Validasi dalam Industri Farmasi

Validasi merupakan bagian dari program penjaminan mutu (Quality Assurance)

sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap khasiat (efficacy), kualitas
(quality) dan keamanan (safety) produk-produk industri farmasi. Validasi mencakup
paling tidak 4 (empat) bidang utama dalam industri farmasi, yaitu hardware, terdiri
dari instrument, peralatan produksi dan sarana penunjang, software, berupa seluruh
dokumen dan sistem/mekanisme kerja dalam industri farmasi, metode analisa, dan
kesesuaian sistem.
Validasi memiliki cakupan yang sangat luas dan hampir meliputi seluruh bidang area
di industri farmasi, mulai dari personalia, bahan awal (bahan aktif, bahan tambahan
maupun bahan pengemas), fasilitas, peralatan, mesin, bangunan hingga sistem atau
prosedur kerja. Pelaksanaan validasi dibatasi hanya yang dilaksanakan di dalam
ruang lingkup produksi pembuatan obat saja, sedangkan lainnya merupakan
pelengkap (komplementer) dari pelaksanaan validasi proses, sehingga disebut
dengan Pharmaceutical Process Validation.
Secara garis besar pelaksanaan validasi di industri farmasi terbagi menjadi tiga,
yaitu :
1. Pre validation, terdiri dari: kualifikasi mesin, peralatan dan sarana
penunjang, serta validasi metode analisa.
2. Process validation, terdiri dari: validasi proses produksi dan validasi
pengemasan, dan validasi pembersihan.
3. Post validation, terdiri dari: periodic review, change kontrol, dan
revalidasi.
Begitu luasnya cakupan validasi, terkadang membingungkan kalangan praktisi di
industri farmasi untuk melaksanakan validasi. FDA dalam Guideline on General
Principles of Process Validation, memberikan panduan langkah-langkah dalam
pelaksanaan validasi, yang tertuang dalam validation life cycle berikut ini, yaitu:
1. Membentuk Validation Comitee (komite validasi), yang bertanggung
jawab terhadap pelaksanaan validasi di industri farmasi yang bersangkutan.
2. Menyusun Validation Master Plan (rencana induk validasi), yaitu
dokumen yang menguraikan (secara garis besar) pedoman pelaksanaan
validasi di industri farmasi yang bersangkutan.
3. Membuat dokumen validasi, yaitu protap (prosedur
tetap), protokol serta laporan validasi.
4. Pelaksanaan validasi.
5. Melaksanakan peninjauan periodik, change kontrol dan validasi ulang
(revalidation).
Prinsip Validasi
Semua perangkat keras dan lunak yang digunakan dalam proses pembuatan obat
hendaklah divalidasi. Meliputi :
a. Kualifikasi (personil, peralatan, dan sistem)
b. Kalibrasi (instrumen dan alat ukur)
c. Validasi (prosedur dan proses)
 Tujuan validasi
a. Mengidentifikasikan parameter kritis
b. Menetapkan batas toleransi yang dapat diterima dari masing - masing parameter
kritis
c. Memberi cara metode pengawasan terhadap parameter kritis

Sasaran validasi adalah :

a. Memenuhi ketentuan CPOB
b. Menjamin bahwa proses produksi sudah dilakukan dengan benar dan aman
c. Menghindari kesalahan atau menekan resiko penyimpangan yang mungkin terjadi
seminimal mungkin
d. Mengurangi proses yang kurang perlu sehingga dapat menghemat biaya
e. Menjamin reprodusibilititas dari proses yang dilakukan

Sasaran ini hanya akan tercapai bila semua proses secara rinci diketahui dan semua
peralatan dilengkapi dengan alat ukur yang lengkap sehingga akan mempermudah
pemasangan, pengaturan dan pemantauan parameter yang berperan selama proses
produksi. Secara rinci validasi mencakup:
a. Konstruksi dan rancang bangunan sarana
b. Peralatan, sarana penunjang dan layanan yang kritis
c. Prosedur analisis / metode analisis
d. Kalibrasi instrumen
e. Bahan baku dan bahan pengemas
f. Serah terima produksi dan atau peningkatan skala bets
g. Prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk
h. Prosedur pembersihan
i. Personalia

