Anda di halaman 1dari 11

Originales

E. Prieto1 Bases neurobiolgicas del efecto


J. A. Mic2
J. J. Meana3
S. Majadas1
antidepresivo de la quetiapina en el
trastorno bipolar
1 3
Departamento Mdico de Neurociencias Departamento de Farmacologa
AstraZeneca Farmacutica (Espaa) Facultad de Medicina
Universidad del Pas Vasco. CIBERSAM
2
Departamento de Neurociencias, Farmacologa y Psiquiatra
Unidad de Psicofarmacologa. Facultad de Medicina
Universidad de Cdiz. CIBERSAM

El trastorno bipolar constituye un importante problema Neurobiological basis of quetiapines


de salud pblica en el mundo, siendo la fase depresiva la ms antidepressant effect in the bipolar disorder
importante en trminos de frecuencia, duracin y afectacin
de la calidad de vida. El tratamiento habitual de la depre- Bipolar disorder is considered an important public
sin bipolar suele incluir antidepresivos, eutimizantes y an- health problem in the world. The depressive phase is the
tipsicticos en diversas combinaciones, sin que ninguno de most important in terms of frequency, duration, and im-
ellos disponga de la indicacin para ello. La quetiapina se ha pairment of the quality of life. Common treatment of bi-
convertido en el primer frmaco en Europa en conseguir una polar depression usually includes antidepressants, mood
indicacin especfica para el tratamiento de la depresin bi- stabilizers and antipsychotics in different combinations,
despite not having a specific indication for that. Quetia-
polar, gracias a un perfil farmacolgico que le permite actuar
pine is the first drug in Europe that has obtained a spe-
sobre los tres sistemas de neurotransmisores implicados en la
cific indication for the treatment of bipolar depression,
neurobiologa de la depresin bipolar. Sobre el sistema dopa- due to a pharmacologic profile that makes it to act on the
minrgico la quetiapina induce un aumento de la liberacin three neurotransmitter systems involved in bipolar de-
de dopamina prefrontal gracias principalmente a su accin pression neurobiology. Regarding the dopaminergic pa-
antagonista 5-HT2A, agonista parcial 5-HT1A y antagonista 2 thway, quetiapine leads to an increasing of prefrontal do-
adrenrgico. La quetiapina mejora tambin la neurotransmi- pamine release by antagonism of 5-HT2A receptors, partial
sin serotoninrgica mediante el aumento de la densidad de agonist of 5-HT1A and antagonism of 2 adrenoceptors.
receptores 5-HT1A en el crtex prefrontal y el antagonismo Quetiapine also enhances the serotoninergic transmis-
5-HT2A y 2 adrenrgico. Por su parte, el principal metabolito sion by increasing the density of receptors 5-HT1A in the
activo de la quetiapina, norquetiapina, acta como antago- prefrontal cortex and by antagonism of 5-HT2A receptors
nista 5-HT2C y es un potente inhibidor del transportador de and 2 adrenoceptors. On the other hand, norquetiapi-
noradrenalina (NET). La inhibicin del NET se traduce en un ne, the main active metabolite of quetiapine, acts as a
aumento de la noradrenalina sinptica que, unido al aumento 5-HT2C antagonist and is a potent inhibitor of norepi-
de dopamina prefrontal y de serotonina explicara el efecto nephrine transporter (NET). NET inhibition leads to an
antidepresivo demostrado por la quetiapina en diferentes en- increase of noerpinephrine in the synapse, and together
sayos clnicos. La accin de la quetiapina sobre los receptores with the increase of prefrontal dopamine and serotonin,
glutamatrgicos y GABArgicos constituye un interesante ob- could explain the antidepressive effect demonstrated by
jeto de estudio, al igual que un posible efecto neuroprotector quetiapine in several clinical trials. Quetiapines action
que ya ha empezado a observarse en modelos animales. on glutamatergic and GABAergic receptors represents an
interesting object of research, together with a potential
Palabras clave: neuroprotective effect that have already been observed
Trastorno bipolar. Depresin bipolar. Quetiapina. Bases neurobiolgicas. in animal models.
Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 Key words:
Bipolar disorder. Bipolar depression. Quetiapine. Neurobiological basis.

INTRODUCCIN
Correspondencia:
Esther Prieto El trastorno bipolar se considera uno los diez mayores
AstraZeneca Farmacutica Spain
Parque Norte. Edificio Roble problemas de salud pblica del mundo1 y una de las patolo-
C/ Serrano Galvache, 56 gas con mayor carga de enfermedad. Su tratamiento farma-
28033 Madrid (Espaa)
Correo electrnico: esther.prieto@astrazeneca.com
colgico es complejo, a menudo las pautas de tratamiento

22 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 28


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

empleadas se modifican segn la fase de la enfermedad y En cuanto a los estabilizadores empleados habitualmen-
en la prctica clnica es muy frecuente la politerapia con te, los datos ms importantes que apoyan el uso de litio, a
tres o ms frmacos que, por otra parte, suelen pertenecer pesar de carecer de una indicacin especfica en depresin
a diversos grupos teraputicos y, consecuentemente, presen- bipolar, se basan en un metaanlisis de 32 ensayos clnicos
tan diferentes mecanismos de accin. Uno de estos grupos aleatorizados que comparan litio frente a placebo y otros
teraputicos son los antipsicticos, cuya presencia en el tra- frmacos en el manejo de los trastornos del nimo a largo
tamiento del trastorno bipolar es cada vez ms habitual. plazo. Este metaanlisis concluye que los pacientes trata-
dos con litio tienen un menor riesgo de muerte por suicidio
La fase depresiva del trastorno bipolar es la ms impor- que pacientes que reciben un tratamiento alternativo, ya sea
tante en trminos de frecuencia y duracin. Diversos estu- placebo u otro tratamiento13. Sin embargo, en los estudios
dios han mostrado que los pacientes con trastorno bipolar de depresin bipolar el litio presenta una larga latencia de
pasan mucho ms tiempo en fase de depresin que en fase este efecto (68 semanas), lo cual supone una importante
de mana, y que las fases depresivas tienen mayor impacto limitacin para su uso14,15. Por otra parte, los dos estudios
que cualquiera de las otras fases de la enfermedad tanto en realizados con cido valproico en depresin aguda mostra-
el funcionamiento y calidad de vida del paciente como en el ron resultados positivos. Sin embargo, el tamao muestral
riesgo de suicidio2-5. Judd et al.3 hallaron que los pacientes fue tan pequeo (n = 25 y n = 18, respectivamente) que
con trastorno bipolar tipo I pasaban con sntomas depre- obliga a ser cautelosos con su interpretacin16,17. En cuanto
sivos el triple de tiempo que con sntomas manacos/hipo- a lamotrigina, de los cinco estudios llevados a cabo en la fase
manacos. En el caso del trastorno bipolar tipo II esta cifra depresiva aguda slo uno consigui demostrar diferencias
aumentaba llegando a ser el tiempo con sntomas depresivos significativas frente a placebo. En los cuatro restantes los
cuarenta veces mayor que con hipomanacos4. La importan- resultados no fueron significativos18, motivo por el cual la
cia clnica de estos hallazgos repercute directamente en el lamotrigina carece de la indicacin teraputica para la fase
manejo teraputico. Adems, un importante porcentaje de aguda de la depresin bipolar.
pacientes presenta sntomas subsindrmicos tras la remisin
de los episodios agudos, fundamentalmente de tipo depresi- Por otra parte los antipsicticos atpicos se han venido
vo, que se han asociado a una peor funcionalidad psicosocial utilizando de forma amplia en el tratamiento de la mana y
y a un mayor riesgo de recada6. prcticamente todos disponen de una indicacin especfica
en esta fase. Los estudios llevados a cabo con olanzapina
Pese al enorme impacto de los sntomas depresivos en el permitieron que este antipsictico fuera aprobado para su
curso de la enfermedad, hasta hace poco no se dispona de uso en la prevencin de recurrencias de mana en pacientes
ningn frmaco con una indicacin especfica para el trata- que han respondido previamente a olanzapina en la fase de
miento de la depresin bipolar. Los medicamentos ms em- mana aguda. Sin embargo, los estudios que se llevaron a
pleados en la prctica clnica para tratar esta fase, como los cabo en depresin bipolar demostraron cierta eficacia an-
antidepresivos y algunos eutimizantes presentan algunas limi- tidepresiva, pero apoyndose en la mejora de sntomas que
taciones como son su lento inicio de accin, efectos secunda- no se consideran nucleares de la depresin, como la tensin
rios, ausencia de respuesta en una parte de los pacientes, etc. interna, los trastornos del sueo y la alteracin del apetito19.
La olanzapina no dispone de una indicacin especfica para
La depresin bipolar se ha tratado de forma tradicional el tratamiento de la depresin bipolar20.
con antidepresivos, conocidos por su eficacia en el trata-
miento de la depresin unipolar7,8, destacando entre ellos el Recientemente la Agencia Espaola de Medicamentos
uso de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina ha autorizado el uso de la quetiapina, tanto en su formula-
(ISRS) e inhibidores duales de la recaptacin de serotonina cin de liberacin inmediata como en la de liberacin pro-
y noradrenalina (IRSN). Sin embargo, se discute el uso de longada, para el tratamiento de la depresin dentro del tras-
los antidepresivos en monoterapia a corto y a largo plazo torno bipolar tipo I y tipo II, convirtindose as en el primer
en la depresin bipolar, debido al riesgo de induccin de vi- frmaco en Europa que la obtiene.
raje a mana o de ciclacin rpida9,10. Aunque los datos cl-
nicos sobre la eficacia de su uso en tratamiento combinado Los ensayos clnicos llevados a cabo con quetiapina de
con estabilizadores del estado de nimo son limitados, en la liberacin inmediata y de liberacin prolongada en depre-
prctica clnica esta combinacin de frmacos es la ms uti- sin bipolar han demostrado que posee actividad antidepre-
lizada en el tratamiento de la depresin bipolar en Espaa, a siva a corto y largo plazo, lo que ha supuesto la base de la
pesar de no haber una evidencia clara sobre los beneficios11. indicacin anteriormente mencionada. Adems, dos ensayos
As, en el estudio STEP-BD, en el que se compar el uso de clnicos en fase de mantenimiento ya publicados (ensayos
antidepresivos como terapia adyuvante a los eutimizantes clnicos 126 y 127)21,22 han puesto de manifiesto que la que-
frente a placebo, no se hallaron diferencias en trminos de tiapina es eficaz en la prevencin de recurrencias manacas y
duracin de la recuperacin, aunque tampoco aument la depresivas en el tratamiento a largo plazo, e independiente-
proporcin de virajes12. mente del episodio ndice del paciente (manaco, depresivo o

