet dan kapsul, dan sebagian
besar memenuhi kriteria ini, tetapi tidak cocok untuk mereka yang tidak toleran
laktosa. Berbagai level laktosa tersedia secara komersial yang memiliki sifat fisik
yang berbeda seperti distribusi ukuran partikel dan karakteristik aliran. Hal ini
memungkinkan pemilihan bahan yang paling cocok untuk aplikasi tertentu.
Biasanya, level laktosa digunakan untuk persiapan tablet dengan granulasi basah
atau ketika penggilingan selama proses dilakukan, karena ukuran lebih baik
pencampuran dengan bahan-bahan formulasi lain dan memfasilitasi tindakan
pengikat yang lebih efektif [6] .
Pengencer untuk formulasi kompresi langsung sering digunakan sebelum
proses untuk meningkatkan aliran dan kompresi, misalnya, laktosa amorf, tetapi
hal ini dapat berkontribusi untuk mengurangi stabilitas terutama dalam kondisi
kelembaban tinggi saat pengembalian ke bentuk kristalin [6] .
Mikrokristalin selulosa (Avicel) adalah dimurnikan sebagian dari
depolymerized selulosa, dibuat dengan menghilangkan - selulosa dengan asam
mineral. Selain digunakan sebagai pengisi, juga digunakan sebagai pengikat
kering dan disintegrant dalam formulasi tablet. Tergantung pada kondisi
persiapan, dapat diproduksi dengan berbagai spesifikasi-spesifikasi teknis
tergantung pada ukuran partikel dan kristalinitas. Avicel sering digunakan sebagai
eksipien dalam formulasi kompresi langsung, tetapi juga dapat dimasukkan
sebagai pengencer untuk tablet yang disiapkan dengan metode granulasi basah,
sebagai pengisi untuk kapsul dan untuk produksi bola.
Meskipun pengencer sering dianggap inert, namum dia memiliki kemampuan
untuk memengaruhi stabilitas atau bioavailabilitas bentuk sediaan. Misalnya,
dibasic kalsium fosfat (baik anhidrat dan bentuk dihidrat) adalah garam anorganik
yang paling umum digunakan sebagai pengisi-pengikat untuk kempa langsung.
Hal ini sangat berguna dalam produk vitamin sebagai sumber kalsium dan fosfor.
Bahan digiling biasanya digunakan dalam formulasi basah butiran digulung atau
dipadatkan. Kategori bahan kasar biasanya digunakan dalam formulasi kompresi
langsung. Karena sifatnya tidak larut dalam air, tetapi permukaannya bersifat basa
dan karena itu tidak sesuai untuk obat yang sensitif terhadap pH basa. Selain itu,
dapat mengganggu penyerapan tetrasiklin [7].

4.1.4.2 Pengikat
Pengikat (atau binder) ditambahkan ke dalam formulasi untuk menaikkan
kekompakan dalam bubuk, sehingga memastikan bahwa tablet tetap utuh setelah
kompresi serta meningkatkan aliran dengan membentuk butiran. Sebuah pengikat
harus memberikan kepaduan yang memadai tanpa memperlambat disintegrasi atau
penghancur. Pengikat dapat ditambahkan sebagai larutan atau sebagai bubuk
kering. Pengikat ditambahkan sebagai bubuk kering dicampur dengan bubuk
lainnya sebelum aglomerasi, dilarutkan dalam air atau pelarut ditambahkan
selama proses granulasi, atau ditambahkan sebelum pemadatan. Pengikat dalam
bentuk larutan dapat disemprotkan, dituangkan, atau dicampur dengan campuran
bubuk untuk aglomerasi dan umumnya lebih efektif, tetapi pengikat kering lebih
lanjut dapat ditambahkan sebelum tablet. Pati, gelatin, dan gula yang digunakan
bersama dengan gum, seperti akasia dan natrium alginat, dan digunakan
konsentrasi antara 2 dan 10% b/b. Selulosa dan polivinilpirolidon (PVP) juga
sering digunakan, sebagai pengikat kering.