Jenis-Jenis Validasi
1. Validasi Proses
a. Validasi Prospektif
Validasi terhadap pembuatan yang diterapkan sebelum produk di release di pasaran
(pre market validation. Biasanya dibutuhkan minimal 3 batch (diluar trial batch) untuk
menunjukkan hasil yang diharapkan.
Data kurang lengkap
Uji in process control tidak seluruhnya dilakukan
Dilakukan sebelum proses produksi
Terdapat alat dan komponen baru

b. Validasi Concurrent
Validasi yang dilaksanakan sambil melaksanakan proses produksi rutin untuk dijual
dan sesuai dengan protokol yang telah disiapkan dan disetujui
Perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi sama
 Perubahan mesin dengan spesifikasi sama
Hasil validasi prospektif kurang memuaskan
Produksi produk-produk yang jarang dibuat atau diproduksi 3 batch namun tidak
berturut-turut

c. Validasi Retrospektif
Validasi proses pembuatan produk yang telah dipasarkan. Dilakukan dengan cara
mengevaluasi dokumen batch yang telah disiapkan berdasar protokol dan telah
disetujui
Kehandalan proses (Process Capability) : bahwa hasil validasi menunjukkan suatu
proses yang terkendali dan handal. Nilai CPK hendaknya 1,33.
Apabila hasil validasi 10-30 batch tidak konsisten

