Anda di halaman 1dari 23

LAPORAN AKHIR

PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA


FITTING DATA DARAH SECARA INTRAVENA SECARA MANUAL
UNTUK KOMPARTEMEN 2

OLEH :
GOLONGAN II
KELOMPOK 1

Desak Made Ary Diantini (1208505034)


Agus Hendra Jaya (1208505035)
Anak Agung Rias Paramita Dewi (1208505036)
Desak Putu Meilinda Asri Swantari (1208505037)
Claudia Primadewi (1208505038)
Ni Luh Ayu Putu Shaine Purnamadewi (1208505039)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDAYANA
2014
TOPIK : Fitting data darah secara intravena secara manual
untuk kompartemen 2
TANGGAL PRAKTIKUM : 6 Oktober 2014
GOL. / KELOMPOK : Gol II / Kelompok 1

I. TUJUAN
Setelah melakukan praktikum ini mahasiswa diharapkan dapat
melakukan perhitungan cepat dan akurat terhadap fitting data darah secara
intravena dengan perhitungan manual untuk kompartemen 2.

II. DASAR TEORI


2.1 Farmakokinetika
Farmakokinetika menguraikan apa yang terjadi dengan suatu zat di
dalam organisme. Farmakokinetika mengamati proses-proses yang
meliputi absorpsi, distribusi, biotransformasi atau metabolisme dan
ekskresi. Perubahan konsentrasi obat yang terjadi selama proses
tersebut di dalam organisme (khususnya dalam plasma) dibuat
grafiknya terhadap waktu (Schmitz, dkk, 2008).
Dalam suatu sistem biologi, peristiwa-peristiwa yang dialami obat
sering terjadi secara serentak. Dengan menggambarkan sistem biologik
yang komplek, maka dibuatlah penyerderhanaan mengenai pergerakan
suatu obat. Suatu hipotesis atau suatu model disusun dengan
menggunakan istilah matematika, yang memberi arti singkat dari
pernyataan hubungan kuantitatif. Berbagai model matematika dapat
dirancang untuk meniru proses laju absorpsi, distribusi dan eliminasi
obat. Model matematika ini memungkinkan mengembangkan
persamaan untuk menggambarkan konsentrasi obat dalam tubuh
sebagai fungsi waktu (Shargel dan Yu, 2005).
Manfaat dari model farmakokinetik diantaranya:
1. Memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada
berbagai pengaturan dosis.

1
2. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individual.
3. Memperkirakaan kemungkinanan akumulasi obat dan/ atau
metaboli-metabolitnya.
4. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik
atau toksikologik.
5. Menilai perubahan laju atau tingkat avaibilitas antar formulasi
(bioekivalensi).
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi
absorbsi, distribusi atau eliminasi obat.
7. Menjelaskan interaksi obat.
(Shargel dan Yu, 2005)
2.2 Pemberian Obat Secara Intravena
Injeksi intravena, umumnya larutan, dapat mengandung cairan
noniritan yang dapat bercampur dengan air, volume 1 mL sampai 10
mL (Depkes RI, 1979). Larutan ini biasanya isotonis atau hipertonis.
Bila larutan hipertonis maka harus disuntikan perlahan-lahan,
sedangkan jika larutan yang diberikan banyak umumnya lebih dari 10
mL disebut infus, larutan diusahakan supaya isotonis dan diberikan
dengan kecepatan 50 tetes tiap menit dan lebih baik pada suhu badan
(Anief, 2010).
Penggunaan injeksi intravena diperlukan bila dikehendaki efek
sistemik yang cepat, karena larutan injeksi masuk langsung ke dalam
sirkulasi sistemik vena perifer (Anief, 2010). Pada umumnya,
pemakaian intravena memberi mulai kerja yang paling cepat. Obat-obat
yang diinjeksikan secara intravena langsung masuk ke dalam darah dan
dalam beberapa menit beredar keseluruh bagian tubuh. Dalam hal
pemberian secara intravena, kadar puncak plasma terjadi dengan segera,
sehingga suatu puncak biasanya tidak terlihat. Kadar obat dalam plasma
pada 3 jam setelah pemberian intravena menurun ke suatu kadar yang
lebih rendah (Shargel dan Yu, 2005). Jika dibandingkan dengan

