Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Lucrarea practic nr. 9

2016-2017

Inflamaia

Inflamatia = reacie de raspuns normal, de protectie a organismului, determinata de diversi factorii

nocivi:
- Traumatisme fizice sau chimice
- Microbi
- Alergeni
- Reactii autoimune

Semnele inflamaiei
- Roea
- Cldur
- Tumefiere
- Durere
- Impotena funcional

Reactia de raspuns inflamatorie determina eliberarea de diveri mediatori:

1927 - HISTAMINA
1960 - BRADIKININA
1975 - PROSTAGLANDINELE
1980 - TROMBOXANII
1981 - RADICALII LIBERI
Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care se folosesc in tratamentul:
durerii , febrei, inflamatiei

analgezice, antipiretice, antiinflamatorii

Denumirea prostaglandinelor
 Prostaglandinele , prostaciclinele si tromboxanii

inflamatie functii fiziologice

Inflamaia este un proces complex, reprezentat de fenomene de reacie ale organismului

fa de agresiunile fizice, chimice, infectioase, sau fa de reaciile interne (alergie,
autoimunitate).Ea poate fi mprit n trei faze:

Inflamatia acut: rspunsul iniial la agresiune iniial. Este mediat de autacoide (Se
mai numesc si hormoni locali - actioneaza asupra tesuturilor din vecinatatea locului de
secretie; sunt denumite si substante biologic active. Hormonii actioneaza de cele mai multe ori
la distanta de locul secretiei. De exemplu, ACTH actioneaza asupra corticosuprarenalei. In
grupul mare al autacoizilor intra: histamina, angiotensina, kininele plasmatice, oxidul nitric si
endotelina, eicosanoidele si factorul activator si factorul activator plachetar (PAF): histamin,
serotonin, bradikinin, prostaglandine. leucotriene

Raspunsul imun este declansat de antigeni, i poate fi folositor organismului

Inflamaia cronic: se elibereaz mediatori care nu intervin n rspunsul acut. Una

dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita reumatoid n care
inflamaia cronic are drept rezultat durerea i distrugerea osului i cartilajului articular.

Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale; acidul arahidonic este eliberat
i astfel sunt sintetizate eicosanoidele (Sunt cel mai important grup de lipide biologic active,
avnd o multitudine de reprezentani i numeroase funcii. Numele lor deriv de la acidul 5,8,11.14-
eicosatetraenoic (arahidonic) de la care provin majoritatea acestor lipide. Acest compus i ali civa
acizi grai nesaturai: ac. linoleic, linolenic, eicosapentaenoic, nu pot fi sintetizai n organismul uman,
fiind preluai din alimente de origine vegetal sau animal.
La nivelul mitocondriilor au loc conversii ntre aceti acizi catalizate de enzime desaturante i
elongaze. Depozitarea lor se face la nivelul membranelor celulare, sub form de fosfolipide. Diferite
semnale extra- sau intra- celulare pot determina activarea fosfolipazelor(de tip A2 i C), care scindeaz
lipidele membranare, elibernd acidul arahidonic care este transformat pe diferite ci metabolice ntr-
o multitudine de mediatori).

Acidul arahidonic este transformat pe 4 ci;

Calea ciclooxigenazei produce: prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte

asupra vaselor sanguine, terminaiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 3 izoforme:
COX1(aciune homeostatic) i COX2 (enzim ce apare n timpul inflamaiei i se pare
c faciliteaz raspunsul inflamator), COX3 (in SNC). tromboxani (TX), prostacicline
(PC) si endoperoxizi intermediari
 Calea lipooxigenazei; exist mai multe enzime cu aceast funcie, care iniial produc
hidroperoxizi lipidici pe care i transform n produi diferii: 5-lipooxigenaza (5-LO)
sintetizeaz leucotrienele (LT), 8-LO, 9-LO, 11-LO, 12-LO produc hepoxilinele i
trioxilinele, 15-LO genereaz lipoxinele

Calea monooxigenazelor dependente de citocromul P450 transform acidul

arahidonic prin oxidare alilic, w-oxidare i epoxidare;

Oxidarea neenzimatic in situ, respnsabil de formarea izoprostanilor [1,8].