29 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 23


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

mixto), demostrando as su capacidad potencial de estabili- frmaco que llega a la circulacin sistmica) debido a la au-
zacin del estado de nimo a largo plazo. sencia de una formulacin intravenosa, pero se estima que
al menos el 70% de la dosis oral es absorbida30,32. De hecho,
Las ltimas actualizaciones de las guas de prctica cl- la biodisponibilidad relativa de los comprimidos comparada
nica sitan a la quetiapina como frmaco de primera elec- con la de una solucin fue aproximadamente del 100%30.
cin en el tratamiento de la depresin bipolar, tanto en el
trastorno bipolar tipo I como en el tipo II. Una de estas guas, La semivida de eliminacin (tiempo que tarda la con-
la CANMAT del 200923, que en esta ocasin ha sido asumida centracin srica en reducirse a la mitad, t1/2) oscila entre 4 y
como propia por la International Society for Bipolar Disor- 8 horas, segn los diferentes estudios30, alcanzndose el es-
ders (ISBD) tras la incorporacin de expertos internacionales, tado estacionario aproximadamente a las 48 horas. La que-
pone de manifiesto que la evidencia cientfica de nivel 1 que tiapina LI exhibe una farmacocintica lineal en el rango de
ya apoyaba el uso de la quetiapina como frmaco de primera dosis estudiado: 375 mg dos veces al da y 250 mg tres veces
eleccin en depresin bipolar en su edicin de 2007 (tenien- al da30,31. La unin a protenas plasmticas es del 83%30.
do en cuenta los resultados de los estudios BOLDER I y II)24,25,
ha sido reforzada con la difusin de nuevos resultados (estu- La quetiapina sufre un metabolismo principalmente he-
dios 002, EMBOLDEN I y II)26-29. ptico, sobre todo por accin del citocromo P450 (CYP3A4),
lo que puede originar interacciones metablicas en presen-
Paralelamente a estos resultados, un exhaustivo anlisis cia de inductores o inhibidores enzimticos que lo afecten
del mecanismo de accin de la quetiapina y de su principal (por ejemplo, fenitona, ketoconazol o tioridazina)30,31. No
metabolito, la norquetiapina, as como el descubrimiento de existen polimorfismos genticos que afecten clnicamente a
que la norquetiapina bloquea especficamente el transpor- la funcionalidad del CYP3A4, por lo que no son esperables
tador de la noradrenalina (NET), son hallazgos que podran variaciones intertnicas o la existencia de diferentes patro-
contribuir a explicar el perfil diferencial de eficacia sobre nes individuales de base gentica en el metabolismo de la
sntomas depresivos de la quetiapina en el trastorno bipolar quetiapina. La excrecin renal constituye una va de elimi-
frente a otros antipsicticos atpicos. nacin secundaria, recuperndose aproximadamente el 1%
de quetiapina o cualquiera de sus metabolitos tras una dosis
En resumen, la eficacia de la quetiapina en depresin de 400 mg31.
bipolar se explicara por su accin sobre los sistemas do-
paminrgico y serotoninrgico, comn a otros frmacos de Se han descrito once metabolitos de quetiapina, dos
su clase, pero tambin gracias a una accin especfica sobre de ellos activos, siendo N-desalquil-quetiapina (norquetia-
el sistema noradrenrgico, que comparte con algunos anti- pina) el ms importante. Dichos metabolitos se forman r-
depresivos. Todo ello le confiere un perfil multirreceptorial pidamente y presentan una tmax similar a la del compuesto
nico que le dotara de eficacia clnica tanto en la fase de original, segn se observ en un estudio realizado tanto con
mana como de depresin y en la prevencin de recurrencias poblacin peditrica como adulta31. Respecto a la norquetia-
de ambos polos. pina, su semivida de eliminacin fue ligeramente superior a
la de quetiapina (11 h frente a 7 h) en ambas poblaciones.
El objetivo de este artculo es revisar el perfil farmacoci-
ntico y farmacodinmico de las distintas formulaciones de En cuanto al perfil farmacocintico de las dos formu-
la quetiapina y sus metabolitos, as como proporcionar un laciones de quetiapina, segn Figueroa et al.33, la Cmax de
fundamento cientfico que permita ubicar este frmaco en la formulacin LP es un 13% inferior que la obtenida con LI
el mbito de la depresin y la estabilizacin del nimo, ms y el tiempo hasta alcanzarla (tmax) mayor (5 h frente a 2 h).
all de su efecto como antimanaco y antipsictico. Sin embargo, el AUC de quetiapina LP tras una nica dosis
fue similar al AUC de quetiapina LI con la misma dosis total
dividida en dos tomas, lo que indica que no hay diferencias
FARMACOCINTICA significativas en la biodisponibilidad de ambas formulacio-
nes. Al igual que con quetiapina LI, la farmacocintica es
La quetiapina es un derivado dibenzodiazepnico del lineal en el rango de dosis estudiado (hasta 800 mg), lo que
que actualmente existen dos formulaciones galnicas: una quiere decir que los aumentos de las concentraciones sri-
de liberacin inmediata (LI), que se administra en dos tomas cas son proporcionales a los aumentos de dosis33. El perfil
al da, y otra de liberacin prolongada (LP), de administra- farmacocintico de la quetiapina LP permite una titulacin
cin nica diaria. ms rpida que con la quetiapina de LI en esquizofrenia y en
mana, con una administracin nica diaria, garantizando el
La absorcin oral de la quetiapina LI es rpida, alcanzn- mantenimiento de las concentraciones plasmticas dentro
dose la concentracin srica mxima (Cmax) entre 1 y 2 horas de un rango teraputico durante un periodo ms largo de
despus de la administracin de la dosis30,31. No existen datos tiempo, y sin aumentar el riesgo de efectos secundarios de-
absolutos sobre su biodisponibilidad (fraccin inalterada del pendientes de la concentracin.