2
pemberian obat secara ekstravaskular (oral, rektal, dan lain-lain), obat
akan masuk ke dalam sistem peredaran darah secara perlahan-lahan
melalui suatuproses absorpsi sampai mencapai puncaknya, kemudian
akan turun (Utomo, 2010).
I.3 Model Kompartemen Dua
Dalam model kompartemen dua diangggap bahwa obat
terdistribusi kedalam dua kompartemen. Kompattemen kesatu, dikenal
sebagai kompartemen sentral, yaitu darah, cairan ekstraselular dan
jaringan-jaringan dengan berfusi tinggi, kompartemen-kompartemen ini
secara cepat terdifusi oleh obat. Kompartemen kedua merupakan
kompartemen jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yang
berkesetimbangan secara lambat dengan obat. Model ini menganggap
obat dieliminasi dari kompartemen sentral (Shargel dan Yu, 2005).

Gambar 1. Kurva kadar dalam plasma-waktu untuk model


kompartemen dua terbuka dosis IV tunggal (Shargel dan Yu, 2005)

Konsentrasi obat dalam plasma dan dalam jaringan-jaringan


dengan perfusi tinggi yang merupakan kompartemen sentral setelah
injeksi IV menurun secara cepat karena obat didistribusikan ke jaringan
lain, yaitu jaringan-jaringan yang diperfusi secara lambat. Penurunan

3
awal yang cepat dari konsentrasi obat dalam kompartemen sentral
dikenal sebagai fase distribusi. Pada suatu waktu obat mencapai
keadaan kesetimbangan antara kompartemen sentral dan kompartemen
jaringan yang diperfusi lebih kecil. Setelah kesetimbangan dicapai,
hilangnya obat dari kompartemen sentral merupakan suatu proses
tunggal dari order satu sebagi keseluruhan proses eliminasi obat dari
tubuh. Proses kedua ini, laju prosesnya lebih lambat, dikenal sebagai
fase eliminasi (Shargel dan Yu, 2005).

Gambar 2. Model kompartemen dua terbuka, injeksi intravena (Shargel


dan Yu, 2005).
Model kompartemen beranggapan bahwa pada t = 0 tidak ada
obat dalam kompartemen jaringan. Setelah dosis IV, obat secara cepat
dipindahkan kedalam kompartemen jaringan, sedangkan kadar dalam
darah menurun secara cepat sehubungan dengan eliminasi obat dan
pemindahan obat keluar dari kompartemen sentral kedalam berbagai
jaringan (Shargel dan Yu, 2005).
Jika parameter-parameter model ditentukan, kadar obat dalam
kompartemen jaringan teoritik dapat dihitung. Konsentrasi obat dalam
kompartemen jaringan merupakan konsentrasi obat rata-rata dalam
suatu kelompok jaringan, dan bukan merupakan konsentrasi obat yang
sebenarnya dalam tiap jaringan anatomik. Konsentrasi obat yang
sebenarnya dalam jaringan kadang-kadang dapat dihitung dengan
penambahan kompartemen-kompartemen ke dalam model sampai
diperoleh suatu kompartemen yang menyerupai konsentrasi jaringan
percobaan (Shargel, 2005).

4
Dalam model yang digambarkan, k12 dan k21 adalah tetapan
order kesatu. Maka laju perubahan obat dalam darah adalah :

= K12 Cp K21 Ct

Hubungan antara jumlah obat dalam masing-masing


kompartemen dan konsentrasi obat dalam masing-masing kompartemen
adalah :

Cp = , Ct =

Sehingga didapat persamaan


Cp = A e-at + B e-bt

Dimana : A = ,B=

a dan b merupakan tetapan laju reaksi fase distribusi dan fase eliminasi.
(Shargel dan Yu, 2005)

III. BAHAN
Praktikum kering, berupa data darah secara intravena.

IV. ALAT
a. Laptop
b. Kertas Semilogaritma
c. Kalkulator
d. Penggaris
e. Bolpoin
f. Pensil

V. CARA KERJA

5
Ditentukan nilai ekstrapolasi [Cp ext]=Be^(-t) tiap waktu

Ditentukan nilai Cp = Cp - [Cp ext] tiap waktu

Dicari persamaan regresi linear ln Cp terhadap waktu diperoleh [slope]


dan [constant]