4.1.4.3 Lubrikan
Lubrikan dapat mengurangi gesekan antara tablet dan dinding die selama proses
kompresi dan ejeksi dengan menempatkan sebuah lapisan untuk mengurangi
gesekan antarmuka antara tablet dan dinding die. Lubrikan terbaik adalah lubrikan
dengan kekuatan gesekan rendah tetapi kecenderungan kohesif yang kuat tegak
lurus terhadap garis geser [8]. Asam stearat hidrofobik dan garam asam stearat,
terutama magnesium stearat, yang paling banyak digunakan pada konsentrasi
kurang dari 1% b/b untuk meminimalkan efek merusak pada disintegrasi atau
penghancur. Mereka harus ditambahkan setelah disintegran untuk menghindari
penyalutan tersebut dan sebaiknya pada tahap akhir sebelum kompresi untuk
memastikan waktu pencampuran waktu tetap minimum. Lubrikan hidrofilik
seperti polietilenglikol (PEG) dan sulfat lauril dapat digunakan untuk
memperbaiki masalah dengan penghancur tapi mungkin tidak seefisien lubrikan
hidrofobik.

4.1.4.4 Glidan dan Antiadheren


Seperti lubrikan, glidan adalah serbuk yang mungkin diperlukan untuk saat
kompresi tablet pada kecepatan produksi yang tinggi untuk meningkatkan sifat
aliran bahan ke dalam cetakan atau selama tahap kompresi awal. Mereka
ditambahkan dalam keadaan kering segera sebelum kompresi dan berdasarkan
potensi rendah perekat mereka, mengurangi gesekan antara partikel. Silika koloid
sangat populer, seperti pati dan talk.
Antiadheren juga dapat ditambahkan ke dalam formulasi yang sangat rentan
terhadap pelekatan pada permukaan die (atau picking). Glidan yang larut dalam
air seperti magnesium stearat dapat digunakan sebagai antiadherents, seperti talk
dan pati.

4.1.4.5 Penghancur
penghancur ditambahkan ke formulasi untuk mengatasi kekuatan kohesif yang
diberikan selama kompresi, sehingga memfasilitasi pemecahan dari formulasi
dalam tubuh dan meningkatkan luas permukaan untuk kelarutan. Mereka dapat
berupa intragranular, granular ekstra, atau keduanya, dan masih kurangnya
pemahaman mengenai mekanisme kerja yang tepat aksi mengenai penghancur.
Pada saat kontak, penghancur dapat menarik air ke dalam tablet, pembengkakan
dan memaksa tablet terpisah. Pati, banyak digunakan secara tradisional dan masih
digunakan secara luas, akan mengembang ketika basah, meskipun telah
dilaporkan bahwa cara kerja disintegran disebabkan oleh aksi kapiler [6]. Level
dapat meningkat melebihi normal 5% w/w untuk 15-20% w/w jika efek
penghancur diperlukan. Surfaktan juga dapat bertindak sebagai penghancur
meningkatakan pembasahan formulasi, dan sodium lauril sulfat dapat
dikombinasikan dengan talk untuk meningkatkan efektivitas.
Gangguan pada produksi tablet berikut produksi karbon dioksida adalah
mekanisme lain yang digunakan untuk meningkatkan disintegrasi. Ini
menggunakan campuran natrium bikarbonat dan asam lemah seperti asam sitrat
atau asam tartarat dan dimanfaatkan untuk formulasi efervesen.

4.1.4.6 Superdisintegran
Dibandingkan dengan pati yang lebih tradisional, penghancur terbaru yang efektif
di tingkat yang jauh lebih rendah dan terdiri dari tiga kelompok: pati
termodifikasi, selulosa termodifikasi, dan povidone silang. Kemungkinan
mekanisme aksi mereka adalah kombinasi teori termasuk wicking air,
pembengkakan, pemulihan deformasi, tolakan, dan panas pembasahan [9].
Superdisintegran yang disebut demikian karena hanya dibutuhkan pada tingkat
yang relatif rendah (2-4% b/b). Natrium pati glikolat (Primojel, Explotab) dibuat
dari tepung kentang dan bisa membengkak hingga 12 kali lipat dalam waktu
kurang dari 30 detik. Crospovidone benar-benar larut dalam air, meskipun cepat
menyebar dan membengkak di dalam air, tetapi tidak membentuk gel bahkan
setelah kontak yang terlalu lama. Dengan cepat menunjukkan aktivitas kapiler
tinggi dan kapasitas hidrasi dengan kecenderungan sedikit yang membentuk gel
dan memiliki rasio luas volume permukaan yang lebih besar dibandingkan dengan
disintegran lainnya. Versi mikro yang tersedia untuk meningkatkan keseragaman
campuran, seperti cross-linked natrium mellose, polimer cross-linked dari
karboksimetil natrium selulosa juga tidak larut dalam air, meskipun cepat
membengkak untuk 4-8 kali volume aslinya saat kontak dengan air [6].