2. Validasi Pembersihan
Validasi pembersihan bertujuan untuk memastikan bahwa prosedur pembersihan
sudah tepat dan efektif menghilangkan sisa produk sebelumnya (termasuk melihat
cemaran mikroba) sehingga tidak terjadi Cross Contamination.
Sekarang ini prosedur pembersihan yang optimal telah dikembangkan, baik manual
atau otomatis-pertanyaannya tetap sama, apa yang harus kita perlihatkan dalam
validasi pembersihan? Secara ideal, prosedur pembersihan yang dirancang baik
akan menjadikan perlengkapan manufaktur terbebas dari residu produk sebelumnya
dan inspeksi visual akan mencukupi untuk menguji kebersihan perlengkapan. Telah
ditunjukkan, bagaimanapun juga, bahwa deteksi visual mempunyai keterbatasan
dan metode analitis sensitif yang cukup dapat mendeteksi residu di atas
kemampuan mata manusia. Untuk perlengkapan tertentu, di mana kontaminasi
silang bukan menjadi masalah, pemeriksaan visual setelah pembersihan dapat juga
digunakan sebagai kriteria validasi pembersihan tunggal. Namun, untuk komponen
multiguna, kita akan ingin menunjukkan bahwa tidak lebih dari jumlah residu yang
dapat diterima untuk tiap produk dapat ditemukan dalam jumlah tertentu dari tiap
produk lain, tanpa mempengaruhi keamanan pasien secara merugikan. Sehingga,
kita perlu memberikan definisi apa jumlah residu yang dapat diterima dari produk
kontaminan dan bagaimana hal ini dapat ditentukan, dan apa kuantitas tertentu dari
kontaminan produk. Residu agen pembersih perlu ditentukan untuk perlengkapan
tertentu, sama seperti perlengkapan multiguna.
Kontaminan apa yang kita cari dalam validasi pembersihan ? Dalam kebanyakan
kasus, produk mengandung beberapa bahan aktif sebagai tambahan pada satu atau
lebih zat aktif. Prosedur pembersihan dapat mengandung informasi mengenai residu
terkait dengan prosedur pembersihan tersebut, seperti deterjen dan pelarut. Produk
degradasi dan pengotor dapat juga timbul pada proses pembersihan. Untuk
membuat usaha pembersihan dapat diatur dan praktis bagaimanapun, dianggap
logis dan dapat diterima untuk mengawasi residu zat aktif dan agen pembersih
dalam rangka menunjukkan efektifitas prosedur pembersihan. FDAs Guidance for
Industry, Manufacturing, Processing or Holding of Active Pharmaceutical Ingredients,
Draft for Discucccion (March, 1998) menyatakan bahwa batas residu (untuk APIs)
 mencakup bahan-bahan baku, prekursor, produk degradasi, isomer dan agen
pembersih. Bagaimanapun juga, dari pembacaan FDA Guide to Inspections of
Validation of Cleaning Processes (July, 1993), tampaknya bahwa persyaratan untuk
produk degradasi tidak diterapkan pada bentuk sediaan farmasetik. Tidak seperti
produk farmasetik, dimana identitas kimia residu diketahui ( contohnya, deterjen aktif
dan inaktif ), proses penting dapat mempunyai reaktan parsial dan produk samping
yang tidak diinginkan yang boleh jadi belum pernah diidentifikasi secara kimia.
Untuk operasi melibatkan sejumlah kecil produk dengan jumlah terbatas bagian
perlengkapan, validasi pembersihan dapat dialamatkan dengan validasi prosedur
pembersihan untuk tiap bagian perlengkapan untuk tiap produk yang dibuat dalam
deretan perlengkapan. Untuk perlengkapan yang digunakan untuk sejumlah variasi
produk, pendekatan ini tidak mudah dikarenakan muatan analitik yang banyak dalam
perkembangan dan validasi metode analitis sensitif yang cukup. Sehingga,
pendekatan praktis diadopsi untuk mengembangkan program yang dapat diatur
berdasarkan asumsi yang cukup. Mempertimbangkan kasus terburuk dan
menggunakan aktor keamanan tambahan untuk memastikan, dengan derajat
kepercayaan yang lebih tinggi, bahwa baik keamanan pasien dan persyaratan
peraturan dipenuhi.
Dalam kondisi ketiadaan persyaratan yang jelas dan publikasi yang berwenang,
industri berjuang dalam rangka mendefinisikan pendekatan praktis untuk membuat
usaha validasi pembersihan dapat diatur, pencarian literatur yang luas menunjukkan
bahwa pendekatan berbeda telah digunakan oleh perusahaan yang berbeda,
bergantung pada kompleksitas operasi perusahaan-nama nomor produk yang dibuat
dan jumlah bagian perlengkapan yang terlibat dalam proses manufaktur (Laban et
al., 1997; Mendenhall, 1989; McCormick and Cullen, 1993; McArthur and Vasilevsky,
1995; Jenkins and Vanderwielen, 1994; Hwang et al., 1997; Nilsen, 1998; Forsyth
and Haynes, 1999; PDA Technical Report No 29 1998; LeBlanc, 1998; Shea et
al., 1996).
Sasaran validasi pembersihan adalah memperoleh bukti terdokumentasi yang
menyediakan derajat jaminan yang tinggi bahwa prosedur pembersihan dapat
secara efektif memindahkan residu suatu produk dan agen pembersih dari
perlengkapan manufaktur, pada level dimana tidak meningkatkan perhatian
keselamatan pasien.
Program validasi pembersihan, setelah ditetapkan, akan menutupi semua operasi
manufaktur untuk semua produk dan mencakup sistem penelusuran untuk
memungkinkan kinerja terkait waktu dari validasi pembersihan untuk produk yang
baru dikembangkan. Sehingga, perubahan sistem kontrol perlu untuk mengevakuasi
dampak perubahan pada formulasi produk, perlengkapan, dan atau prosedur
pembersihan, dalam rangka untuk menjaga status validasi pembersihan
perlengkapan.
Program validasi pembersihan ditampilkan dalam langkah langkah berikut :
a. Kebijakan
b. Batas Penerimaan Kontaminasi
c. Perencanaan dan Pelaksanaan
d. Pengawasan dan Pemeliharaan
Menggunakan program validasi pembersihan adalah komitmen utama dan aktivitas
yang menghabiskan waktu dan biaya dimana sumber daya yang penting perlu
dialokasikan. Sasarannya adalah program validasi pembersihan, yang menutupi
semua perlengkapan manufaktur dan dapat diatur dengan biaya yang efektif tanpa
mengkompromikan kualitas produk. Sehingga sebelum memulai program, kebijakan
perlu dijelaskan dalam manajemen lebih tinggi, disetujui dan diakui secara tertulis.
Kebijakan perlu mencakup prinsip dasar menutupi semua aspek terkait validasi
pembersihan yang, ketika digabungkan, menghasilkan program validasi
pembersihan yang dapat diatur.
Kebijakan validasi pembersihan mencakup langkah berikut :
a. Memilih kasus terburuk terkait produk
b. Memilih kasus terburuk terkait perlengkapan
c. Memilih dasar ilmiah batas kontaminasi
d. Memilih metode sampling
e. Memilih metode analitis
3. Validasi Metode Analisis
Menurut SNI 19 - 17025 -2000 validasi adalah konfirmasi melalui pengujian dan
pengadaan bukti yang objektif. Tujuan validasi metode analisa adalah untuk
membuktikan bahwa semua metoda analisa (cara/prosedur pengujian) yang
digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil
yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus).
Pada validasi metode analisa yang diuji atau divalidasi adalah PROTAP (prosedur
tetap) pengujian yang bersangkutan. Validasi metode analisis umumnya dilakukan 4
tahapan:
a. uji identitas,
b. uji kuantitatif kemurnian kandungan,
c. uji batas impuritas,
d. uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen obat
tertentu.

