SINTESIS DE LA 1,4-DIHIDROPIRIDINA

ROBERTO GARCIA ARREDONDO, ESTUDIANTE BIOLOGO DIVISION DE CIENCIAS NATURALES Y

LICENCIATURA QUIMICO FARMACEUTICO EXACTAS, UNIVERSIDAD DE GUANAJUATO
Introduccin

OBTENCIN Y CARACTERIZACIN DE DERIVADOS DE CUMARINAS Y

DIHIDROPIRIDINAS PARA EL DESARROLLO DE NANOSISTEMAS CON POTENCIALES
APLICACIONES EN BIOMEDICINA

En la actualidad, el desarrollo y la obtencin de nuevas entidades bioactivas, tanto

para el tratamiento como para el diagnstico de diferentes patologas que afectan
la salud de las personas, se ha convertido en un constante desafo biomdico a
nivel cientfico, tecnolgico e industrial. As, diversas reas de investigacin en
qumica, farmacologa, productos naturales, gentica, inmunologa, ingeniera y
tecnologa farmacutica, se han convertido en pilares fundamentales para la mejora
del arsenal teraputico existente y para la bsqueda de nuevas y mejores terapias
farmacolgicas. En este sentido, la obtencin de nuevos compuestos bioactivos, ya
sea mediante sntesis qumica o a partir de productos biolgicos, representa un
aporte constante para dicho propsito. Junto con ello, el gran desarrollo de la
nanotecnologa y los diferentes avances en los novedosos sistemas de entrega de
frmacos, constituyen una poderosa herramienta para el direccionamiento selectivo
al sitio de accin y la modificacin de determinadas propiedades biofarmacuticas,
como actividad, biodisponibilidad, estabilidad y toxicidad. De esta forma, debido al
constante aporte que realiza la sntesis qumica y el aislamiento desde productos
naturales en la bsqueda de nuevos compuestos bioactivos, y a que los sistemas
nanoestructurados se han posicionado como una estrategia factible en el desarrollo
de nuevas terapias y entidades farmacolgicamente activas, es que hoy en da
estas dos grandes reas de investigacin estn ntimamente relacionadas y
constituyen un frente impulsor fundamental en el desarrollo actual de la
nanobiomedicina. En relacin a lo anterior, es importante destacar que dentro de
las diversas estructuras biolgicamente activas conocidas a la fecha, los ncleos
dihidropiridnicos y cumarnicos son de gran importancia, tanto por sus interesantes
propiedades qumicas como por sus relevantes acciones farmacolgicas, y es por
ello que han sido seleccionados como molculas modelo para el trabajo propuesto
en esta Tesis, la cual se relaciona con el desarrollo y caracterizacin de nuevos
nanosistemas de oro para potenciales aplicaciones qumicas, biomdica y/o
farmacuticas.

Dihidropiridinas y Cumarinas
Las 1 ,4-dihidropiridinas (1 ,4-DHP) corresponden a un grupo de frmacos
antagonistas de los canales de calcio tipo L de importante uso teraputico e inters
cientfico, debido a su efectividad farmacolgica, seguridad y beneficios en
diferentes trastornos cardiovasculares, que incluyen hipertensin, aterosclerosis,
angina de pecho, taquicardias, miocardiopata hipertrfica, hipertensin pulmonar e
isquemia. Algunas 1 ,4-DHP utilizadas clnicamente se presentan a continuacin:
Adems de los efectos cardiovasculares, las 1 ,4-DHP poseen una gran variedad de
acciones farmacolgicas, exhibiendo propiedades broncodilatadoras, antitumorales,
hepatoprotectoras, antimutagnicas y antioxidantes. Si bien este ltimo efecto es
considerado moderado cuando se compara con el observado para derivados
antioxidantes polifenlicos, no deja de ser de inters debido al tipo de estructura
qumica que representan, ya que se ha asociado a que las especies reactivas del
oxgeno (ROS) y los fenmenos de estrs oxidativo provocan daos en biomolculas
que alteran la viabilidad celular. Lo anterior ha sido identificado como un
componente importante en la aparicin y desarrollo de enfermedades como cncer,
diabetes, artritis reumatoide, alteraciones hepticas, patologas cardiovasculares y
neurodegenerativas. En este sentido, la actividad antioxidante que poseen las 1 ,4-
DHP ha sido relacionada con el aumento en la vida media del xido ntrico a nivel
vascular, prevenir la oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad circulante, as
como tambin ejercer un efecto protector a nivel neurolgico, heptico y renai.
Adems de las importantes acciones farmacolgicas descritas previamente, las 1,4-
DHP poseen interesantes propiedades redox y, debido a su similitud estructural con
la coenzima NADH, son consideradas agentes reductores biomimticos. En este
sentido, la transferencia de electrones mostrada por las 1 ,4-DHP est fuertemente
influenciada por sus patrones de sustitucin, y si bien son conocidas sus
propiedades redox, existen pocos reportes acerca de su uso como agentes
reductores para aplicaciones en qumica orgnica e inorgnica. En este contexto, en
el ao 2004 se report el crecimiento de nanopartculas de oro utilizando NADH y
NAD(P)H en presencia de ncleos de oro, HAuCI4 y bromuro de cetiltrimetilamonio.
20 lnteresantemente, al hacer reaccionar directamente la sal de oro con NAD(P)H
no se observ la formacin de nanoestructuras de oro, evidenciando que los
ncleos de oro actuaran como catalizadores en la reduccin de Au+ 3 a Au0 . Un
ao despus, el mismo grupo report el crecimiento de partculas de oro con cobre
empleando ncleos de oro, Cu+ 2 y NADH, y similar al caso anterior, no observ
crecimiento ni formacin de nanoestructuras al hacer reaccionar directamente el
Cu+ 2 con el NADH