Ditentukan nilai = - [slope] dan nilai A=e^[constant]

Diperoleh persamaan bieksponensial perubahan kadar obat dalam


plasma tiap waktu secara intravena:
Cp=Ae^(-t)+Be^(-t)

VI. DATA
Diketahui dosis awal adalah 50 mg. Data kadar obar dalam darah
adalah sebagai berikut.

Waktu (jam) Kadar obat


(mg/L)
0,25 130
0,5 95
1 44
1,5 20,5
3 8,7
5 6,8
7 5,4
10 3,7
14 2,3
Pertanyaan:

6
1. Buatah grafik/kurva antara kadar obat dalam darah terhadap waktu pada
kertas semilogaritma dan apa arti dari bentuk kurva tersebut !
2. Tentukan persamaan garis yang menerangkan perubahan kadar obat
dalam darah terhadap waktu !
3. Hitunglah semua nilai parameter yang menerangkan disposisi obat pada
subjek !
4. Berapakah waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar obat sebesar
50 mg/L dan 8 mg/L ?
5. Hitunglah durasi yang menyatakan waktu efektivitas dari obat tersebut !

VII. PERHITUNGAN
Tabel 1. Pengolahan data yang digambarkan dalam tabel dengan metode
residual pada kompartemen dua terbuka yaitu:

Langkah-langkah perhitungan pada tabel diatas dengan metode


residual adalah sebagai berikut:
a. Pembuatan kurva hubungan konsentrasi obat dalam darah (Cp) vs waktu
(t) dalam kertas semilogaritma (terlampir)
b. Berikut kurva rektalinier yang dihasilkan berdasarkan pengolahan manual
pada Ms. Excel :

7
Kurva Cp (mg/L) vs t (jam)
140

120

100
Cp (mg/L)

80
Series1
60

40

20

0
0 5 10 15
waktu (jam)

c. Pembuatan kolom yang berisikan t, Cp dan Ln Cp yang ditampilkan


pada Tabel 1.
d. Penentuan persamaan garis regresi linier untuk memilih titik terjadinya
fase eleminasi:

8
Diperoleh persamaan garis yang paling linier adalah persamaan garis
antara Ln C terhadap waktu ke 3 sampai 14 (jam). Persamaan garis dan
nilai r2 adalah:
y = -0.1211x + 2.5261
R = 0.9999

Kurva Fase Eleminasi


2.5
LnCp vs t

2
Ln Cp (mg/L)

1.5 Series1
Linear (Series1)
1 y = -0.1211x + 2.5261
R = 0.9999
0.5

0
0 5 10 15
waktu (jam)

Selain dari perhitungan manual dalam Ms. Excel, nilai laju


eleminasi juga dapat ditentukan melalui persamaan regresi yang dihasilkan
dari kurva hubungan Ln Cp vs t diatas, maka dapat diperoleh nilai slope
dan konstanta yaitu : -0,121 dan 2,526. Sehingga dapat diperoleh nilai
tetapan laju eleminasi () dan B :

= [slope] x = ( )=
jam
B = e[konstant] = e = mg
Sehingga persamaan laju eleminasi dapat diperoleh :

B merupakan titik potong garis persamaan diatas pada sumbu y


dalam plot semilogaritma. Kemudian ditentukan nilai ekstrapolasi Cp
dengan memasukkan waktu dalam persamaan eksponensial di fase akhir
Cp eleminasi. Sehingga diperoleh nilai ekstrapolasi yang ditambilkan pada
tabel C.

9
e. Ditentukan nilai Cp dengan mengurangi setiap titik Cp dengan C
dan ditentukan nilai Ln Cp sehingga diperoleh nilai sesuai pada
Tabel 1.
f. Ditentukan tetapan laju distri usi () dan A dari nilai slope dari kurva
regresi linier Ln Cp vs t. Kurve regresi yang dihasilkan harus
memiliki linieritas yang mendekati nilai 1, sehingga diambil 3 titik
yaitu :

Fase Distribusi
Kurva hubungan Ln Cp vs t
5
4.5
4
Ln Cp (mg/L)

