Anda di halaman 1dari 32

PENDAHULUAN

Antibiotika adalah segolongan senyawa, baik alami maupun sintetik, yang


mempunyai efek menekan atau menghentikan suatu proses biokimia di
dalam organisme, khususnya dalam proses infeksi oleh bakteri. Penggunaan
antibiotika khususnya berkaitan dengan pengobatan penyakit infeksi, meskipun
dalam bioteknologi dan rekayasa genetika juga digunakan sebagai alat seleksi
terhadap mutan atau transforman. Antibiotika bekerja seperti pestisida dengan
menekan atau memutus satu mata rantai metabolisme, hanya saja targetnya
adalah bakteri. Antibiotika berbeda dengan desinfektan karena cara kerjanya.
Desinfektan membunuh kuman dengan menciptakan lingkungan yang tidak wajar
bagi kuman untuk hidup.

Antibiotik golongan -laktam merupakan obat antimikrobial yang sangatlah


berguna dan sangat sering diresepkan yang memiliki persamaan struktur dan
mekanisme kerja, yaitu menghambat sintesi peptidoglikan pada dinding bakteri.
Merupakan grup antibiotik yang terdiri dari beberapa sub yaitu penicillin yang sangat
aktif terutama terhadap kokus gram positif, penghambat -laktamase (-laktamase
inhibitor) seperti asam clavulanat yang digunakan untuk meningkatkan kemampuan
penicillin dalam melaan organisme penghasil -laktamase, chepalosporins yang
terbagi atas beberapa generasi, carbapenem yang memiliki spektrum antimikrobial
yang terluas dan monobactam yang aktif terhadap kuman gram negatif.

Resistensi bakteri terhadap obat-obat antibiotik golongan -laktam terus


meningkat secara memprihatinkan. Mekanisme resistensi itu tak hanya melalui
produksi enzim -laktamase yang dapat merusak antibiotik golongan -laktam, tetapi
juga melalui perubahan pada penicillin-binding protein (PBP) dan pengurangan
masuknya ataupun peningkatan keluarnya dengan mekanisme efflux.

Semua hal tersebut di atas akan coba diuraikan secara singkat dalam uraian
tentang antibiotik golongan -laktam pada pembahasan.
PEMBAHASAN

1. Penicillin

Penicillin merupakan salah satu grup obat antibiotika terpenting. Walaupun telah
banyak antibiotika lain yang ditemukan setelah penemuan penicillin oleh alexander
flemming pada tahun 1928 dan penggunaannya untuk pertama kali oleh florey, chain
dan abraham untuk menolong pasien dengan infeksi staphylococcal pada tahun 1941,
namun antibiotik golongan -laktam tetap sering digunakan sebagai pilihan pertama
untuk mengatasi berbagai infeksi bakteri.

A. Struktur kimia

Struktur dasar penicillin adalah suatu inti yang terdiri dari cincin
thiazolidine, cincin -laktam dan sebuah rantai sisi (side chain). Inti dari struktur
cincin, khususnya cincin -laktam sangat esensial dalam aktifitas anti bakterial.
Sedangkan rantai sisi menentukan spektrum antibakterial dan aspek farmakologi
dai beberapa obat golongan penicillin.

2
B. Mekanisme kerja
Penicillin seperti obat -laktam lainnya, bekerja dengan cara
menghambat sintesis peptidoglycan pada dinding sel bakteri, khususnya
pada proses transpeptidasi yang berguna untuk menstabilkan ikatan pada
peptidoglycan.
Peptidoglycan merupakan komponen utama pada dinding sel bakteri,
di mana pada bakteri gram positif terdiri dari 50-100 lapisan molekul
peptidoglycan. Walaupun hanya terdiri dari 1-2 lapisan molekul, tetapi
pada bakteri gram negatif terdapat membran luar yang terdiri lapisan
lipopolisakarida yang tak ada pada bakteri gram positif.
Peptidoglycan merupakan lapisan yang terdiri dari untaian rantai
peptida N-acetylglucosamine (NAG) dan N-acetylmuramic (NAM) yang
tersusun secara bergantian dan dihubungkan dengan peptida yang lebih
kecil sehingga terbentuk suatu anyaman yang kuat berkat rangkaian proses
yang diperantarai oleh berbagai enzym (trans-, carboxy-, dan
edopeptidase) yang secara keseluruhan juga dinamakan Penicillin Binding
Proteins (PBP) karena protein-protein tersebut merupakan tempat
melekatnya penicillin.