Presisi (Ketelitian)
Merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan kedekatan dari
suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen.
Terdapat 3 kategori pengujian presisi, yaitu :
1. Keterulangan (repeatability), dinilai dengan menggunakan minimum penentuan
dalam rentang penggunaan metode analisis tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3
replikasi).
2. Presisi Antara, yaitu perbedaan antar operator/analis dengan sumber reagensia dan
hari yang berbeda.
3. Reprodusibilitas, dengan menggunakan beberapa laboratorium untuk validasi
metode analisis, agar diketahui pengaruh lingkungan yang berbeda terhadap kinerja
metode analisis.
 Akurasi (Ketepatan)
1. Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang
sebenarnya (ketepatan pengukuran).
2. Menurut ISO, akurasi adalah kesesuaian antara hasil analisis dengan nilai benar
analit.
3. Akurasi dapat ditentukan melalui berbagai cara:
Pemakaian CRM
Perbandingan dengan metode lain
Standar Adisi

Terdapat 5 metode penentuan akurasi untuk penetapan kadar bahan aktif obat
dalam bahan baku dan produk obat, yaitu :
1. Menggunakan metode analisis untuk menetapkan kadar analit dalam bahan baku
berkhasiat yang diketahui kemurniannya (misalnya bahan baku pembanding
sekunder).
2. Bahan baku berkhasiat atau cemaran dalam jumlah yang diketahui ditambahkan
kedalam plasebo. Metode analisis ini akan digunakan untuk penetapan kadar bahan
baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat.
3. Bila plasebo tidak bisa diperoleh, verifikasi akurasi metode dapat dilakukan dengan
teknik standar adisi, yaitu dengan menambahkan sejumlah tertentu analit kedalam
produk obat yang telah diketahui kadarnya. Metode analisis ini digunakan untuk
penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat.
4. Menambahkan cemaran dalam jumlah tertentu kedalam bahan baku
berkhasiat/produk obat. Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar
cemaran dalam bahan baku berkhasiat dan produk obat.
5. Membandingkan dua metode analisis untuk mengetahui ekivalensinya, yaitu
membandingkan hasil yang diperoleh dari metode analisis yang divalidasi terhadap
hasil yang diperoleh dari metode analisis yang valid (akurasi metode analisis yang
valid ini telah diketahui). Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar
bahan baku berkhasiat dalam bahan baku berkhasiat, produk obat dan penetapan
kadar cemaran.
Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan kembali (recovery). Akurasi
dinilai dengan menggunakan sedikitnya 9 penentuan dengan sedikitnya 3 tingkat
konsentrasi dalam rentang pengujian metode analisis tersebut (misalnya 3
konsentrasi/3 replikasi untuk tiap prosedur analisis lengkap). Ketepatan metode
analisa dihitung dari besarnya rata-rata (mean, x) kadar yang diperoleh dari
serangkaian pengukuran dibandingkan dengan kadar sebenarnya.

Hasil analisis
Recovery = x 100%
Nilai sebenarnya

Syarat recovery : 98 102 %

Batas Deteksi (Limit of Detection/LOD)
 Merupakan jumlah analit terkecil yang masih bisa dideteksi namun tidak perlu dapat
terukur.

Batas Kuantitasi (Limit of Quantitation/LOQ)

Merupakan jumlah analit terkecil yang yang masih bisa diukur dengan akurat (tepat)
dan presisi (teliti).

Linearitas
Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara
langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi
analit. Diuji secara statistik, yaitu Linear Regression (y = a + bx); dimana b adalah
kemiringan slope garis regresi dan a adalah perpotongan dengan sumbu y.

(x Xbar)(y- Ybar)
Koefisien korelasi (r) =
[ (x Xbar) (y- Ybar)]

x adalah pengukuran individual dalam N pengukuran x (bar) adalah nilai rata-rata

pengukuran; y adalah nilai individual sebenarnya dalam N nilai sebenarnya dan y
(bar) adalah nilai rata-rata sebenarnya.
Pengujian dilakukan paling tidak dengan menggunakan 5 kadar yang berbeda,
kemudian dilihat apakah memberikan respons yang linear apa tidak, yang
ditunjukkan dengan nilai r 0,98.

Spesifitas/Selektifitas
Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang
diuji dengan derivat/metabolitnya. Adanya perbedaan nyata antara resolusi antara
dua puncak yang berdampingan dan kemurnian tiap puncak dalam kromatogram.
Metode yang selektif & spesifik akan dapat melakukan pengukuran dengan benar,
dengan adanya unsur pengganggu yang berasal dari:
Ketidakmurnian
Spesies senyawa kimia yang serupa
Komponen-komponen dari matriks sample
Selektifitas/Spesifisitas dapat ditingkatkan dengan jalan :
Sample cleanup
Pemisahan
Daya/kemampuan dari sistem deteksi