4.1.4.7 Fungsional Penambahan Eksipien


Sifat merugikan dari fiskokimia dan mekanik dari senyawa kimia baru
memberikan tantangan dalam hal pengembangan formulasi. Terdapat peningkatan
permintaan untuk proses produksi yang lebih cepat dan lebih efisien. Juga,
perkembangan bioteknologi dan munculnya brbagai terapi berbasis protein yang
memperluas definisi untuk produk eksipien. Meskipun deskripsi mengenai
eksipien dari bahan-bahan aktif bergeser ke arah bahan fungsional aktif dan akan
terus tumbuh di daerah ini, pengenalan perbaikan versi eksipien jangka panjang
yang ada mungkin adalah bentuk pengembangan yang lebih sukses. Komponen
tunggal dan produk koproses telah diperkenalkan, misalnya, pengisi-pengikat.
Selain itu, telah ada kemajuan dalam pemahaman tentang bagaimana zat-zat
tersebut bekerja dan karenanya bagaimana mereka dapat dirancang secara
optimal. Eksipien digunakan untuk produk kompresi langsung atau secara fisik
atau kimia eksipien yang telah dimodifikasi digunakan dalam sistem penhantaran
obat yang relatif baru, seperti patch atau sistem inhalasi, adalah contoh dari
perkembangan ini.

4.1.4.8 Pewarna
Pewarna yang sering digunakan dalam tablet tidak bersalut, tablet salut, dan
kapsul gelatin keras dan lembut. Pewarna dapat menutupi perubahan warna dalam
formulasi dan digunakan untuk memberikan keunikan dan identitas untuk produk
komersial. Kekhawatiran atas keamanan zat pewarna dalam formulasi umumnya
timbul dari efek samping senyawa makanan. Oleh karena itu pewarna tidak terikat
pada peraturan eksipien farmasi lainnya. Undang-undang mengatur secra spesifik
mengenai pewarna yang dapat digunakan dalam produk obat dan juga mengenai
spesifikasi-spesifikasi kemurniannya. Jumlah warna yang diizinkan telah menurun
dalam beberapa tahun terakhir, dan daftar pewarna disetujuiatau diperbolehkan
oleh badan pengawas bervariasi dari satu negara ke negara lain.
Pewarna terbagi menjadi pewarna yang larut dalam air dan pigmen larut air.
Beberapa warna yang tidak larut atau pigmen juga dapat memberikan opasitas
sebagai pelapis tablet atau kulit gelatin, yang dapat meningkatkan stabilitas bahan
aktif yang sensitif terhadap cahaya. Pigmen seperti besi oksida, titanium dioksida,
dan beberapa aluminium sangat berguna untuk tujuan ini.
Pewarna larut air biasanya pada proses granulasi digunakan untuk memastikan
pemerataan di seluruh formulasi, tapi bisa ada distribusi yang tidak merata karena
migrasi pewarna selama proses pengeringan. Oleh karena itu, pewarna larut air
juga dapat diserap ke dalam pembawa seperti pati atau laktosa yang dibawa
sebelum pencampuran akhir. Pigmen larut air yang lebih populer digunakan pada
kompresi langsung dan kering dicampur dibandingkan bahan lainnya.
Lakes adalah bentuk ketidaklarutan dalam air umumnya dari pewarna sintetis
larut dalam air dan ditenggarai oleh penyerapan natrium atau garam kalium dari
pewarna ke dalam substrat alumina terhidrasi sangat baik, diikuti oleh perlakuan
dengan garam aluminium larut. Lakes ini kemudian dimurnikan dan dikeringkan.
sLake yang sering digunakan dalam pewarnaan tablet salut karena mereka lebih
stabil dan memiliki opasitas lebih besar dari pewarna yang larut dalam air [6].