3
C. Mekanisme resistensi
Mekanisme resistensi bakteri terhadap penicillin dan juga obat
antibiotik golongan -laktam ada empat yaitu:
1. Destruksi/penghancuran antibiotik oleh enzim -laktamase.
2. Kegagalan antibiotik untuk menembus membran luar bakteri gram
negatif untuk mencapai PBPs.
3. Efflux obat melintasi membran bagian luar dari bakteri gram negatif.
4. Afinitas yang rendah antara antibiotika dan PBPs sasaran.

Destruksi antibiotik golongan -laktam oleh enzim -laktamase


merupakan mekanisme resistensi yang paling umum dijumapai dan pada
bakteri gram negatif, khususnya Pseudomonas aeruginosa sering bersama
dengan mekanisme efflux.

Enzim -laktamase sendiri dapat dibedakan menjadi:

1. Berdasarkan Ambler Molecular Class


Membagi berdasarkan urutan nucleotida/asam amino, terbagi
menjadi 4 kelas yaitu A, B, C dan D.
2. Berdasarkan Bush-Jacoby-Medeiros Functional Class
Membagi menjadi grup 1, 2 (a, b, be, br, c, d, e dan f), 3 dan 4

4
5
D. Klasifikasi dan penggolongan
Dari beberapa referensi yang ada, maka terdapat bermacam-macam
klasifikasi dan penggolongan penicillin. Bila berdasarkan aktifitas
bakterialnya maka dapat digolongkan menjadi 5 kelas dengan beberapa
tumpang tindih dalam pembagiannya, yaitu:
1. Natural penicillin: penicillin G dan Penicillin
2. Penicillinase resintant penicillins, meticillin dan isoxazolyl penicillins
3. Aminopenicillin: ampicillin dan amoxicillin
4. Carboxypenicillin: carbenicillin dan ticarcillin
5. Acyl ureildopenicilli: azlocillin, mezlocillin dan piperacillin

Ada pula yang membagi penicillin menjadi 6 grup berdasarkan


penyerapan dan aktifitasnya, yaitu menjadi:
1. Grup 1: benzylpenicillin dan bentuk parenteral dengan masa kerja
panjang
2. Grup 2: penicillin yang dapat diserap secara oral, misalnya: penicillin
V
3. Grup 3: penicillin antistaphylococcal, misalnya: meticillin,
flucoxacillin
4. Grup 4: extended spectrum penicillin, misalnya: amoxicillin
5. Grup 5: antipseudomonal penicillin, misalnya: ticarcillin, piperacillin
6. Grup 6: penicillin anti -laktamase
E. Farmakokinetik
Setelah pemberian secara oral maka tingkat absorpsi penicillin
berbeda-beda, tergantung stabilitas mereka dalam asam dan ikatan protein.
Absorpi nafcillin dalam saluran pencernaan sangatlah buruk sehingga
tidak memungkinkan utnuk diberikan secara oral. Dicloxacilin, ampicillin
dan amoxicillin stabil pada suasana asam dan memiliki penyerapan yang
relatif baik dengan konsentrasi dalam serum mencapai 4-8 mcg/ml setelah
pemberian dosis oral 500 mg. Absorbsi sebagian besar penicillin yang