Ketegaran (robustness)
Merupakan kapasitas suatu metode analisis untuk tidak terpengaruh oleh variasi-
variasi kecil dalam parameter metode analisa. Contoh variasi kecil dalam metode
analisa secara HPLC, antara lain: pH fase gerak, suhu, tekanan, stabilitas, jumlah
pelarut organik yang dimodifikasi, konsentrasi buffer, konsentrasi additive, flow rate,
suhu kolom, dan lain-lain.
 RE-VALIDASI
Revalidasi adalah konfirmasi bahwa validasi yang telah dilakukan terhadap fasilitas,
sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara berkala
dievaluasi masih absah.
Kategori 1
Kategori 2
Pengantar

Validasi Proses merupakan hal yang sangat vital bagi industri farmasi dalam hal penjaminan
mutu dan memberikan kontribusi yang signifikan terhadap mutu produk. Prinsip dasar dari
Sistem Pemastian Mutu adalah bahwa agar obat dibuat sesuai dengan tujuan penggunaannya,
maka tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang
lebih penting adalah bahwa mutu harus dibentuk ke dalam produk tersebut. Mutu, khasiat dan
keamanan produk harus dirancang dan ditanamkan ke dalam produk. Di samping itu, tiap
langkah dalam proses pembuatan obat harus terkendali untuk memastikan obat yang dihasilkan
akan senantiasa memenuhi persyaratan. Hal-hal tersebut di atas dapat dipenuhi jika terdapat
program validasi yang terencana dengan baik, terpadu dan terintegrasi dengan Sistem
Manajemen Mutu perusahaan dengan baik.

CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu

dilakukansebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan.
Kemudian, perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat
memengaruhi mutu produk juga harus divalidasi. Ruang lingkup dan cakupan validasi, harus
dilakukan dengan menggunakan pendekatan dengan kajian risiko.

Pengertian Validasi Proses diartikan sebagai tindakan pembuktian yang didokumentasikan

bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara
efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi
spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya.

Tujuan pelaksanaan Validasi Proses :

Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan
digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil
yang diinginkan secara terus menerus.

Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi.

Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process)

Validasi Proses merupakan puncak dari pelaksanaan Kualifikasi dan validasi di industri farmasi,
sehingga sebelum dilakukan validasi proses, membutuhkan prasyarat, antara lain sebagai
berikut :
Prasyarat Process Validation

Pendekatan Validasi Proses Secara Tradisional

Secara Tradisional, pada umumnya validasi proses dilakukan dengan pendekatan sebagai
berikut :
 Sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif).

Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga
dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren).

Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif).

Validasi Prospektif adalah Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan produksi rutin dari
produk yang akan dipasarkan.

Validasi Prospektif dilakukan sebelum produk diedarkan dan berlaku untuk :

1. Produk baru,

2. Modifikasi pada proses produksi yang dapat berdampak pada karakteristik produk
tersebut.Prasyarat lain adalah Laporan produk transfer dari bagian R&D ke bagian
Produksi.

Prasyarat lain : Adanya laporan Produk Transfer dari bagian R&D ke bagian Produksi.

Validasi Konkuren adalah Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk untuk
dijual.

Persyaratan pelaksanaan Validasi konkuren, antara lain ;

1. Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi sebelum

produksi rutin dilaksanakan misal : produk yang ditransfer ke pihak toll manufacturer.

2. Dapat juga dilakukan untuk produk yang : diproduksi sesekali (orphan drug atau produk
yang sangat jarang diproduksi), mempunyai kekuatan berbeda dari produk yang sudah
tervalidasi, perubahan bentuk tablet atau bilaprosesnya sudah dimengerti

3. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi, didokumentasikan dan

disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu).

4. Prasyarat dan persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi
prospektif.

Persyaratan untuk Validasi Prospektif dan Konkuren :

1. Ukuran bets sama dengan ukuran bets produksi yang direncanakan.

 2. Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisipembuatannya memenuhi ketentuan CPOB.

3. Prosedur (termasuk komponen) yang sesuai pendaftaran.

4. Hasil validasi harus memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar.

5. Validasi proses dilakukan terhadap minimum 3 bets secara berturutturut (yang

dinyatakan berhasil) sebelum bets produk diedarkan.

Validasi Retrospektif adalah Validasi dari suatu proses untuk suatu produk yang telah
dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi, pengujian dan pengendalian bets.

Persyaratan Validasi Retrospektif :

1. Bukan metoda pilihan untuk validasi proses, dan dipakai hanya untuk proses yang
wellestablished (mapan).

2. Review data sejarah catatan bets secara komprihensif

3. Jumlah data yang cukup untuk mendapatkan kesimpulanyang signifikan secara statistik

4. Biasanya memerlukan data dari 10 (sepuluh) sampai 30 (tiga puluh) bets berurutan untuk
menilai konsistensi proses.

5. Bets yang dipilih seluruh bets yang dibuat selama periodepengamatan, termasuk yang
tidak memenuhi spesifikasi

6. Tidak bisa bila ada perubahan ( mis. peralatan, bahan awal, formula, proses, metode).

Validasi Proses tidak dianggap hanya satu kali kejadian/kegiatan saja. Suatu pendekatan siklus
hidup (Lifecycle approach) harus dilakukan yang akan menghubungkan pengembangan, produk
dan proses validasi bets komersial dan memelihara proses agar selalu terkendali selama
produksi rutin bets komersial.