4.1.4.9 Interaksi dan Keamanan Eksipien


Karena tersedia berbagai pilihan, maka menentukan pilihan terkait eksipien
yang rasional diperlukan. Pertimbangan juga harus diberikan terkait biaya,
reabilitas, ketersediaan, dan diterima secara internasional. Meskipun umumnya
yang menjadi pertimbangan adalah inert, masalah ketidakcocokan eksipien dalam
formulasi juga diperlukan. Laktosa, misalnya, dapat bereaksi dengan amina
primer dan sekunder melalui kelompok aldehida yang dengan reaksi kondensasi
Maillaird [6], dan kalsium karbonat tidak sesuai dengan asam karena reaksi kimia
asam basa dan dengan tetrasiklin karena kompleksasi. Selain itu, eksipien dapat
berkontribusi untuk ketidakstabilan zat aktif melalui distribusi uap air.
Meskipun pentingnya pengujian kompatibilitas eksipien obat, tidak ada
metode yang secara umum tersedia untuk tujuan ini. Setelah identifikasi dari
adanya inkompatibilitas utama diketahui, skrining mengenai kompatibilitas perlu
diusulkan. Isu-isu seperti persiapan sampel, kondisi penyimpanan, dan metode
analisis harus ditangani dan desain faktorial harunya diterapkan untuk mengurangi
jumlah tes jika diperlukan. Studi kompatibilitas eksipien obat dapat dilakukan
dengan jumlah minimal bahan. Biasanya, sejumlah kecil bahan masing-masing
ditimbang ke dalam botol kaca, mewakili rasio rasio yang diharapkan dalam
formulasi. Botol dapat disegel seperti atau dengan air tambahan, baik dalam
lingkungan udara atau bebas oksigen (nitrogen head space) lingkungan, dan
disimpan pada tempat yang terhindar dari cahaya ambient, pada berbagai suhu.
Desain faktorial atau parsial eksperimen dapat diatur untuk menentukan faktor
penting interaksi komponen biner dan beberapa lainnya. Informasi ini membantu
menentukan eksipien apa saja yang harus dihindari dan apakah oksidasi atau
ketidakstabilan cahaya dalam formulasi juga menjadi pertimbangan. Kontrol yang
konsisten dari bahan aktif farmasi (API) di berbagai kondisi juga harus dijalankan
untuk menentukan apakah API rentan atau harus memiliki eksipien perantara atau
air aditif untuk ketidakstabilan.

4.1.5 TABLET SALUT


Tablet salut bertujuan untuk melindungi obat dari lingkungan eksternal, untuk
menutupi rasa pahit, menambah kekuatan mekanik, atau untuk meningkatkan
kemudahan menelan. Sebuah lapisan juga dapat digunakan untuk tujuan estetika
atau komersial, meningkatkan adanya kesan pada produk dan identitas.

4.1.5.1 Tablet Salut Gula


Salut gula bermanfaat untuk menutupi rasa, bau, dan warna. Hal ini berguna
dalam melindungi terhadap oksidasi, dan pelapisan gula sangat umum karena hasil
estetika dan murahnya bahan. Penggunaannya telah menurun dalam beberapa
tahun terakhir karena kompleksitas proses dan keterampilan yang dibutuhkan,
tetapi kemajuan teknologi telah menyebabkan peningkatan dari segi populeritas.
Eksipien yang khas digunakan adalah sukrosa (meskipun ini dapat diganti dengan
alternatif rendah kalori), pengisi, perasa, pembentuk film, pewarna, dan surfaktan.
Biasanya dilakukbercampur bersamaan di dalam panci coating dan terdiri dari
beberapa tahap.
Penyalutan tahap pertama menggunakan selak atau selulosa asetat ftalat,
misalnya, untuk mencegah kelembaban saat mencapai inti tablet. Harus dipakai
seminimal mungkin untuk mencegah penurunan pelepasan obat. Subcoating
adalah sebuah lapisan perekat gum (seperti akasia atau gelatin) dan sukrosa
digunakan untuk lengkungan tepi, dan tablet dapat ditaburi dengan zat-zat seperti
kaolin atau kalsium karbonat mengeraskan lapisan. Sebuah salut yang merata
menggunakan 70% sirup v/v sukrosa dan opaficer seperti titanium dioksida, dan
tablet dikeringkan antara masing-masing pengaplikasian. Pewana ditambahkan
pada akhir tiap-tiap lapisan dan diikuti dengan langkah pemolesan akhir yang
dapat membuat embossing lebih sulit. Lapisan relatif rapuh, rentan terhadap
chipping atau retak, dan ada peningkatan substansial dalam berat, hingga 50%,
dan ukuran produk.