3.5
Series1
3
2.5 y = -2.1118x + 5.5203 Linear (Series1)
2 R = 0.9951
1.5
1
0.5
0
0 0.5 1 1.5 2
waktu (jam)

Diperoleh [slope] dan [konstanta] persamaan regresi linear


berturut-turut: -2,111 dan 5,520. Nilai tetapan laju distribusi (c) dan C,
yaitu:

c = [slope] = ln =
jam
C = e[konstant] = e = mg
Secara eksponensial persamaan laju distribusi menjadi:

10
g. Ditentukan formula model pendekatan bieksponensial perubahan kadar
obat dalam plasma pada waktu tertentu yaitu :

+

+

Berikut grafik metode residual dalam plot semilogaritma:

Kurva Cp vst (Metode Residual)


100 Formula
Residual
Kadar Obat (mg/L)

Eliminasi

10 Distribusi

Expon.
(Eliminasi)
y = 249.72e-2.112x y = 12.505e-0.121x
1
0 3 6 9 12 15
Waktu (jam)

Hasil pendekatan model bieksponensial terhadap data digambarkan


dalam suatu tabel dan grafik rektalinier yaitu:

11
Model Pendekatan Bieksponensial
Cp (mg/L) vs t (jam)
180,000
160,000
140,000
120,000
Cp (mg/L)

100,000 Series1
80,000
60,000
40,000
20,000
0
0 5 waktu (jam) 10 15

Jawaban :
1. Gambar kadar obat dalam darah terhadap waktu pada kertas semilogaritma
(terlampir)
Penjelasan mengenai kurva tersebut :
Dari kurva hubungan tersebut dapat disimpulkan bawah obat
tersebut mengalami dua fase farmakokinetika antara lain: fase distribusi
dan fase eleminasi. Hal ini menunjukkan bahwa data tersebut mengikuti
model kompartemen dua terbuka secara intravena, dimana obat tersebut
mengalami fase distribusi dan eleminasi. Pada waktu awal sesudah
pemberian obat (0,5 hingga 1,5 jam), kadar obat di dalam darah berkurang
dengan cepat yang menandakan terjadinya distribusi obat utamanya ke
dalam organ-organ yang memiliki perfusi darah sangat cepat yang sering
disebut sebagai fase distribusi awal. Kemudian setelah melampaui titik
pseudo-ekuilibrium, pengurangan kadarnya berlangsung lebih lambat dan
dengan proses orde pertama, kadar obat memasuki fase eleminasi yaitu
pada waktu 3 hingga 14 jam.
2. Persamaan yang menerangkan perubahan kadar obat dalam darah terhadap
waktu yaitu :

12
+

3. Penetuan nilai parameter-parameter farmakokinetika :


a. Nilai AUC adalah

Keterangan:
A = C0 untuk fase eliminasi
B = C0 untuk fase distribusi
= ke untuk fase eliminasi
= kd untuk fase distribusi

b. Volume distribusi sentral (Vs)

+
Keterangan:
Div = Dosis yang diberikan secara intravena

c. Volume distribusi area

13
d. Klirens tubuh total (CL)

e. Waktu paruh eliminasi (t 1/2)

t =

f. Waktu paruh distribusi (t 1/2)

ln 2
t1 2 =
k
3
t = = 0,328 jam

g. Tetapan laju kompartemen 2 ke 1 (k21)

k21 =

+
+

h. Tetapan kecepatan elemininasi (k10)

14
i. Tetapan laju kompartemen 1 ke 2 (k12)

+
+

4. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar obat sebesar 50 mg/L dan 8
mg/L adalah :
Diketahui :
tetapan laju eliminasi o at () = 0,121/jam
intercept eleminasi = 2,526
tetapan laju distri usi () = 2,11184/jam
intercept distribusi = 5,520
Cp 1 masuk dalam eleminasi = 8 mg/L
Cp 2 masuk dalam distribusi = 50 mg/L
Ditanya :
Waktu (t) saat Cp 8 mg/L =
Waktu (t) saat Cp 50 mg/L = .
Jawab :
Waktu (t) saat Cp 8 mg/L (saat ini obat mengalami fase eleminasi)