24 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 30


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

Los datos de seguridad y tolerabilidad con quetiapina


LP son similares a los mostrados por quetiapina LI, tanto en
esquizofrenia y en mana, como en depresin bipolar. En un
estudio realizado con pacientes tratados con quetiapina LI
a los que se les cambiaba a quetiapina LP no se observaron
diferencias significativas en estos aspectos33,34. Sin embargo,
un estudio reciente35 apunta a un perfil diferencial en el pa-
trn de sedacin con ambas formulaciones. Los resultados
muestran que el patrn de sedacin inicial sera de menor
intensidad y de inicio unas horas ms tardo con la formula-
cin de liberacin prolongada.

FARMACODINAMIA

Efectos sobre el sistema dopaminrgico


Figura 1. Vas dopaminrgicas.
Aunque las alteraciones de la neurotransmisin de los
circuitos serotoninrgico y noradrenrgico son las que clsi-
camente se han relacionado con la fisiopatologa de la depre-
sin, de los datos disponibles actualmente se desprende que
probablemente la accin nica sobre estos receptores no sea antagonismo dopaminrgico en las reas con elevada den-
suficiente para obtener una eficacia ptima, siendo tambin sidad de receptores D2, como el sistema lmbico y los gan-
importante la modulacin de la actividad dopaminrgica36,37. glios basales est directamente relacionado con el efecto
Se ha propuesto que tanto una alteracin de la liberacin antipsictico y antimanaco de quetiapina, y probablemente
de dopamina (DA) como de la sensibilidad de los receptores disminuya el riesgo de viraje a mana cuando se utiliza en el
dopaminrgicos podran formar parte de la fisiopatologa de tratamiento de la depresin bipolar y favorezca su eficacia
la depresin37,38. en la prevencin de recadas de mana en la fase de mante-
nimiento.
En los trastornos afectivos parece haber una implicacin
significativa de la va mesocortical y mesolmbica (fig. 1). La quetiapina, al igual que otros antipsicticos de se-
Estas vas intervienen en la regulacin de la capacidad de gunda generacin, ejerce una accin sobre los receptores
concentracin, la memoria de trabajo, la motivacin y la ex- serotoninrgicos, modulando tambin as la concentracin
perimentacin de placer y recompensa, por lo que se postula de DA sinptica:
que un dficit de DA en estos circuitos podra explicar parte
de los sntomas centrales de la depresin, como por ejemplo - La quetiapina y la norquetiapina tienen una afinidad
la anhedonia, el retraimiento social, la prdida de motiva- moderada-alta por los receptores 5-HT2A (Ki = 38 nM y
cin y el enlentecimiento psicomotor37-40. Muchos autores 2,93 nM, respectivamente), sobre los que actan como
consideran que un dficit de DA en el crtex prefrontal est antagonistas47. Una de las caractersticas que se atri-
relacionado con la aparicin de sntomas cognitivos (a travs buye a los antipsicticos de segunda generacin es un
de las proyecciones dorsolaterales) y afectivos (a travs de la antagonismo sobre receptores 5-HT2A relativamente ms
proyecciones ventromediales)41. El efecto antidepresivo del potente que el ejercido sobre los D243,48. El antagonis-
aumento de la liberacin de DA en el crtex prefrontal se ha mo 5-HT2A modulara los efectos derivados del bloqueo
demostrado en estudios con agonistas dopaminrgicos puros D2 en las diferentes reas de influencia, de modo que
como pramipexol42. mientras en la va mesolmbica el antagonismo 5-HT2A
no interferira con la accin antipsictica cuando el pa-
Quetiapina y norquetiapina actan como antagonistas ciente est en fase de mana, a nivel nigroestriatal, tu-
dopaminrgicos. In vivo han demostrado una afinidad rela- beroinfundibular y mesocortical facilitara cierto grado
tivamente baja (Ki 100 nM 1 M) tanto por la familia de de funcin dopaminrgica41. Esta idea se ha confirmado
receptores D1 (que incluye los receptores D1 y D5) como por tras observar que la quetiapina produce un marcado au-
la familia de receptores D2 (que incluye los D2, D3 y D4)43-46. mento de las concentraciones extracelulares de DA en
Al analizar cada receptor individualmente se observa una las reas de proyeccin mesocorticales48. La importancia
mayor afinidad por los D2, tanto para quetiapina como para de este hallazgo es doble: por un lado el aumento de la
el metabolito. Norquetiapina muestra adems una afinidad liberacin de DA en el crtex prefrontal y en el hipo-
superior a la de quetiapina por los receptores D145. Tambin campo sera importante en el efecto de quetiapina sobre
se ha observado cierta afinidad por los receptores D345. El los sntomas depresivos, negativos y cognitivos; por otro