*Hidroxieicosatetraenoici (HETE),
La locul leziunii tisulare por fi eliberate urmtoarele substan e:

amine : histamina, serotonina

polipeptide : kinine bradikinina, kalidina

radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea oxigenului

molecular, ceea ce duce n final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical
hidroxil; aceti compui ai oxigenului interacioneaz cu acidul arahidonic dnd na tere
la substane care perpetueaz procesul inflamatiei
 Cei mai importani mediatori ai inflamaiei sunt: prostaglandinele (PG), tromboxanii (TX),
leucotrienele (LT), radicalii liberi ai oxigenului, citokinele i moleculele de adeziune.
Dei inflamaia este o reacie normal de rspuns la o agresiune, ea determin uneori o
simptomatologie care poate fi nociv pentru bolnav. Un efect care iniial este favorabil, poate
prin intensificarea lui s devin nefavorabil. PG, cei mai cunoscui mediatori, pot determina
att efecte nefavorabile ct i benefice.
Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor i leucotrienelor

Organ, Sistem Efecte Eicosanoide

Vase Vasodilaie PGI, PGE
Agregare plachetar Stimuleaz agregarea plachetar TX din trombocite
Inhib agregarea plachetar PGE, PGI din endoteliu
Bronhii Bronhoconstricie PGF, TXA2, LTC4, LTD4, LTE4
Bronhodilataie PGE, PGI
Stomac secreia de HCl PGI2
secreia de mucus (protecie gastric) PGE2
Intestin Diaree PGE, PGF
Rinichi Creterea fluxului sangvin renal PGE1, PGI
Uter Contracie PGE, PGF
Snge Chemotactism i activare PMN LTB4

Alte efecte:
- hipertermie
- efect nociceptiv
- reglare somn
- mentinerea deschis la ft a canalului arterial
- scaderea presiunii intraoculare

= Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care ndeparteaz semnele

caracteristice inflamaiei (durere, cldur, tumefiere, roea, impoten funcional),
prin intervenia asupra mediatorilor implicai n producerea acestora. AINS combat efectele
nefavorabile, dar n acela timp atenueaz i efectele benefice ale PG, motiv pentru care pot
aprea reacii nedorite la folosirea lor.

Siteza de PG i TX

PG i TX sunt sintetizai din acidul arahidonic (AA) cnd acesta este metabolizat pe calea
ciclooxigenazei (COX). Dac AA este metabolizat pe calea lipooxigenazei (LOX) se
sintetizeaz LT.
AA este eliberat din fosfolipidele membranare sub aciunea fosfolipazei A2, enzim ce poate
fi inhibat de lipocortina sintetizat prin stimulare cu GC.
Metabolizarea ulterioar a AA pe calea COX determin sinteza endoperoxizilor PGH2 i
PGG2, din care apoi se sintetizeaz, sub aciunea unor enzime specifice de organ, TXA2,
PGE2, PGF2 i PGI (cunoscut i sub denumirea de prostaciclin sau epoprostenol).

Exist 3 forme izoforme de COX: COX1, COX2, COX3.

6
= COX1 sau COX constitutiv, exist n mod normal la nivelul stomacului, rinichiului, precum
i la nivelul trombocitelor, unde determin sinteza de PG, respectiv de TX, cu efecte
protective, favorabile organismului.
= COX2 este o COX indus n inflamaie la nivelul endoteliului vascular de ctre IL1 i a
TNF. COX2 este inhibat att de AINS, ct i de GC.
= COX3 este o COX constitutiv i se gsete la nivelul SNC, unde poate s fie inhibat de
paracetamol. Ea determin sinteza de PG implicate n apariia febrei i a durerii.

Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)

1. Inhibitori neselectivi de ciclooxigenaz (COX1 i COX2)

2. Inhibitori prefereniali ai ciclooxigenazei 2 (COX2)
3. Inhibitori prefereniali ai ciclooxigenazei 3 (COX3)
4. Inhibitori selectivi de cicloxigenaz 2 (COX2)

1. Inhibitori neselectivi de ciclooxigenaz (COX1 i COX2)

1) Salicilaii
- Acidul acetilsalicilic (aspirina)
- Diflunisal

2) Derivai de pirazolon i pirazolidindion

- Fenilbutazona , fenazona, aminofenazona, metamizolul (algocalminul)

3) Derivai de acid acetic

- Indometacina
- Sulindacul
- Etodolacul

4) Derivai arilacetici
- Tolmetinul
- Ketorolacul (Ketorol)
- Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilacetic
- Aceclofenacul (Aflamil)