t =


t = = 3,688 jam
-

Waktu (t) saat Cp 50 mg/L

t =


t = = 0,761 jam
-

5. Waktu efektivitas kerja (durasi) obat


Diketahui :
Waktu saat Cp 50 mg/L (Ta) = 0,761 jam

15
Waktu saat Cp 8 mg/L (Tb) = 3,688 jam
Ditanya : Durasi obat = ..
Jawab :
Durasi obat = T2 T1
= 3,668 jam 0,761 jam
= 2,927 jam
VIII. PEMBAHASAN
Pada praktikum kali ini dilakukan perhitungan untuk menentukan
parameter-parameter farmakokinetika yang digunakan untuk meramalkan
proses farmakokinetika suatu obat dari sediaan intravena bolus dalam tubuh.
Pencapaian suatu efek terapi ataupun efek toksik suatu obat ditentukan oleh
konsentrasi obat tersebut pada reseptor. Melalui permodelan
farmakokinetika tersebut maka dapat digambarkan suatu sistem biologis
yang kompleks yang berkaitan dengan pergerakan obat dalam tubuh.
Berdasarkan pada data yang diberikan ditentukan parameter
farmakokinetika, yang didahului dengan pemilihan permodelan
kompartemen yang tepat, kemudian dilanjutkan dengan melakukan
perhitungan parameter untuk memperoleh formula pendekatan yang sesuai
terhadap data. Untuk memilih permodelan yang sesuai dilakukan dengan
memplot kurva hubungan konsentrasi obat dalam plasma terhadap waktu,
sehingga diperoleh kurva sebagai berikut:

140 Kurva Cp (mg/L) vs t (jam)


120
100
Cp (mg/L)

80
Series1
60
40
20
0
0 5 waktu (jam) 10 15

Gambar. 3. Kurva Hubungan Cp vs t dalam convert excel

16
Gambar kurva diatas menandakan pada waktu awal sesudah
pemberian obat, kadar obat di dalam darah berkurang dengan cepat yang
menandakan terjadinya distribusi obat utamanya ke dalam organ-organ yang
memiliki perfusi darah sangat cepat yang sering disebut sebagai fase
distribusi awal. Kemudian setelah melampaui titik pseudo-ekuilibrium,
pengurangan kadarnya berlangsung lebih lambat dan dengan proses orde
pertama, kadar obat memasuki fase eleminasi (Hakim, 2011).
Kurva Cp (mg/L) vs t (jam)
dalam semilogaritma
1000

Fase distribusi

100
Cp (mg/L)

Fase Eleminasi
Series1

10

1
0 5 10 15
waktu (jam)

Gambar. 4. Kurva Hubungan Cp vs t dalam Semilogaritma

Dari kurva hubungan di atas dapat disimpulkan bawah obat


tersebut mengalami dua fase farmakokinetika antara lain: fase distribusi dan
fase eleminasi. Hal ini menunjukkan bahwa data tersebut mengikuti model
kompartemen dua terbuka secara intravena, dimana obat tersebut mengalami
fase distribusi dan eleminasi. Dalam model kompartemen dua terbuka terdiri
atas dua metode dalam menentukan parameternya, yaitu : metode residual
dan metode Loo-Riegelmaan. Pada praktikum kali ini dilakukan dua
perhitungan dari masing-masing metode. Melalui metode residual akan
ditentukan parameter laju kedua fase dan menentukan pendekatan formula
farmakokinetikanya. Dalam metode Loo-Riegelmaan ditentukan laju
distribusi k1,2 dan k2,1 yang akan dibahas selanjutnya.

17
Obat yang diberikan secara intravena akan langsung berada dalam
sistem sistemik sehingga tidak mengalami fase absorpsi. Maka persamaan
umum farmakokinetiknya adalah sebagai berikut:

+
(Jambhekar and Breen, 2009)
Berdasarkan pada perhitungan yang dilakukan, diperoleh persamaan
farmakokinetika perubahan kadar obat dalam plasma tiap waktu yaitu:
+
Dengan tetapan laju distri usi () dan tetapan laju eleminasi ()
bertutut-turut adalah 2,11184/jam dan 0,121/jam. Berikut kurva hubungan
Cp vs t dalam plot semilogaritma berdasarkan metode residual:

Kurva Cp vst (Metode Residual)