6
diberikan secara oral dipengaruhi oleh makanan sehingga sebaiknya
diberikan 1-2 jam setelah makan.
Absorbsi obat penicillin yang diberikan secara parenteral berlangsung
secara cepat dan utuh. Pemberian secara intravena lebih disukai daripada
pemberian secara intramuscular karna sifat iritasidan nyeri lokal yang
timbulsetelah pemberian intramuscular dalam dosis besar. Konsentrasi
dalam 30 menit setelah pemberian 1 gram penicillin (setara dengan 1,6
juta unit penisillin G) adalah 20-50 mcg/ml. Penicillin yang memiliki
ikatan protein plasma yang kuat cenderung memiliki kadar obat bebas
yang lebih rendah di dalam plasma, misalnya penisillin G dan ampicillin.
Ikatan dengan protein sangat bermakna secara klinis terutama jika
mencapai 95% atau lebih.
Benzathine dan procaine penicillin diformulasikan untuk absorbsi
yang lambat, sehingga menyebabkan pemanjangan waktu konsentrasi di
dalam darah dan jaringan. Sebuah suntikan tunggal benzathine penicillin
dalam dosis 1,2 juta unit secara intramuscular akan dapat mempertahankan
kadar dalam serum di atas 0,02 mgc/ml selama 10 hari, yang cukup untuk
mengobati infeksi oleh streptococcus hemolitikus. Setelah 3 minggu
maka kadar dalam serum masih melebihi 0,003 mcg/ml, yang dapat
mencegah infeksi oleh streptococcus hemolitikus. Konsentrasi penicillin
dalam jaringan kurang lebih setara dengan konsentrasinya di dalam serum.
Penicillin juga diekskresikan melalui sputum dan air susu ibu sebanyak 3-
15% dari kadarnya dalam serum. Penetrasi ke dalam jaringan mata, prostat
dan susunan saraf pusat tidaklah baik, namun akan meningkat pada saat
terjadi reaksi inflamasi seperti pada meningitis bakteri.
Ekskresi penicillin terutama melalui ginjal, hanya sebagian kecil
melalui cara lain. 10% dari ekskresi melalui ginjal adalah melalui sekresi
tubulus. Hal ini menyebabkan perlunya dilakukan penyesuaian dosis pada
pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal, terutama yang memiliki
creatinin clearance 100 ml/min. Nafcillin terutama diekskresikan melalui
saluran empedu. Oxacillin, dicloxacilin dan cloxacilin dieliminasi melalui
ginjal dan empedu, sehingga tidak perlu ada penyesuaian dosis untuk obat-

7
obat tersebut pada kasus dengan gangguan fungsi ginjal. Pada bayi yang
baru lahir, proses ekskresi penicillin belumlah berjalan dengan baik,
sehingga perlu dilakukan penyesuaian dosis berdasarkan berat badan.
Penyesuaian dosis berdasarkan berat badan. Penyesuaian dosis untuk
pasien mengalami penurunan fungsi ginjal dapat dilihat pada tabel berikut
di bawah.

F. Efek samping
Penicilline adalah obat yang relatif aman. Efek samping yang paling
berbahaya adalah reaksi hipersensitifitas (reaksi alergi). Semua penicillin
memiliki cross sensitizing dan cross reacting. Reaksi alergi yang
terjadi dapat berupa syok anafilatik, uticaria, serum sickness, angioedema,
pruritus dsb. Riwayat alergi penicillin sebelumnya tidaklah dapat
dipercaya sepenuhnya. Dari sekitar 5-8% yang mengklaim memiliki
riwayat reaksi alergi terhadap penicillin, ternyata hanya sebagian kecil
yang benar-benar mengalaminya ketika diberikan penicillin. Sebaliknya

8
sekitar 1% dari mereka yang pernah menerima penicillin dan tak
menunjukkan reaksi hipersensitifitas, ternyata justru mengalami reaksi
alergi pada pemberian penicillin yang berikutnya. Sebagian besar pasien
yang alergi terhadap penicillin dapat diobati dengan menggunakan oabt
lainnya. Tetapi pada keadaan tertentu dan jika memang sanat diperlukan
(misalnya pada enterococcal endocarditis atau neurosyphilis pada pasien
yang memang alergi dengan penicillin), desensitisasi dapat dilakukan
dengan cara secara bertahap meningkatkan dosis penicillin.
Pada pasien dengan gangguan funsi ginjal, pemberian penicillin dosis
tingi akan dapat menyebabkan kejang, nefcillin dapat menyebabkan
neutropenia, oxacillin dapat menyebabkan hepattis dan methicillin dapat
menyebabkan nephritis intersitial (sehingga tidak dipergunakan lagi).
Pemberian penicillin secara oral dalam dosis tinggi dapat menyebabkan
gangguan saluran pencernaan, terutama mual, muntal dan diare.
Ampicillin dihbungkan dengan kejadian Pseudomonas colitis.
G. Penggunaaan klinis
Antibiotik golongan -laktam dapat digunakan untuk berbagai macam
penyakit infeksi. Obat-obat golongan ini terdistribusi secara luas dan
secara rutin sering digunakan untuk penatalaksanaan sinusitis, otitis,
pharyngitis, epiglotitis, infeksi gigi, bronchitis, pneumonia, meningitis,
infeksi saluran kemih, peritonitis, infeksi bilier dan saluran pencernaan,
infeksi kulit dan jaringan lunak, osteomyelitis, septic arthritis dan infeksi
pada pemasangan alat prostheic, termasuk pula pada pemasangan i.v line.
Penicillin G merupakan pilihan utama untuk penata laksanaan infeksi oleh
Streptococcus pneumonia dan enterococci. Penicillin G yang diberikan
secara intravena tetap merupakan terapi pilihan pada pneumococcal
meningitis, streptococcal dan enterococcal endocarditis. Tak ada penicillin
yang lebih baru ataupun antibiotik dari kelas lainnya yang terbukti lebih
efektif. Streptococcus pneumonia yang masih susceptible terhadap
penicillin dihambat pada konsentrasi kurang dari 0,1 penicillin. Penicillin
lainnya juga sangat aktif namun minimal inhibitory concentration (MIC)
yang dimilikinya melebihi penicillin G. Penicillin, ampicillin dan