5) Derivai de acid arilpropionici

- Ibuprofenul (Advil, Paduden, Nurofen cp. 200mg),
- Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg)
- Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg)
- Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)

7) Fenamaii
- Acidul flufenamic
- Acidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg)
7
 - Acidulul niflumic (Nifluril cp. 250mg)

8) Oxicamii (derivai de acid enolic)

- Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Flamexin cp. 20mg)
- Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)
2. Inhibitori prefereniali ai ciclooxigenazei 2 (COX2)

- Meloxicam (Movalis cp. 15mg)

- Nimesulid (Aulin cp. 100mg)
- Nabumetona (Nabucox cp. 1g)

3. Inhibitori prefereniali ai ciclooxigenazei 3 (COX3)

Derivai de paraaminofenol:
- Fenacetina
- Paracetamolul

4. Inhibitori selectivi de cicloxigenaz 2 (COX2)

- Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg)

- Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg)
- Valdecoxib (Bextra)
- Parecoxib (Dynastat)

Efecte farmacologice ale antiinflmatoarelor nesteroidiene (AINS)

1 . Efect antiinflamator: indicate n reumatism articular acut (RAA), poliartrit

reumatoid ( PR), spondilit anchilopoetic (SA)
*Fenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu sunt antiinflamatorii, ci numai
antipretice si analgezice
2. Efect analgezic:
- cresc pragul sensibilitatii dureroase
- indicate pentru dureri mici sau moderate
3. Efect antipiretic:
- prin inhibarea prostaglandinelor din hipotalamus
4. Efect antiagregante plachetare (aspirina n doze mici)
5. Inhibiia contractiilor uterului = efect tocolitic
6. Protectia impotriva razelor UV
7. Inhibiia dezvoltrii a cancerului de colon

Indicaiile antiinflmatoarelor nesteroidiene (AINS)

1. Antiinflamatoare:
boli reumatice
- reumatismul articular acut
- poliartrita reumatoida
- spondilita anchilozanta
8
 artroze
lombalgie
artrite
periartrite
tendinite
2. Analgezice:
cefalee
dismenoree
nevralgii
mialgii
*Doza analgezic este mai mica decit cea antiinflamatoare
*Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen

3. Antipiretice:
Ibuprofen mai ales
NU metamizol (algocalmin) pentru c are efecte toxice medulare (aplazie medular)

4. Antiagregante:
Aspirina n doze mici

5. Accelerarea nchiderii canalului arterial la nou nascut:

Indometacin
Ibuprofen

Efectele nedorite ale antiinflmatoarelor nesteroidiene (AINS)

1. Dureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal, HDS

ex. : fenilbutazona, indometacina, naproxen, piroxicam
2. Sngerarare
3. Agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol vasodilatator arterial renal
4. Retentie hidrosalin - stimularea secretiei de renina si aldosteron => contraindicate in HTA, IC,
edeme, ascita
5. Nefropatie: fenacetina , paracetamol
6. nchiderea prematur a canalului arterial la nou-nscut
7. Prelungirea sarcinii
8. Scaderea functiilor spermatozoizilor
9. Scaderea rezistenei organismului in infectii
10. Crize de astm bronsic
11. Alergii, oc

= Inhibitorii de COX2 nu intervin decit la nivelul inflamatiei au puine reacii adverse.

Interactiuni medicamentoase

9
AINS + antivitaminele K (Trombostop) risc hemoragie

AINS + sulfamide hipoglicemiante risc hipoglicemie

Particularitile farmacologice ale unor antiinflmatoare nesteroidiene (AINS)

ACIDUL ACETILSALICILIC (Aspirina)

Aspirina este cel mai folosit AINS. Ea are unele particulariti comparativ cu celelalte AINS.
Gruparea acetil a aspirinei este cedat COX. Se formeaza acidul salicilic principalul metabolit

activ al aspirinei, iar COX prin acetilare trece din form activ n form inactiv. Comparativ cu
alte AINS aspirina inhib ireversibil COX.