31 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 25


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

explicara, al menos en parte, que el efecto teraputico de viraje a mana, posiblemente debido a que carecen de
de la quetiapina tenga lugar con dosis que se asocian a una actividad moduladora de la transmisin dopaminrgica
una baja frecuencia de sntomas extrapiramidales (SEP) notable.
y escasa hiperprolactinemia48.
- Se ha demostrado que la quetiapina disminuye la den- Finalmente la rpida disociacin del receptor D2 expli-
sidad de receptores 5-HT2A en el crtex prefrontal43,49 a cara la baja incidencia de SEP en comparacin con otros
la vez que ejerce sobre ellos una accin antagonista47, antipsicticos que ejercen un bloqueo D2 ms potente, como
minimizando de este modo la inhibicin que las neuro- la olanzapina47.
nas serotoninrgicas ejercen sobre la liberacin de DA y
permitiendo que su concentracin aumente en el crtex
prefrontal41. La relevancia de estos hallazgos reside en Efectos sobre el sistema serotoninrgico
que se ha observado que la disminucin de la densidad
de receptores 5-HT2A es un fenmeno adaptativo end- Los frmacos antidepresivos ejercen su accin sobre la va
geno que tiene lugar en los individuos deprimidos, y se serotoninrgica incrementando las concentraciones sinp-
ha propuesto como un mediador importante en el xito ticas de serotonina mediante diversos mecanismos como la
del tratamiento antidepresivo50. inhibicin de su transportador, la modulacin de los recepto-
- A su vez, y como explicaremos con ms detenimiento res 5-HT1A (pre y postsinpticos) o la inhibicin de los 5-HT2A.
a continuacin, la quetiapina aumenta la liberacin de Estos dos ltimos son compartidos por la quetiapina36.
DA en el crtex prefrontal a travs del agonismo par-
cial sobre receptores 5-HT1A y de la modulacin de los Tal y como se ha mencionado previamente, la quetiapina
niveles de noradrenalina (NA) en las reas en las que el y la norquetiapina tienen una afinidad moderada-alta por los
transportador de DA est presente. receptores 5-HT2A (Ki = 38 nM y 2,93 nM, respectivamente),
sobre los que actan como antagonistas47. El antagonismo
Dentro de los antipsicticos de segunda generacin, la 5-HT2A modulara los efectos derivados del bloqueo D2, de
quetiapina tiene un perfil favorable de tolerabilidad en re- modo que a nivel mesocortical la quetiapina ha demostrado
lacin a los SEP. Su constante de disociacin del receptor D2 que favorece un marcado aumento de las concentraciones
es muy baja (KD= 0,64 nM)43 lo que implica que la velocidad extracelulares de DA48, lo que contribuira a su efecto sobre
a la que la molcula se une y se disocia de dicho receptor los sntomas depresivos, cognitivos y negativos.
es elevada. La consecuencia es que la quetiapina, al igual
que la clozapina pero a diferencia de otros antipsicticos, Tanto la quetiapina como la norquetiapina se compor-
permite al receptor estar disponible para la DA endgena tan como agonistas parciales de los receptores 5-HT1A por los
logrando que la transmisin fisiolgica de DA contine de que muestran una afinidad baja-moderada (Ki = 720 nM y
manera atenuada. La rpida disociacin del receptor D2 se 191 nM, respectivamente)44,47. Los agonistas 5-HT1A han sido
relaciona con la escasa aparicin de SEP que se observa con implicados en la eficacia del tratamiento de la depresin y la
quetiapina y clozapina51, probablemente debido a que una ansiedad. Dicha eficacia estara mediada, al menos en parte,
rpida KD evitara la supersensibilidad de los receptores D2, por un aumento de la neurotransmisin serotoninrgica52,53.
impidiendo as que el nmero de receptores D2 en el rea Las mayores densidades de este receptor se encuentran en
estriatal aumente (fenmeno que s se observa con los fr- el hipocampo, los ncleos dorsal y mediano del rafe, el cr-
macos clsicos)43. tex frontal, el rinocrtex y la amgdala54. El papel del hi-
pocampo en el seno de la depresin ha sido ampliamente
En resumen, un dficit de DA mesolmbica y, sobre todo, estudiado ya que se ha visto que los individuos deprimidos
mesocortical parece intervenir en la fisiopatologa de la parecen presentar atrofias de este rgano y que el aumen-
depresin bipolar. La quetiapina, a travs de su interaccin to de la neurotransmisin serotoninrgica podra estimular
con receptores serotoninrgicos (antagonismo 5-HT2A, dis- su morfognesis55,56. Dentro del hipocampo principalmente,
minucin de la densidad de receptores 5-HT2A, antagonismo pero tambin en las estructuras previamente mencionadas,
5-HT2C, agonismo parcial 5-HT1A) podra favorecer la libera- el receptor 5-HT1A postsinptico se considera crucial en la
cin de dopamina en el crtex prefrontal y contribuir a la respuesta antidepresiva. El aumento de la sensibilidad a 5-HT
mejora de los sntomas afectivos. Por otra parte, el exceso de los receptores postsinpticos 5-HT1A as como el aumento
de DA en ciertas regiones cerebrales se ha asociado a la apa- de densidad de los lugares de unin del receptor mejora la
ricin del polo manaco del trastorno bipolar. La quetiapi- neurotransmisin serotoninrgica, tal como ha sido demos-
na podra disminuir el riesgo de viraje a mana mediante el trado en estudios con antidepresivos tricclicos y con terapia
bloqueo de los receptores D2 y la interrupcin de la seal electroconvulsiva53.
dopaminrgica en las reas con elevada densidad de recep-
tores D2, como el sistema lmbico y los ganglios basales36. La quetiapina mejora la transmisin serotoninrgica
Es importante recordar que el tratamiento de la depresin mediante el aumento de la densidad de receptores 5-HT1A en
bipolar con antidepresivos puede conllevar un mayor riesgo el crtex prefrontal49, presentando cierta especificidad re-

26 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 32


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

gional al ejercer su accin preferentemente sobre dicha rea paracin con individuos sanos61-63. Se ha observado que la
sin afectar prcticamente al ncleo accumbens36. La que- actividad elctrica de las neuronas noradrenrgicas del locus
tiapina produce tambin cierto aumento de la densidad de coeruleus, implicado en la fisiopatologa de la depresin, as
receptores 5-HT1A en el rinocrtex, estructura estrechamente como la concentracin de NA en sus reas de proyeccin
relacionada con el hipocampo mediante proyecciones afe- aumentan tras la administracin de frmacos antagonistas
rentes y eferentes49. El agonismo sobre los receptores 5-HT1A 2 adrenrgicos64. El bloqueo de los receptores presinpti-
se asocia adems a un aumento DA dependiente de dosis cos 2 adrenrgicos unido al de los receptores postsinpticos
en el crtex prefrontal57. Este efecto se encuentra favore- 5-HT2A contribuiran al aumento de la concentracin de NA,
cido adicionalmente por el antagonismo combinado de D2 pero tambin de DA y 5-HT, en la hendidura sinptica48. El
y 5-HT2A, que genera un agonismo 5-HT1A funcional58. Ade- incremento intrasinptico de estos tres neurotransmisores
ms de incrementar la DA, la quetiapina tambin aumenta la estara relacionado con la accin antidepresiva mediada por
acetilcolina (Ach) mediante la estimulacin de los recepto- la quetiapina.
res 5-HT1A en el crtex prefrontal57, regin en la que se han
hallado gran cantidad de estos receptores en las neuronas
glutamatrgicas piramidales neocorticales implicadas en la
funcin cognitiva49. Se considera que la Ach desempea un Tabla 1 Afinidad por el transportador de la
importante papel en la plasticidad sinptica relacionada con noradrenalina (NET), Ki (nM)
el aprendizaje y la memoria59,60, por lo que la modulacin
producida por la quetiapina contribuira a mejorar estas
Frmaco NET Ki (nM)a
funciones.
Quetiapina >10.000
La norquetiapina, adems, acta como antagonista del Norquetiapinab 12
receptor 5-HT 2C, por el que presenta una alta afinidad Clozapina 3.168
(Ki = 18,5 nM). Se piensa que esto, unido al bloqueo 5-HT2A, Olanzapina >10.000
estara relacionado con las propiedades de la quetiapina Risperidona >10.000
para mejorar y estabilizar la funcin cognitiva y el estado Aripiprazol 2.093
de nimo47. El antagonismo sobre los receptores 5-HT2C est Ziprasidona 44
Nortriptilina 1,49 21
relacionado con el aumento de la liberacin de NA y DA en
Amitriptilina 13,3 63
el crtex prefrontal, secundario a la inhibicin de las inter-
Duloxetina 1,17 20
neuronas GABArgicas del tronco enceflico41. El dficit de
Venlafaxina 1.060 6.310
DA en el rea ventromedial del crtex prefrontal se relaciona
con la aparicin de sntomas afectivos y negativos, por lo
a
que el incremento de DA secundario al antagonismo de que- Datos obtenidos del National Institue of Mental Health (NIMH) Psycho-
active Drug Screening Program (http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php).
tiapina sobre los receptores serotoninrgicos se traducira en b
Datos obtenidos de Jensen et al., 200845.
una mejora de dichos sntomas tanto en el contexto de la
esquizofrenia como de los trastornos del estado de nimo41.