Paradigma Baru Validasi Proses : Pendekatan lifecycle

Meskipun 3 bet berturut-turut sudah dianggap memadai, namun dalam banyak kasus, Regulator
(Badan POM Penulis) masih meminta lebih banyak dilakukan justifikasi secara ilmiah. Selain
itu, angka 3, bukan lagi merupakan angka sakti, karena sering kali terdapat data yang false
atau meragukan. Untuk itu, ICH Q10 mengenalkan paradigma baru dalam pelaksanaan
Validasi Proses, yaitu Pendekatan Lifecycle (Siklus Hidup).
Angka 3 bukan lagi angka sakti, dalam Validasi Proses

Paradigma Baru pelaksanaan Validasi Proses

Sebelum membahas lebih jauh mengenai pendekatan baru dalam pelaksanaan validasi proses,
ada baiknya kita ulas sedikit mengenai ICH Q10 Pharmaceutical Quality System yang menjadi
dasar pelaksanaan validasi proses dengan pendekatan siklus hidup ini.

ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (PQS) merupakan salah satu sistem manajemen mutu
yang secara khusus disusun oleh FDA sebagai pelengkap dari Sistem Manajemen Mutu
sebelumnya, yaitu ICH Q8 Pharmaceutical Development dan ICH Q9 Quality Risk
Management. ICH Q10 merupakan model Sistem Manajemen Mutu di industri farmasi
(Pharmaceutical quality system) yang dapat diterapkan terhadap seluruh siklus hidup obat, dari
mulai Proses Pengembangan, Transfer teknologi, produksi skala komersial hingga product
discontinue.
ICH Q10 Diagram

VALIDASI PROSES DENGAN PENDEKATAN LIFECYCLE

Validasi Proses dengan pendekatan lifecycle dapat digambarkan dalam bagan sebagai berikut :

TAHAP I : DESAIN PROSES

Tujuan : mendesain proses yang cocok untuk proses produksi komersial rutin yang akan
secara konsisten menghasilkan produk yangmemenuhi atribut mutu yang ditetapkan.
 Menentukan proses manufaktur bets komersial yang nantinya akan tertuang pada
dokumen induk produksi dan strategi kontrol proses.

Membangun pengertian tentang target untuk profil mutu produk yang akan dihasilkan
(Quality Target Product Profie/QTPP) dan atribut kritis (spesifikasi) produk
(Critical Quality Attribute/CQA), atribut material (Material Quality Attribute/MQA) yang
akan dipakai, tahapan produksi

Critical Quality Attribute

Desain dari :
Fasilitas yang diperlukan, apakah diperlukan persyaratan khusus?
Karakterisasi peralatan yang diperlukan
Pengawasan dalam proses
Pengawasan mutu bahan dan produk

Pengetahuan tentang proses :

Mendeteksi sumber variasi, serta rentangnya
Dampak dari variasi terhadap proses
Melakukan analisis risiko
Pengendalian risiko
 Melakukan studi untuk menentukan parameter kritis proses :
Design of experiment
Skala percobaan/laboratorium

Membuat strategi untuk mengendalikan proses

Scaleup : skala pilot

Metode analisis dan validasinya

Menentukan suatu Control Strategy

Memecah proses menjadi beberapa tahap untuk tiap unit operasi.

Pertimbangan :
Produksi skala komersial dan pengawasan serta pencatatan
Batasan operasional
Batasan regulatori

Control Strategy diimplementasikan pada Tahap II (PQ) untuk konfirmasi

Buat RIV

Rencana pengambilan sampel :

Tidak ada referensi pendekatan
Yang penting justifikasi
Dapat melihat variasi dari proses

Teknik sampling
Tidak menyebabkan variasi pada hasil
Handal

Metode analisis :
Tervalidasi
Handal mampu mendeteksi variabilitas proses
Process Validation : New Lifecycle Approach

TAHAP II : PROCESS QUALIFICATION

Mengevaluasi proses desain untuk menentukan kemampuan

keterulangan proses dalam pembuatan skala komersial

2 Unsur utama, yaitu : Desain dari fasilitas dan kualifikasi peralatan danfasilitas
penunjang dan Kualifikasi Kinerja Proses (Process Performance Qualification/PPQ)