100
Formula
Residual
Kadar Obat (mg/L)

Eliminas
i
10
Distribu
si
y = 249.72e-2.112x y = 12.505e-0.121x
1
0 3 6 9 12 15
Waktu (jam)

Gambar. 3 Hasil Metode Residual Kurva Hubungan


Kedekatan hasil metode residual pada data yang sesungguhnya
diperlihatkan pada tabel dan grafik semilogaritma dibawah ini:

18
Model Pendekatan Bieksponensial
180,000
Cp (mg/L) vs t (jam)
160,000
140,000
120,000
Cp (mg/L)

100,000 Series1
80,000
60,000
40,000
20,000
0
0 5 waktu (jam) 10 15

Perhitungan terhadap parameter farmakokinetika yang dilakukan


adalah t1/2 eleminasi, t1/2 distribusi, volume distribusi sentral, Area Under
Curve (AUC), klirens (CL), volume distribusi area, tetapan laju
kompartemen 21 (k21), tetapan laju eleminasi (k10), tetapan laju kompartemen
12 (k12). Berikut rumus yang digunakan dalam perhitungan tersebut:

ln
T eliminasi =

5,723 jam
ln
T distribusi = = 0,328 jam
k
Div
Vd sentral = = 0,190677 L
A+ B

Div
Cl = AUC = 0,225722 L/jam
19
Div
Vd area = = 1,863969 L
x AUC


[]


+

[] [ ] [ ]


[]


[] +

= 221,5117 mg.jam/L

(Ax ) + ( x B)
K21 = A+B
= 0,216033/ jam

( x )
K10 = 21
= 1,1837/jam

K12 = k + kdist K21 K10 =


0,8331/jam
K12 = + =
0,833133/jam

Berdasarkan perhitungan diperoleh waktu yang diperlukan obat


untuk mencapai kadar obat sebesar 8 mg/L dan 50 mg/L yaitu berturut-turut
pada 3,688 jam dan 0,761 jam. Nilai tersebut diperoleh dengan memasukkan
kadar obat yang akan dianalisis kedalam persamaan konsentrasi pada fase
eleminasi dan fase distribusi.
Selain itu juga dilakukan perhitungan terhadap waktu efektifitas
atau durasi obat. Perhitungan ini bermanfaat untuk menentukan periode
pemberian obat yang sesuai terhadap profil permodelan, sehingga obat
tersebut dapat memberikan efek terapi pada pasien. Durasi obat diperoleh
dari persamaan selisih nilai t saat Cp 8 mg/L dengan nilai t saat Cp 50
mg/mL. Berdasarkan perhitungan durasi pemberian obat yaitu 2,927 jam.

20
IX. KESIMPULAN
9.1 Persamaan farmakokinetika pemberian obat secara intravena adalah
sebagai berikut.
+
9.2 Besaran parameter farmakokinetika dari pengerjaan data tersebut adalah
:
a. Nilai AUC =
b. Volume distribusi sentral =
c. Volume distribusi area =

d. Klirens tubuh total =

e. Waktu paruh eleminasi =


f. Waktu paruh distribusi = 0,328 jam
g. Tetapan laju kompartemen 2 ke 1 =
h. Tetapan laju kompartemen 1 ke 0 =
i. Tetapan laju kompartemen 1 ke 2 =
9.3 Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi sebesar 8 mg/L
dan 50 mg/L yaitu berturut-turut pada 3,688 jam dan 0,761 jam
9.4 Durasi pemberian obat adalah 2,927 jam.

21
DAFTAR PUSTAKA

Anief, M. 2010. Ilmu Meracik Obat: Teori dan Praktik. Yogyakarta: Gadjah
Mada University Press.
Hakim, Lukman. 2011. Farmakokinetik. Yogyakarta: Bursa Ilmu.
Jambhekar, S. S. and P. J. Breen. 2009. Basic Pharmacokinetics. London:
Pharmaceutical Press.
Schmitz, G., Lepper, H. & Heidrich, M., 2008. Farmakologi dan Toksikologi.
Edisi 3. Jakarta: Penerbit EGC.
Shargel, L. dan A.B.C.Yu. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan
Edisi Kedua. Surabaya : Airlangga University Press.
Utomo, Agus R. 2010. Transformasi Laplace. Universitas Indonesia: Departemen
Teknik Elektro Fakultas Teknik.

22