9
amoxicillin merupak senyawa yang paling aktif, dengan MIC yang jarang
melebihi 4 ug/mL, jika dibandingkan dengan MIC sebesar 128 ug/mL dari
ticarcillin untuk strain resisten penicillin. Untuk infeksi pneumococcal
yang berat yang disebabkan oleh strain penicillin resisten dengan MIC > 1
ug/mL, terutama pada pasien yang immunicompromised, vancomycin
maupun obat-obat antibiotikdari golongan non -laktam menjadi pilihan
dibandingkan penicillin maunpun -laktam lainnya.
Penicillin dapat digunakan untuk mengatasi pneumococcal meningitis
hanya jika isolat tersebut merupakan penicillin susceptible. Pada
umumnya semua Neisseria meningitis susceptible terhadap penicillin
sedangkan Neisseria gonorrhea seringkali resiten terhadap penicillin
sehingga tidak lagi direkomendasikanuntuk penatalaksanaan Gonorrhea.
Penicillin G merupakan obat pilihan utama (drug of choise) untuk
semua stadium penyakit syphilis. Infeksi pada masa nifas terjadi karena
streptococci anaerob maupun grup B streptococci (Streptococci
agalactiae) maupun infeksi genital oleh clostridal juga menggunakan
penicillin G.
Penggunaan penicillin dan obat-obat golongan -laktam lainnya
beserta spektrum dan cara pemberiannya serta dosisnya ada dalam tabel
berikut.

1
0
11
2. Beta lactamase inhibitor (penghambat beta laktamase)

-laktamase inhibitor adalah derivat dari asam clavulanat (clavulanic acid)


dan derivat dari penicillanic acid sulfone dan biasa disebut pula -laktam
compounds. Memiliki aktivitas antibakteri yang lemah tetapi merupakan
inhibitor yang potent bagi amber class A -laktamase dan dapat melindungi
hydrolyzable penicillin dari inaktivasi oleh enzim tersebut.
Ada 3 -laktam inhibitor yang dimanfaatkan secara klinis yaitu clavulanic
acid, sulbactam dan tazobactam. Ketiganya memiliki perbedaan dalam aspek
farmakologi, stabilitas, potency dan aktifitas. Tetapi perbedaan tersebut hanya
tersedia dalam bentuk fixedcombination antara -laktamase inhibitor dengan
penicillin yang spesifik. Spektrum antibakterial dari kombinasi tersebut

1
2
tergantung pada penicillin yang membentuk kombinasi dengan -laktamase
inhibitor tersebut. -laktamase inhibitor memperluas spektrum antibiotik yang
telah ada karena inaktifasi obat oleh enzim -laktamase tak terjadi.
-laktamase inhibitor hanya efektif terhada amber class A -laktamases
(i.e, penicillinase), yang sering kali merupakan plasmid encoded.
Sedangkan ambler class B, C dan D -laktamase tidaklah dipengaruhi oleh -
laktamase inhibitor.
Class A enzim -laktamase dihasikan oleh staph. Aureus, H. Influenza,
moraxella catarrhalis Bacteroides spp dan Enterobacteriaceae. -laktamase
inhibitor juga menghambat ESBL (Extended Spectrum -laktamase) yang
merupakan mutant dari kelas A -laktamase, walaupun peranan kombinasi
dengan inhibitor untuk pentalaksanaan infeksi oleh organisme yang tergolong
ESBL belum ada.
A. Clavulanate

*Dari: Mandell, Douglas and Bannet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

-laktamase inhibitor clavulanate pertama kali ditemukan dalam


kultur Streptomyces clavugerus. Clavulanat dikombinasi dengan
amoxicillin yang tersedia dalam bentuk sediaan oral maupun
parenteral. Sedangkan dalam bentuk kombinasi dengan ticarcillin
hanya tersedia dalam bentuk sediaan parenteral.