La quetiapina no ejerce ninguna accin sobre el trans- Adems, la norquetiapina es un potente inhibidor del
portador de serotonina47. transportador de noradrenalina (NET) por el que presenta
una elevada afinidad (Ki = 12 nM - 34,8 nM)45,47 (tabla 1).
Este es un mecanismo por el que actan algunos antidepre-
Efectos sobre receptores noradrenrgicos sivos (reboxetina, IRSN), pero no haba sido observado hasta
el momento con ningn frmaco antipsictico en dosis tera-
La quetiapina muestra afinidad moderada por los recep- puticas. En el crtex prefrontal existe una elevada densidad
tores 2 adrenrgicos (Ki = 617 nM) mientras que la norque- de NET y baja densidad de DAT (transportador de DA) por lo
tiapina presenta baja afinidad (Ki= 1290 nM). Funcionalmen- que es el NET el que se encarga de terminar la accin de la
te actan como antagonistas aumentando la transmisin DA recaptndola e incorporndola de nuevo a la neurona.
noradrenrgica y serotoninrgica mediante el bloqueo tanto Con la inhibicin del NET en el crtex prefrontal la canti-
de los autorreceptores como de los heterorreceptores 247. dad de NA disponible en el espacio sinptico aumenta, pero
En modelos animales se ha demostrado que la administra- tambin lo hace la de DA41. Por otro lado, el antagonismo 2
cin sistmica de quetiapina aumenta la concentracin ex- adrenrgico, receptor de carcter inhibitorio presinptico,
tracelular de NA en el crtex prefrontal50. potencia el incremento de la disponibilidad de NA inducido
por el bloqueo del NET65. La instauracin del efecto antide-
Diversos estudios en sujetos deprimidos han demos- presivo secundario al bloqueo del NET inducido por norque-
trado una mayor densidad y funcionalidad de receptores tiapina, podra verse acelerada al anular el efecto inhibitorio
2 adrenrgicos tanto perifricos como corticales en com- de los receptores adrenrgicos 2 las propiedades antago-

33 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 27


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

nistas sobre estos receptores de la quetiapina y la norque- dos previamente con clozapina, pero no con haloperidol69.
tiapina64. Por tanto, la elevacin de DA y NA producida por Los autores proponen que los cambios observados en los
la quetiapina y la norquetiapina a travs de la inhibicin receptores NMDA podran emerger de manera indirecta de
del NET y del antagonismo 2 adrenrgico se traducira en los cambios neuroqumicos producidos por la interaccin de
la prctica en un efecto antidepresivo y una mejora de la estos frmacos con otros sistemas neurotransmisores, como
funcin cognitiva. el serotoninrgico y el dopaminrgico, que son moduladores
de la neurotransmisin glutamatrgica. Los cambios en los
receptores 5-HT corticales podran suprimir la neurotrans-
Efectos sobre otros receptores misin en las proyecciones corticoestriatales que inervan
el caudado y el putamen, y conducir a un descenso en la
El posible papel de los antipsicticos sobre otros recep- expresin de los receptores NMDA estriatales. La supresin
tores como los glutamatrgicos o los GABArgicos es an de la actividad de los receptores NMDA se relaciona con el
objeto de estudio. menor impacto de estos frmacos sobre el sistema extrapira-
midal68. Los cambios observados en los receptores AMPA se
Tascedda et al.66 evaluaron los efectos producidos por la asocian a cambios postranscripcionales ya que los niveles de
quetiapina sobre los receptores de glutamato NMDA y AMPA ARNm no se modificaron. El aumento de receptores AMPA
y los compararon con los observados con haloperidol y cloza- inducido por antipsicticos podra restaurar la neurotrans-
pina. Los resultados indicaron que la quetiapina no afectaba misin glutamatrgica cortico-estriato-lmbica mediante la
a la expresin de NMDA en el estriado, contrariamente al ha- normalizacin de la actividad glutamatrgica. Al igual que
loperidol, cuya exposicin prolongada produce aumento de con los NMDA, la accin indirecta de estos frmacos sobre
los niveles del ARNm que codifica para el receptor NMDA en el sistema 5-HT podra contribuir al aumento de la densidad
esa regin cerebral. Se piensa que estos receptores podran de receptores AMPA hallada en el caudado y el putamen. Los
desempear algn papel excitotxico asociado a la aparicin cambios en los receptores 5-HT1A (aumento) y 5-HT2A (des-
de efectos extrapiramidales con los antipsicticos clsicos66. censo) corticales tras un tratamiento continuado con estos
En el ncleo accumbens, los resultados con la quetiapina frmacos podran alterar la neurotransmisin glutamatrgi-
tambin son diferentes pues, a diferencia del haloperidol, es ca corticoestriatal mediada por AMPA y conducir a un au-
capaz de producir cambios adaptativos en la expresin de las mento en la expresin postranscripcional de los receptores
diferentes subunidades del receptor NMDA. La exposicin a AMPA postsinpticos en el caudado y putamen68.
haloperidol, clozapina y quetiapina muestra un aumento de
la inmunorreactividad en el ncleo accumbens, lo que indica Los receptores histaminrgicos H1 y 1 adrenrgicos
que esta regin es una diana de estos frmacos. Sin embar- tambin forman parte del perfil receptorial de la quetiapina.
go, la quetiapina, como previamente la clozapina pero no el Los efectos sedantes de un frmaco se han relacionado sobre
haloperidol, redujo los niveles de ARNm para algunas subu- todo con la afinidad por estos dos tipos de receptores41, aun-
nidades del receptor NMDA (NR-1 y NR-2). Se ha propuesto que tambin se piensa que intervienen los 5-HT2, involucra-
que la disminucin de la expresin de las subunidades del dos en el control de la calidad del sueo70. Adems, se ha ob-
receptor NMDA en esta regin podra contribuir a restaurar servado que la dosis administrada puede influir en el grado
la normalidad de la neurotransmisin glutamatrgica. Este de sedacin. La quetiapina tiene una afinidad relativamente
estudio tambin revel que la quetiapina produce una ele- baja por los receptores H1 y adrenoceptores 1, en compa-
vacin significativa de las subunidades GluR-B y GluR-C del racin con otros frmacos de su clase como olanzapina y
receptor AMPA en el hipocampo de las ratas, hallazgo que clozapina70. El bloqueo de los adrenoceptores 1 tambin se
no se reprodujo con haloperidol o clozapina. Los niveles de relaciona con la posible aparicin de hipotensin durante el
RNAm para la subunidad GluR-B se encuentran reducidos en tratamiento con quetiapina41. Por otra parte, el antagonismo
el hipocampo de los pacientes esquizofrnicos, por lo que sobre los receptores histaminrgicos H1 as como sobre los
este hallazgo podran ser relevante en el deterioro cognitivo serotoninrgicos 5-HT2C est asociado al aumento de peso,
observado en estos pacientes66,67. sobre todo si dicho antagonismo es potente y simultneo
sobre ambos tipos de receptores. Teniendo en cuenta el perfil
En otro estudio realizado por Tarazi et al. para evaluar de la quetiapina, su riesgo asociado de aumento de peso es
las variaciones en la densidad de receptores glutamatrgi- menor que el de la olanzapina41.
cos producidas con olanzapina, risperidona y quetiapina y
compararlas con las producidas por clozapina o haloperidol,
se observ que los tres frmacos disminuyeron la densidad NEUROPROTECCIN
de los receptores NMDA en el caudado-putamen a la vez
que aumentaron la densidad de receptores AMPA en esa El fenmeno de la neurognesis tiene su inicio tras la
misma regin, sin cambios significativos en las regiones cor- concepcin, cuando las clulas progenitoras embrionarias
ticales o lmbicas. La concentracin de receptores kainato comienzan a diferenciarse hacia neuronas inmaduras. En los
no se modific significativamente en ninguna regin, po- adultos, este proceso contina a partir de las clulas pro-
siblemente debido a la baja afinidad que mostraron estos genitoras adultas pero slo en dos regiones: el giro denta-
frmacos68. Estos resultados fueron similares a los obteni- do del hipocampo a partir de precursores neuronales de la