Indicaii i efecte farmacologice n funcie de doz:

Doze mici (50 150mg/zi):

- inhiba ireversibil COX plachetara care determina sinteza de TX ( cu rol
proagregant)
- inhiba reversibil COX endotelial (care poate s fie resintetizat) i care
este responsabil de sinteza de PGE2 si PGI1 (cu rol antiagregant)
Actiunea antiagregant dureaz aproximativ 10 zile.
Indicaii - prevenirea trombozelor arteriale => prevenirea IMA i AVC
Tratamentul antiagregant pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari mre te
sperana de via.
Folosirea concomitent a altor AINS, (ibuprofenul) => se mpiedica efectul
antiagregant al aspirinei (prin mpiedicarea acetilrii COX1).
Se poate asocia cu diclofenacul care nu mpiedic efectul antiagregant al
aspirinei.
Se asociaz obligatoriu cu coxibi care nu au ac iune pe COX1.

Doze medii (1,5 2g/zi) - analgezic, antipiretic.

Nu se administreaza cind T < 39C
Trebuie evitat la copii cu infecii virale pentru c poate determina sindrom
Reye (hepatit acut grav i encefaplopatie, moarte)

Doze mari peste 3g/zi - antiinflamator.

10
 Doze foarte mari - actiune anticancerigen.

Acidul salicilic = antiscuamos si keratolitic => folosit n dermatologie n tratamentul

leziunilor scuamoase i hiperkeratozelor.

Reactii adverse
Dureri epigastrice, voma
Pierderi singe prin scaun mecanisme multiple
Tinitus la doze mari
Toxicitate hepatica si renala la doze mari (Sindrom Reye la copil)
Reactii alergice incrucisare cu alte AINS
Astm indus de aspirina
Salicilism la doze mari, timp indelungat
- Ameteli, greata, voma
- Tinitus, tulburari de vedere
- Somnolenta sau excitatie
- Hipertermie
- Acnee

Intoxicatia acuta cu aspirina

Semne
- Tulburari neuropsihice
- Hipertermie
- Convulsii, coma, colaps
- Dezechilibre metabolice
Doze mari alcaloza respiratorie prin stimulare centrii respiratori - de
mica durata
Doze toxice acidoza respiratorie prin deprimare respiratie apoi acidoza
metabolica prin metabolitii activ

Tratament
Combaterea hipertermiei prin impachetari reci
Combaterea dezechilibrelor metabolice
Bicarbonat de sodiu
- Combate acidoza
- Creste Eliminarea renala a salicilatilor
Tratament simptomatic

PARACETAMOL (Acetaminofen)

Este utilizat ca analgezic i antipiretic.

Este medicamentul de prim intenie n tratamentul artrozelor.

*Numai dac nu este rspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS n
tratamentul artrozei.

Nu are aciune antiinflamatorie i nu determin efecte nedorite gastroduodenale.

11
 Mecanismul de aciune const n inhibiia preferenial a COX3 din SNC.

Doza zilnic de paracetamol este de pn n 3 grame, repartizat n mai multe prize.

Intoxicaia acut cu paracetamol

n ficat se produce epuizarea glutationului endogen responsabil de metabolizarea
paracetamolului prin conjugare => formarea de metabolii toxici => necroz
hepatic, moarte
Antidotul eficace = acetilcisteina
- aduce aportul necesar de glutation pentru metabolizarea paracetamolului
acetilcisteina trebuie administrat n primele 8 ore de la igerarea paracetamolului
nainte de formarea metaboli ilor toxici.

Fenacetina = precursorul su metabolic al paracetamolului

- puin folosita astzi (mai ales n combina ii)
- determin nefrit interstiial (paracetamolul determin mai pu in nefrit intersti ial).

MESALAZINA (Mesalamina, Acidul 5-aminosalicilic)

Propieti antiinflamatorii la nivelul colonului.

- Indicaii: boala Chron i rectocolita hemoragic

Mecanismul de aciune
- mai puin cunoscut,
- se pare c pe lng inhibiia COX, inhib i LOX.

A fost folosit iniial n combinaie cu sulfapiridina (combinaie cunoscut sub denumirea

de sulfasalazin sau salazopirina)
- sulfamid antibacterian neresorbabil
permite mesalazinei s ajung n colon fr s fie absorbit
n colon prin hidroliz se elibereaz mesalazina i sulfapiridina.

INHIBITORI SELECTIVI AI COX2 (Coxibii)

Efectul antiinflamator, analgezic i antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ

similar cu inhibitorii neselectivi de COX (AINS conven ionale).

Avantaje
Determin mai puine efecte nedorite (tulburri digestive, sngerri i de favorizarea
crizelor de astm)
Dezavantaje
Mai ales la bolnavii cardiovasculari
- Complicaii cardiovsculare uneori fatal

Celecoxibul i etoricoxibul
- sunt folosii n tratamentul bolii artrozice i ai poliartritei reumatoide.