Eksekusi dari semua yang sudah ditentukan padaTahap I, yaitu : Bukti bahwa proses
dapat dijalankan untuk produksi rutin, Pengujian ekstensive misal kombinasi sampel
untuk pengujian QC dan pengawasan dalamproses yang intensif lebih yang biasa
dilakukan. Proses dapat dijalankan untuk produksi rutin. Bukti keterulangan

Angka 3 bukan lagi angka sakti bagi proses validasi

Pendekatan PPQ berdasar pengertian tentang produk dan proses secara menyeluruh.
 Industri farmasi melakukan justifikasi apakah sudah cukup mendapatkan pengertian
tentang produk dan proses yang akan memberikan jaminan yang tinggi bahwa proses
akan menghasilkan produk yang layak untuk didistribusikan.

Bets PPQ diproduksi pada lingkungan CPOB oleh personil yang nantinya akan
melaksanakan proses secara rutin.

Dibuat protokol yang memerinci kondisi manufaktur, pengawasan, sampling, pengujian

dan kriteria keberterimaan. Eksekusi PPQ hanya bisa dilakukan setelah evaluasi dan
persetujuan protokol.

Dibuat laporan yang mendokumentasikan dan menevaluasi apakah eksekusi sesuai

dengan protokol serta evaluasi hasil PPQ dibuat segera setelah selesainya PPQ.

(Catatan : PROCESS PERFORMANCE QUALIFICATION/PPQ Merangkum semua variabel

yang diketahui dari proses dan membuktikan bahwa semua prediksi yang dibangun pada tahap I
dapat menghasilkan keterulangan kinerja proses dan kinerja produk yang diharapkan)

TAHAP III CONTINUOUS PROCESS VERIFICATION

Tujuan : memastikan secara berkesinambungan bahwa proses selalu dalam keadaan

terkendali (status tervalidasi) selama pembuatan bets komersial.

Dilakukan pada produksi rutin skala komersial dengan real time monitoring pada :
Parameter operasional dan proses kritis, menggunakan
perangkat statistik yang tepat, Karakteristik produk antaralain: stabilitas, spesifikasi,
Pelatihan dan kualifikasi personil, peralatan, fasilitas dan
strategi pengendalian perubahan, Investigasi deviasi , OOS dan OOT , root cause dan
CAPA

Lakukan analisis data

Data tren real time, bulanan, kwartal, tahunan
Perlunya y penambahan atau pengurangan titik/jumlah sampel berdasar data yang ada

Evaluasi periodis, misal tahunan untuk menentukan diperlukan perubahan pada

produk/spesifikasi, proses dan prosedur pengawasan

Studi OOS dan OOT

 Perubahan pada produk yang dibuat dengan berjalannya waktu

Informasi ke tahap desain bila terjadi perubahan signifikan pada produk dan/atau proses

Secara ringkas, pelaksanaan Process Validasi dengan pendekatan lifecycle dapat digambarkan
dalam bagan berikut :

PENERAPAN PROCESS VALIDATION

Tahap I : Pengembangan produk yang benar

Studi referensi, praformulasi

Penentuan Quality Target Product Profile (QTPP), dan CQA (spesifikasi produk)

Atribut material (bahan) , fasilitas, peralatan

 Pengembangan proses, penentuan parameter proses kritis (CPP) dan strategi kontrol

Dokumentasi pengembangan

Paket transfer

Tahap II : Melakukan transfer dan validasi proses dengan benar, dengan

semuaprasyaratnya.

Kualifikasi dan Validasi

Proses validasi dimulai dengan perangkat lunak yang tervalidasi dan sistem yang
terjamin, lalu metode yang divalidasi menggunakan sistem yang terjamin
dikembangkan. Akhirnya, validasi total diperoleh dengan melakukan kesesuaian
sistem. Masing-masing tahap dalam proses validasi ini merupakan suatu proses yang
secara keseluruhan bertujuan untuk mencapai kesuksesan validasi.

Kualifikasi merupakan bagian (subset) proses validasi yang akan memverifikasi

modul dan kinerja sistem sebelum suatu instrumen diletakkan secara on line (atau
diletakkan pada tempatnya dalam suatu laboratorium). Jika instrumen tidak
terjamin dengan baik sebelum digunakan, maka akan muncul suatu masalah yang
sulit untuk diidentifikasi.

Gambar 1. Kualifikasi

Kalifikasi Proses
Validasi untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang disebut kualifikasi.
Kualifikasi tersebut adalah langkah pertama dalam melaksanakan validasi di
industry farmasi ( Manajemen Industri Farmasi, 2007).

Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu:

1. Kualifikasi Desain/ Design Qualification (DQ)

Kualifikasi desain adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadapfasilitas,
sistem atau peralatan baru.

2. Kualifikasi Instalasi/ Instalation Qualification (IQ)

Kualifikasi dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang
dimodifikasi, mencakup:

Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang hendaklah sesuai dengan

spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.
 Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan
perawatan peralatan dari pemasok.
Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.
Verifikasi bahan konstruksi.
3. Kualifikasi Operasional/ Operational Qualification (OQ)

Kualifikasi operasional dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai dilaksanakan,

dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah mencakup:

Kalibrasi
Prosedur pengoperasian dan pembersihan
Pelatihan operator dan ketentuan perawatan preventif.
4. Kualifikasi Kinerja/ Performance Qualification (PQ)

Performance Qualification (PQ) dilakukan untuk menjamin dan

mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi
sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan. Meskipun PQ diuraikan sebagai kegiatan
terpisah, dalam bberapa kasus pelaksanaannya dapat dilakukan dengan kualifikasi
operasional. PQ hendaknya mencakup :

Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang

memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasadrkan
pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan peralatan;
Uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas
operasional atas dan bawah.
Validasi Proses
Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi
prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi
dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren).
Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi prospektif).

Gambar 2. Validasi
Jenis-jenis validasi adalah sebagai berikut:

1. Validasi prospektif
Validasi prospektif hendaknya mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut :

Uraian singkat suatu proses

Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi
Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan
pencatat serta status kalibrasinya
Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan
Daftar metode analisis yang sesuai
Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan
Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan
validasi metode analisisnya, bila diperlukan
Pola pengambilan sampel
Metode pencatatan dan evaluasi hasil
Funsi dan tanggung jawab
Jadwal yang diusulkan.
2. Validasi konkuren

Dalam hal tertentu, produksi rutin dapat dimulai tanpa lebih dulu menyelesaikan
program validasi. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren hendaknya
dujustifikasi, didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu.

3. Validasi retrospektif

Validasi ini hanya dapat dilakukan untuk proses yang telah mapan, namun tidak
berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan.
Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi
memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk
mengambil kesimpulan dan rekomendasi. Sumber data hendaklah mencakup, tetapi
tidak terbatas pada catatan pengolahan bets dan catatan pengemasan bets, rekaman
pengawasan proses, buku log perawatan alat, catatan penggantian personil, studi
kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji
stabilitas.

4. Validasi pembersihan
Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur
pembersihan. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih
dan pencemaran mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang
terkait dengan proses pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan
diverifiksi. Uji sampai bersih (last until clean) bukan merupakan satu-satunya
pilihan untuk melakukan validasi pembersihan.

5. Validasi ulang

Secara berkala fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan
hendaklah dievaluasi untuk kontimasi bahwa validasi masih absah. Jka tidak ada
perubahan yang signifikan dalam status validasinya, kajian ulang data yang
menunjukkan bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses memenuhi persyaratan
untuk validasi ulang.

6. Validasi metode analisa

Tujuan validasi metode analisa adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis
sesuai tujuan penggunaanya. Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap
4 jenis :

Uji identifikasi
Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity)
Uji batas impuritas, dan
Uji kuatitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen tertentu
dalam obat.
Kriteria validasi yang umumnya perlu diperhatikan adalah sebagai berikut :

Akurasi
Presisi
Ripitabilitas
Intermediate precision
Spesifisitas
Batas deteksi
Batas kuantitas
Linearitas, dan
Rentang
Langkah-langkah pelaksanaan validasi adalah sebagai berikut:
1. Membentuk komite validasi yang bertanggung jawab terhadap
pelaksanaanvalidasi di industri farmasi yang bersangkutan.
2. Menyusun Rencana Induk Validasi (RIV), yaitu dokumen yang menguraikan
secara garis besar pedoman pelaksanaan validasi.
3. Membuat dokumen validasi, yaitu prosedur tetap (protap), protokol
sertalaporan validasi
4. Pelaksanaan validasi
5. Melaksanakan peninjauan periodik,change control dan revalidasi
(Manajemen Industri Farmasi, 2007).
Kesimpulan
Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu Kualifikasi Desain/ Design
Qualification (DQ), Kualifikasi Instalasi/ Instalation Qualification (IQ),
Kualifikasi Operasional/ Operational Qualification (OQ),
Kualifikasi Kinerja/ Performance Qualification (PQ). Sedangkan untuk validasi
terbagi menjadi Validasi prospektif, Validasi konkuren, Validasi retrospektif,
Validasi pembersihan, Validasi ulang, Validasi metode analisa