28 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 34


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

zona subgranular y en el bulbo olfatorio a partir de precur- la quetiapina posee un potencial neuroprotector que podra
sores de la zona subventricular41,71. Estas nuevas neuronas contribuir en humanos al efecto teraputico sobre los dfi-
se integrarn en el circuito hipocampal y desempearn un cits cognitivos de pacientes con esquizofrenia y depresin72.
importante papel en el aprendizaje y la memoria71. Factores
como el estrs, el envejecimiento y la enfermedad afectan Otra protena cerebral que est relacionada con el es-
negativamente a las funciones del hipocampo mientras que trs es la hemooxigenasa-2 (HO-2). Se trata de una protena
el aprendizaje, la psicoterapia, el ejercicio, algunos factores constitutiva cuyo gen no responde a ningn estmulo salvo a
de crecimiento endgenos y ciertos psicofrmacos estimu- la exposicin prolongada a glucocorticoides, que ha demos-
lan la neurognesis41. Uno de estos factores endgenos es el trado disminuir la inmunorreactividad de HO-2 en el hipo-
BDNF (brain-derived neurotrophic factor), un factor neuro- campo. Cuando diversos grupos de ratas fueron expuestas a
trfico sintetizado principalmente en las neuronas y amplia- estrs crnico y tratadas con quetiapina, venlafaxina o am-
mente distribuido por el cerebro que proporciona soporte bas, los resultados mostraron diferencias significativas en la
a las neuronas colinrgicas y que ha demostrado un papel expresin de HO-2 entre el grupo que slo recibi el control
en la estimulacin del funcionamiento y supervivencia de tras la exposicin al estrs y el que recibi la combinacin de
las neuronas dopaminrgicas, GABArgicas, noradrenrgicas quetiapina + venlafaxina que no se reprodujeron en los gru-
y serotoninrgicas. En su expresin pueden influir mltiples pos con un solo frmaco. Segn los autores, los resultados
factores como el estrs, la accin de los neurotransmisores sugieren una accin sinrgica de quetiapina y venlafaxina
y las cascadas de segundos mensajeros, incluido el AMPc71. sobre la regulacin de HO-2 y apuntan al hipocampo como
Actualmente, est bien establecido que los frmacos con po- una diana compartida por ambos73.
tencialidad antidepresiva revierten la inhibicin de los pro-
cesos de neurognesis asociada al estrs y la depresin. Por otra parte, hay estudios que tambin sugieren un pa-
pel de la neuroinflamacin y la inmunogentica en la esqui-
Varios estudios en modelos animales han demostrado un zofrenia a travs de la microgla, de modo que su activacin
efecto beneficioso de la quetiapina sobre la neurognesis, lo conducira a la liberacin de citocinas, xido ntrico (NO) y
que ha llevado a pensar en un potencial efecto de mejora de molculas reactivas de oxgeno que mediaran el proceso in-
los dficits cognitivos que pueden presentar los pacientes flamatorio llevando, en ltimo trmino al dao neuronal y la
esquizofrnicos o deprimidos71-73. Xu et al71 reprodujeron un apoptosis, afectando directamente a la neurognesis del hi-
estado de descenso de la expresin de BDNF y la neurog- pocampo adulto74-76. En un estudio realizado por Bian et al76
nesis en un modelo animal sometido a un periodo de estrs con cultivos de microgla murina y los frmacos perospirona,
crnico. Posteriormente examinaron los efectos de diferen- quetiapina y ziprasidona para evaluar los efectos antiinfla-
tes dosis de quetiapina, venlafaxina y la combinacin de am- matorios sobre la microgla activada, se observ que los tres
bas sobre la proliferacin celular hipocampal y la expresin frmacos inhiban significativamente la concentracin de
de BDNF. Los resultados demostraron que la administracin NO de manera dependiente de dosis. Adems, quetiapina y
de quetiapina o venlafaxina bloqueaba la reduccin de la perospirona inhiban la liberacin de TNF- tambin depen-
proliferacin celular del hipocampo que previamente ha- diente de dosis, mientras que la ziprasidona la aumentaba76.
ba inducido el estrs. Adems, las dosis ms altas de ambos Los autores concluyen que con estos datos podra pensarse
frmacos mejoraron tambin la expresin de BDNF. Compa- en un efecto antiinflamatorio sobre todo de la quetiapina y
raciones mltiples post-hoc demostraron asimismo interac- la perospirona, mediante la inhibicin de la microgla acti-
ciones entre ambos frmacos. Los grupos de quetiapina y de vada, lo que a su vez redundara en beneficio de la neurog-
quetiapina + venlafaxina mostraban una proliferacin celu- nesis y la oligodendrognesis76.
lar superior a la del grupo que slo recibi el vehculo, mien-
tras que el grupo de venlafaxina fue comparable al grupo
del vehculo. Al comparar con el grupo que no fue sometido CONCLUSIONES
a estrs, el grupo de quetiapina + venlafaxina obtuvo resul-
tados superiores en trminos de proliferacin celular y simi- El escenario mostrado a lo largo de este artculo refle-
lares en cuanto a expresin de BDNF71. Luo et al72 tambin ja la complejidad de tratamiento de una enfermedad cuya
estudiaron los efectos de la quetiapina sobre la proliferacin fisiopatologa es multifactorial, con diferentes dianas tera-
celular en el hipocampo y la expresin de la protena pCREB puticas desde el punto de vista molecular que afectan a las
(phosphorilated cAMP response element-binding protein), principales vas de neurotransmisin, noradrenrgica, sero-
que se localiza en neuronas inmaduras del hipocampo y se toninrgica y dopaminrgica.
vincula con el aprendizaje, la supervivencia neuronal y la
plasticidad sinptica y cuya activacin estimula la neurog- La quetiapina ha demostrado su eficacia en el trata-
nesis en el giro dentado del adulto. Para ello emplearon tam- miento de la depresin bipolar aguda, basada en un accin
bin un modelo animal sometido a estrs crnico. Los sujetos sobre estas tres vas. Tanto la inhibicin del NET, mecanismo
de experimentacin que recibieron quetiapina mostraron un novedoso entre los frmacos considerados antipsicticos,
aumento de la proliferacin celular hipocampal y de la ex- como el agonismo parcial 5-HT1A y el antagonismo 5-HT2C
presin de pCREB, lo que lleva a los autores a concluir que han demostrado modificar el estado de nimo, a travs del