Parecoxibul

12
 - condiionat sub form injectabil, este folosit i n dureile postoperatorii.

Rofecoxibul (Vioxx)
a fost retras de pe pia deoarece a determinat apari ia de reac ii grave de tipul
infarcului de miocard.
a determinat tromboze datorit efectului proagregant
Mecanismul efectului proagregant
- inhib sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant)
+
- nu inhib sinteza de TXA2 sintetiza i numai pe calea COX1 (care au efect
proagregant).
a + b = efect predominant proagregant
*Folosirea celorlalali coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune pruden . Se
asociaz la coxibi un inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.

Medica ia antigutoas

Guta = artrit determinat de depunerea de ura i n cartilaje i articula ii (mai ales la haluce)
datorit creterii acidului uric n plasm.

Acidul uric rezult din catabolismul purinelor

Cnd concentraia acesteia acidului uric cre te (hiperuricemie) se depune n
esuturi,
n special la articulatiil
renal (calculi renali)
la nivelul pielii (tofi guto i)
O reacie inflamatorie se dezvolt n jurul acestor depuneri de ura i

Hiperuricemii acute pot fi observate in:

- boli maligne,
- la nceputul de chimioterapie ( prin distrugerea brusca a celulelor neoplazice =
sindrom de liz tumoral)
- consum de alcool, exces de carne, boli renale

Patogenie gut

1. Depunere de urai n cartilaje i articulaii

2. Fagocitarea cristalelor urailor de sinoviocite
3. Eliberarea de molecule inflamatorii: PG, LTB4, Il1, enzime lizozomale
4. Chemotactism pentru macrofage i neutrofile
5. Fagocitarea cristalelor de macrofage i neutrofile
6. Eliberarea de noi molecule inflamatorii
7. Scderea pH local care favorizeaz depunerea de noi urai.

Tratamentul gutei

Obiective
13
1. Scaderea concentraiei de acid uric
Inhibarea sintezei de acid uric (inhibitori de xantinoxidaz) ALOPURINOL
Creterea eliminrii de acid uric (uricozurice - PROBENECID, SULFINPIRAZONA,
BENZBROMAROM)
2. Tratamentul crizei de gut
COLCHICIN
AINS

ALOPURINOL

- Analog purinic

Mecanism de aciune
- Inhib xantinoxidaza care determin formarea de acid uric din xantin i hipoxantin (care
precipit mai puin dect acidul uric).

Indicaii
- Gut
- Hiperuricemia din boli maligne sau renale

Efecte nedorite
Atacuri de gut la nceputul tratamentului =>
- asocierea cu colchicin sau AINS
- administrarea de lichide (diureza de 3 l) pentru a mpiedica precipitarea xantinei
Erupii cutanate 3%
Tulburri digestive
Interaciuni medicamentoase la nivelul metabolizrii scade metabolizarea 6-
mercaptopurinei i azatioprinei

URICOZURICE

Mecanism de aciune

- Doze mari - inhib reabsorbia la nivelul TCP a acizilor organici

- Doze mici - inhib secreia tubular de acid uric

PROBENECIDUL
- Risc de depunere de calculi => necesar diurez de 3l/zi
- Inhibitor tubular al secreiei de penicilin

SULFINPIRAZONA

- Derivat de fenilbutazon
- Uricozuric i antiinflamator

COLCHICIN

14
 Alcaloid din Colchicum autumnale (brndua de toamn)

Mecanism de aciune
- Se leag de tubulina => mpiedica polimerizarea ei n microtubuli => nu se mai formeaz
fusul mitotic (toxic al fusului)
Efecte farmacologice
Inhibiia migrarii leucocitare i a fagocitozei
Inhib sinteza i eliberarea de LTB4

Indicaii
Atacul de gut
Profilaxia atacurilor recurente (NOU!!!)

Efecte nedorite
Diaree, grea n administrarea n crize
Leucopenie, anemie aplastic, alopecie - n tratamentul cronic

Prezentare
Colchicin cp 1 mg

Doze
n crize
- Iniial 1cp, apoi cp la 3 ore pn la dispari ia durerii sau apari ia diareei
- Doza maxim - 4 mg
- Doz letal - de la 8mg => indice terapeutic mic
Profilactic - 1cp seara pn la dispariia tofilor (maxim 6 luni)

15