Por otro lado, las cumarinas son molculas orgnicas que presentan interesantes
propiedades qumicas y biolgicas. Este tipo de compuestos se caracterizan por
poseer un esqueleto de benzopiran-2-ona en su estructura y se encuentran
ampliamente distribuidos en la naturaleza, principalmente como derivados
hidroxilados, alcoxilados y glicosilados. Adems del amplio uso que poseen en la
industria cosmtica y alimentaria, los derivados cumarnicos presentan diferentes
acciones farmacolgicas, entre las que se incluyen propiedades anticoagulantes,
antiinflamatorias, antioxidantes, antibacterianas y antitumorales. A continuacin se
presenta la estructura qumica de algunos derivados cumarnicos con propiedades
biolgicas de inters:

Respecto a la propiedad antioxidante que presentan los derivados cumarnicos, sta

tiene relacin con la presencia de hidroxilos fenlicos en su estructura,
principalmente en posicin 5, 6, 7 y 8, los cuales tendran la capacidad de
estabilizar especies radicalarias. Adicionalmente, se ha observado que los derivados
que presentan dichos hidroxilos acetilados tambin podran presentar efectos
antioxidantes, debido a que actuaran como un profrmaco. En relacin a lo
anterior, los efectos antioxidantes de los derivados cumarnicos han sido
observados tanto en ensayos qumicos como biolgicos, razn por la cual existe un
creciente inters en el uso complementario de dichos compuestos en terapias
farmacolgicas que se ven limitadas por la toxicidad asociada a la generacin de
estrs oxidativo. As, a modo de ejemplo, derivados cumarnicos mono y
dihidroxilados han mostrado disminuir la toxicidad producida por especies reactivas
del oxgeno (ROS) observada al utilizar doxorubicina en el tratamiento de clulas
tumorales.

Procedimiento

En un matraz bola con agitador magntico

Adicionar NH4OH (1.752g) y formaldehido
(0.18g)

Adicionar acetato de etilo a la solucin

(1.56168g)

Calentar a reflujo la mezcla

de reaccion por 1 hora, en
bao de arena
 Enfriar la reaccin a temperatura ambiente y adicionar HCl
2N hasta obtener un pH de 7. Despus agitar hasta obtener
un precipitado. Filtrar la mezcla y lavar con agua fra

Mecanismo de reaccin Recristalizar en etanol

Resultados

0.054gCOH2 (1 mol COH2)/(30g COH2) = 0.0018g COH2

(1mol DHP)/(1mol DHP) =0.0018mol DHP (81.12gDHP)/(1mol DHP) = 0.14g DHP

0.123 9 gDHP
R%= 0.14 gDHP x 100 = 88.5%

Observaciones

Los resultados logrados en esta prctica fueron los esperados con un buen rendimiento y dos
filtraciones para obtener una mayor pureza de nuestro producto final pero este rendimiento
pudiese haber sido mayor utilizando el mtodo convencional por medio de microondas, ya que
por el mtodo tradicional se lleva ms tiempo por la destilacin y cabe destacar que se necita
un mayor control sobre las reacciones y filtraciones efectuadas ya que se pierde un poco de
producto en cada una de las filtraciones.

Conclucion

La Dihidropiridina es un heterocclico con similitud estructural al benceno por su ciclo de 6

enlaces, pero tiene une funcin diferente a este, el compuesto DHP tiene muchas formas de
sintetizarse, algunos con mejor rendimiento y rapidez que otros. Esta prctica fue una
demostracin para mostrarnos la formacin de un eterociclico por el mtodo tradicional que es
el de Hantzsch.

Despus del calentamiento por reflujo de nuestra mezcla de reaccin no fue necesario aadir
HCl ya que con el filtrado al vaci y la recristalizacin con etanol se obtuvo el producto
esperado sin que este tomara una consistencia pegajosa y rigida.

Bibliografia

Qumica Heterocclica. R.M. Acheson. 1a edicin .Mxico D.F (1981) p.p. 288-291.

UNIVERSIDAD DE CHILE FACUL TAO DE CIENCIAS QUIMICAS Y FARMACEUTICAS

Tesis presentada a la Universidad de Chile por: CLAUDIO ANDRS ZAPATA URZA
Directores de Tesis Dr. Alejandro lvarez Lueje Dr. Marcelo Kogan Bocian Dr. Luis Nez
Vergarat SANTIAGO - CHILE 2015

McMurry, J., Qumica Orgnica, 5. Edicin, Mxico, Ed. International Thomson Editores, S.A.
de C.V., 2001. p.p 705-720