35 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 29


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

aumento de las concentraciones de 5-HT, NA y DA en crtex 12. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Wis-
prefrontal. Si a ello le aadimos la accin antagonista 5-HT2A niewski SR, Gyulai L, et al. Effectiveness of adjuntive anti-
y la disminucin de la densidad de receptores 5-HT2A, que depressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med
2007;356:171122.
tambin contribuyen al aumento de DA cortical, y el anta-
13. Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR. Lithium in the pre-
gonismo adrenrgico 2, sobre todo presinptico, obtenemos vention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients
un perfil fundamental para explicar el efecto antidepresivo with mood disorders: a systematic review of randomized trials.
de la quetiapina, que no comparte ningn otro frmaco an- Am J Psychiatry 2005;162:180519.
tipsictico o antidepresivo comercializado45. 14. Arieli A, Lepkifker E. The antidepressant effect of lithium. Curr
Develop Psychopharmacol 1981;6:165190.
Queda abierto, adems, un prometedor campo que slo 15. Heit F, Nemeroff CB. Lithium augmentation of antidepres-
sants in treatment refractory depression. J Clin Psychiatry
en los ltimos aos est empezando a explorarse con re-
1998;59:2833.
sultados esperanzadores: la neuroproteccin. Aunque ser 16. Davis LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of
necesario algn tiempo para confirmar en humanos los ha- bipolar depression: a placebo-controlled study. J Affect Disord
llazgos obtenidos en modelos animales, los datos de los que 2005;85:25966.
se dispone hasta el momento sugieren un potencial efecto 17. Ghaemi SN, Gilmer WS, Goldberg JF, Zablotsky B, Kemp DE,
neuroprotector de la quetiapina que podra contribuir a su Kelley ME, et al. Divalproex in the treatment of acute bipolar
beneficio en el tratamiento a largo plazo del trastorno bi- depression: a preliminary double-blind, randomized, placebo-
controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2007;68:18404.
polar.
18. Calabrese JR, Huffman RF, White RL, Edwards S, Thompson TR,
Ascher JA, et al. Lamotrigine in the acute treatment of bipolar
depression: results of five double-blind, placebo-controlled cli-
BIBLIOGRAFA nical trials. Bipolar Disord 2008;10:32333.
19. Tohen M, Vieta E, Calabrese J, Ketter TA, Sachs G, Bowden C, et
1. Murray CJ, Lpez AD. Regional patterns of disability-free life al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combina-
expectancy and disability-adjusted life expectancy: global Bur- tion in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychia-
den of Disease Study. Lancet 1997:134752. try 2003;60:107988.
2. Hlastala SA, Frank E, Mallinger AG, Thase ME, Ritenoir AM, Ku- 20. Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). Ficha tcnica de
pfer DJ. Bipolar depression: an underestimated treatment cha- Zyprexa. En: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/
llenge. Depress Anxiety 1997;5:7383. EPAR/Zyprexa/emea-combined-h115es.pdf. Acceso: 10 de sep-
3. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott J, Maser J, Solo- tiembre de 2009.
mon DA, et al. The long-term natural history of the weekly 21. Vieta E, Suppes T, Eggens I, Persson I, Paulsson B, Brecher M.
symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium/
2002;59:5307. divalproex as maintenance treatment for bipolar I disorder (in-
4. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Coryell W, Endicott J, Maser ternational trial 126). J Affect Disord 2008;109:25163.
JD, et al. A prospective investigation of the natural history of 22. Suppes T, Vieta E, Liu S, Brecher M, Paulsson B. Maintenance
the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. treatment for patients with bipolar I disorder: results from a
Arch Gen Psychiatry 2003;60:2619. north american study of quetapine in combination with li-
5. Calabrese JR, Hirschfeld RM, Frye MA, Reed ML. Impact of de- thium with quetiapine concomitant with lithium or divalproex
pressive symptoms compared with manic symptoms in bipolar (trial 127). Am J Psychiatry 2009;166:47688.
disorder: results of a U.S. community-based sample. J Clin Psy- 23. Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, Parikh SV, Beaulieu S,
chiatry 2004;65:1499504. ODonovan C, et al. Canadian Network for Mood and Anxie-
6. Altshuler LL, Gitlin MJ, Mintz J, Leight KL, Frye MA. Subsyndro- ty Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar
mal depression is associated with functional impairment in pa- Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines
tients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:80711. for the management of patients with bipolar disorder: update
7. Baldessarini RJ, Leahy L, Arcona S, Gause D, Zhang W, Hennen J. 2009. Bipolar Disord 2009: 11:22555.
Patterns of psychotropic drug prescription for U.S. patients with 24. Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA,
diagnoses of bipolar disorders. Psychiatr Serv 2007;58:8591. Weisler RH, et al. A randomized, double-blind, placebo-con-
8. Ghaemi SN, Hsu DJ, Thase ME, Wisniewski SR, Nieremberg AA, trolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II
Miyahara S, et al. Pharmacological treatment patterns at stu- depression. Am J Psychiatry 2005;162:135160.
dy entry for the first 500 STEP-BD participants. Psychiatr Serv 25. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, Chang W, Paulsson B,
2006;57:6605. Khan A, et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I
9. Bond DJ, Noroa MM, Kauer-SantAnna M, Lam RW, Yatham and II depression. A double-blind, placebo-controlled study (the
LN. Antidepressant-associated mood elevations in bipolar II di- BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006;26:600609.
sorder compared with bipolar I disorder and major depressive 26. Datto C, Minkwitz M, Nordenhem A, Walker C, Darko D, Suppes
disorder: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psycha- D. Effectiveness of the new extended-release formulation of
try 2008;69:1589601. quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipo-
10. NICE clinical guideline 38. Bipolar disorder: the management of lar depression (trial D144CC00002). Pster presentado en el 17
bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary Congreso Europeo de Psiquiatra (ECP). Lisboa, Portugal. Enero
and secondary care. 2006. Available online at www.nice.org. 2009. www.infosnc.es. Abstract publicado en: European Psy-
uk/CG038. chiatry 2009;24:S574.
11. Thase ME. Quetiapine monotherapy for bipolar depression. 27. Olausson B, McElroy SL, Chang W, Paulsson B, Young AH.
Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4:2131. Placebo-controlled study with acute and continuation phase

30 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 36


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

of quetiapine in adults with bipolar depression (EMBOLDEN 42. Goldberg JF, Burdick KD, Endick CJ. Preliminary randomized,
I). Pster presentado en el International Forum of Mood and double-blind, placebo-controlled trial of pramipexol added to
Anxiety Disorders (IFMAD). Viena, Austria. Noviembre 2008[a]. mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am
www.infosnc.es. Abstract publicado en: Int J Psychiatry Clin J Psychiatry 2004;161:5646.
Pract 2008;12:343. 43. Saller CF, Salama AI. Seroquel: biochemical profile of a potential
28. Olausson B, Young AH, Chang W, Paulsson B, Nordenhem A, atypical antipsychotic. Psychopharmacology 1993;112:285
McElroy SL. A double-blind, placebo-controlled study with 92.
acute and continuation phase of quetiapine in adults with bi- 44. Gefvert O, Bergstrm M, Langstrm B, et al. Time course of cen-
polar depression (EMBOLDEN II). Pster presentado en el Inter- tral nervous dopamine-D2 and 5-HT2 receptor blockade and
national Forum of Mood and Anxiety Disorders (IFMAD). Viena, plasma drug concentrations after discontinuation of quetiapi-
Austria. Noviembre 2008[b]. www.infosnc.es. Abstract publica- ne (Seroquel) in patients with schizophrenia. Psychopharmaco-
do en: Int J Psychiatry Clin Pract 2008;12:3412. logy 1998;135:11926.
29. Olausson B, Young AH, McElroy SL, Chang W, Nordenhem A, 45. Jensen NH, Rodriguiz RM, Caron MG, Wetsel WC, Rothman RB,
Paulsson B. Quetiapine monotherapy up to 52 weeks in patients Roth BL. N-desalkylquetiapine, a potent norepinephrine reup-
with bipolar depression: continuation phase data from the EM- take inhibitor and partial 5-HT1A agonist, as a putative media-
BOLDEN I and II studies. Pster presentado en el International tor of quetiapines antidepressant activity. Neuropsychophar-
Forum of Mood and Anxiety Disorders (IFMAD). Viena, Austria. macol 2008;33:230312.
Noviembre 2008[c]. www.infosnc.es. Abstract publicado en: Int 46. Tadori Y, Forbes RA, McQuade RD, Kikuchi T. Receptor reser-
J Psychiatry Clin Pract 2008;12:344. ve-dependent properties of antipsychotics at human do-
30. DeVane CL, Nemeroff CB. Clinical pharmacokinetics of que- pamine D2 receptors. Eur J Pharmacol 2009; doi: 10.1016/j.
tiapine: an atypical antipsychotic. Clin Pharmacokinet ejphar.2009.02.007.
2001;40:50922. 47. Goldstein JM, Christoph G, Brecher M, McIntyre RS. Unique
31. Winter HR, Earley WR, Hamer-Maanson JE, Davis PC, Smith MA. mechanism of action of quetiapine in bipolar depression.
Steady-state pharmacokinetic, safety, and tolerability profiles Poster del 46th Annual Meeting of the American College of
of quetiapine, norquetiapine, and other quetiapine metabolites Neuropsychopharmacology. Diciembre, 2007. Boca Raton, USA.
in pediatric and adult patients with psychotic disorders. J Child www.infosnc.es.
Adol Psychopharmacol 2008;18:8198. 48. Mller HJ. Antipsychotic and antidepressive effects of second
32. Mauri MC, Volonteri LS, Colasanti A, Fiorentini A, De Gaspari generation antipsychotics. Two different pharmacological me-
IF, Bareggi SR. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsy- chanisms? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005;255:190
chotics. A critical review of the relationship between plasma 201.
concentrations and clinical response. Clin Pharmacokinet 49. Tarazi FI, Zhang K, Baldessarini RJ. Long-term effects of olan-
2007;46:35988. zapine, risperidone, and quetiapine on serotonin 1A, 2A and
33. Figueroa C, Brecher M, Hammer-Maansson JE, Winter H. Phar- 2C receptors in rat forebrain regions. Psychopharmacology
macokinetic profiles of extended release quetiapine fumarate 2002;161:26370.
compared with quetiapine immediate release. Progr Neuropsy- 50. McIntyre RS, Soczynska JK, Woldeyohannes HO. A preclinical
chopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:199204. and clinical rationale for quetiapine in mood syndromes. Expert
34. Mller HJ, Johnson S, Mateva T, Brecher M, Svensson O, Miller Opin Pharmacother 2007;8:121119.
F, et al. Evaluation of the feasibility of switching from quetia- 51. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine
pine immediate release to quetiapine extended release in sta- D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A
ble outpatients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol new hypothesis. Am J Psychiatry 2001;158:3609.
2008;23:95105. 52. De Vry, J. 5-HT1A receptor agonists: recent developments and
35. Datto C, Berggren L, Patel JB, Eriksson H. Self-reported sedation controversial issues. Psychopharmacol 1995;121:126.
profile of immediate-release quetiapine fumarate compared 53. Blier P, Abbott FV. Putative mechanisms of action of antide-
with extended-release quetiapine fumarate during dose initia- pressant drugs in affective and anxiety disorders and pain. J
tion: a randomized, double-blind, crossover study in healthy Psychiatry Neurosci 2001;26:3743.
adult subjects. Clin Therap 2009;31:492502. 54. Becker OM, Dhanoa DS, Marantz Y, et al. An integrated in sili-
36. Yatham LN, Goldstein JM, Vieta E, Bowden CL, Grunze H, Post co 3D model-driven discovery of a novel, potent, and selective
RM, et al. Atypical antipsychotics in bipolar depression: poten- amidosulfonamide 5-HT1A agonist for the treatment of anxie-
tial mechanisms of action. J Clin Psychiatry 2005;66:4048. ty and depression. J Med Chem 2006;49:311635.
37. Montgomery SA. The under-recognize role of dopamine in the 55. Bremner JD, Meena N, Anderson ER, Staib LH, Miller HL, Char-
treatment of major depressive disorder. Int Clin Psychopharma- ney DS. Hippocampal volume reduction in major depression.
col 2008;23:639. Am J Psychiatry 2000;157:1158.
38. Dunlop BW, Nemeroff CB. The role of dopamine in the patho- 56. Jacobs BL, Praag H, Gage FH. Adult brain neurogenesis and
physiology of depression. Arch Gen Psychiatry 2007;64:327 psychiatry: a novel theory of depression. Mol Psychiatry
36. 2000;5:2629.
39. Brugue E, Vieta E. Atypical antipsychotics in bipolar depression: 57. Ichikawa J, Li Z, Dai L, Meltzer HY. Atypical antipsychotic drugs,
neurobiological basis and clinical implications. Progr Neurops- quetiapine, iloperidone, and melperone, preferentially increase
ychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31:27582. dopamine and acetylcholine release in rat medial prefrontal
40. Newberg AR, Catapano LA, Zarate CA, Manji HK. Neurobiology cortex: role of 5-HT1A receptor agonism. Brain Research 2002:
of bipolar disorder. Expert Rev Neurotherapeutics 2008;8:93 956:34957.
110. 58. Ichikawa J, Ishii H, Bonaccorso S, Fowler WL, OLaughlin IA,
41. Stephen M Stahl. Stahls essential psychopharmacology. Neu- Meltzer HY. 5-HT2A and D2 receptor blockade increases corti-
roscientific basis and practical applications. 3th edition. NY, cal DA release via 5-HT1A receptor activation: a possible me-
USA: Cambridge University Press, 2008. chanism of atypical antipsychotic-induced cortical dopamine

37 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 31


E. Prieto, et al Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

release. J Neurochem 2001;76:152131. 68. Tarazi FI, Baldessarini RJ, Kula NS, Zhang K. Long term-effects
59. Lieberman JA, Javitch JA, Moore H. Cholinergic agonists as novel of olanzapine, risperidone and quetiapine on ionotropic glu-
treatments for schizophrenia: the promise of rational drug de- tamate receptor types: implications for antipsychotic drug
velopment for psychiatry. Am J Psychiatry 2008;165:93136. treatment. J Pharmacol Exp Ther 2003;306:114551.
60. Ragozzino ME, Mohler EG, Prior M, Palencia CA, Rozman S. 69. Tarazi FI, Florijn WJ, Creese I. Regulation of inotropic gluta-
Acetylcholine activity in selective striatal regions supports be- mate receptors following subchronic and chronic treatment
havioral flexibility. Neurobiol Learn Mem 2009;91:1322. with typical and atypical antipsychotics. Psychopharmacology
61. Garca-Sevilla JA, Guimon J, Garca-Vallejo P, Fuster MJ. Bio- 1996;128:3719.
chemical and functional evidence of supersensitive platelet 70. Miller DD. Atypical antisychotics: sleep, sedation, and efficacy.
alpha 2-adrenoceptors in major affective disorder. Effect of Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6:37.
long-term lithium carbonate treatment. Arch Gen Psychiatry 71. Xu H, Chen Z, He J, Haimanot S, Li X, Dick L, et al. Synergetic
1986;43:5157. effects of quetiapine and venlafaxine in preventing the chronic
62. Meana JJ, Garca-Sevilla JA. Increased alpha 2-adrenoceptor restraint stress-induced decrease in cell proliferation and BDNF
density in the frontal cortex of depressed suicide victims. J expression in rat hippocampus. Hippocampus 2006;16:5519.
Neural Trasm 1987;70:37781. 72. Luo C, Xu H, Li XM. Quetiapine reverses the suppression of hi-
63. Gonzlez-Maeso J, Rodrguez-Puertas R, Meana JJ, Garca-Se- ppocampal neurogenesis caused by repeated restraint stress.
villa JA, Guimn J. Neurotransmitter receptor-mediated activa- Brain Res 2005;1063:3239.
tion of G-proteins in brains of suicide victims with mood disor-
73. Chen Z, Xu H, Haimano S, Li X, Li XM. Quetiapine and ven-
ders: selective supersensitivity of alpha(2A)-adrenoceptors. Mol
lafaxine synergically regulate heme oxygenase-2 protein ex-
Psychiatry 2002;7:75567.
pression in the hippocampus of stressed rats. Neurosci Lett
64. Ortega JE, Callado LF, Meana JJ. El sistema noradrenrgico en la
2005;389:1737.
neurobiologa de la depresin. Psiq Biol 2008;15:16274.
74. Sperner-Unterweger B. Immunological aetiology of major psy-
65. Mateo Y, Pineda J, Meana JJ. Somatodendritic alpha2-adreno-
chiatric disorders: evidence and therapeutic implications. Drugs
ceptors in the locus coeruleus are involved in the in vivo mo-
2005;65:1493520.
dulation of cortical noradrenaline release by the antidepressant
desipramine. J Neurochem 1998;71:7908. 75. Prez-Neri I, Ramrez-Bermdez J, Montes S, Ros C. Possible
66. Tascedda F, Lovati E, Blom JMC, Muzzioli P, Brunello N, Racagni mechanisms of neurodegeneration in schizophrenia. Neurosci
G, et al. Regulation of ionotropic glutamate receptors in the rat Lett 2996;208:14.
brain in response to the atypical antipsychotic Seroquel (que- 76. Bian Q, Kato T, Monji A, Hashioka S, Mizoguchi Y, Horikawa
tiapine fumarate). Neuropsychopharmacology 1999;21:2117. H, et al. The effect of atypical antipsychotics, perospirone,
67. Eastwood SI, Burnet PWJ, Harrison PJ. GluR2 glutamate receptor ziprasidone and quetiapine on microglial activation induced
subunit flip and flop isoforms are decreased in the hippocam- by interferon-. Progr Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
pal formation in schizophrenia. Mol Brain Res 1997;44:928. 2008;32:4248.

32 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(1):22-32 38

Anda mungkin juga menyukai