Farmakologi

Clavulanate diabsorbsi cukup dari saluran pencernaan. Kadar


puncak dalam serum 4 ug/ml dalam anak dan dewasa tercapai dalam
waktu 40-120 menit setelah pemberian sebanyak 125 mg. Kombinasi
clavulanate dengan amoxicillin tidak mengubah secara signifikan
parameter farmakologi kedua obat tersebut. Absorpsi clavulanate

1
3
tidak dipengaruhi pemberian makanan, susu ataupun antasida
alumunium hydroxide.
Melalui pemberian secara intra vena, clavulanate yang dikombinasi
dengan amoxicillin ataupun ticarcillin, clavulanate terdistribusi secara
cepat dan menghasilkan kadar puncak 8ug/ml. Sesudah pemberian
secara intravena. Waktu paruh di dalam serum adalah sekitar 1 jam.
Tidak terjadi akumulasi clavulanate kecuali jika creatinine clerance
10 ml/min. Penyesuaian dosis tergantung pada dosis amoxicillin atau
ticarcillin.
Clavulanate mengalami degradasi secara in vivo dengan metabolit
yang dikeluarkan melalui paru, feces dan urine. Hanya 20-60% yang
tak berubah dalam 6 jam setelah pemberian dosis tunggal secara oral.
Clavulanate dapat melewati placenta dan dapat ditemukan dalam air
susu ibu. Clavulanate tidak dapat memlalui meningen yang tidak
mengalami proses inflamasi.

Efek samping

Tidak ada efek samping yang bermakna dalam penggunaan


clavulanate yang dikombinasikan dengan amoxicillin maupun
ticarcillin. Insiden reaksi kulit sama besarnya dengan pengunaan
penicillin lainnya secara tunggal. Diare merupakan efek samping
tersering, terutama jika diberikan dosis oral selama beberapa hari.
Dosis clavulanate yang dianjurkan adalah tidak boleh melebihi 125
mg dua atau tiga kali pemberian per hari.

Penggunaan klinis

Amoxicillin-clavulanate terbukti berguna untuk terapi otitis media


pada anak-anak yang disebabkan oleh kuman penghasil -laktamase
seperti H. Influenzae dan M. Catarrhalis. Juga dipergunakan untuk
pengobatan sinusitis ataupun pneumonia yang disebabkan oleh kuman
penghasil -laktamase yang masih susceptible maupun untuk kuman

1
4
non penghasil -laktamase. Juga sangat berguna untuk pengobatan
polymicrobial infection.

Ticarcillin-clavulanate (Timentin) memiliki spektrum pengobatan


yang mencakup gram positif cocci selain enterococci dan
methicillinresintant staphlococci, enterobacteriaceae, termasuk pula
strain resisten obat, P.aeruginosa dan gram positif dan gram negatif
anaerob. Terbukti sangat efektif pula untuk mengatasi berbagai
macam infeksi, termasuk pula community acquired pneumonia,
hospital acquired dan ventilator associated pneumonia. Infeksi
ginekologi, infeksi intraabdominal, infeksi kulit dan jaringannya serta
osteomyelitis.

B. Sulbactam
Sulbactam adalah 6-desaminopenicillin sulfone. Sulbactam
merupakan -laktamase inhibitor yang memiliki spektrum yang lebih
luas dibandingkan clavulanic acid, tapi potensinya tak sekuat
clavulanate. Sulbactam dalam bentuk kombinasi dengan ampicillin
(Unasyn).

Farmakologi

Dalam tubuh manusia, sulbactam memiliki farmakokinetik yang


serupa dengan ampicillin. Kadar puncak rata-rata setelah pemberian
secara i.v 1 gram adalah sebesar 68 ug/ml. Waktu paruh dalam plasma

1
5
adalah 1 jam. Sulbactam diekskresikan melalui ginjal dengan urinary
recovery rate sebesar 70-80%. Ekskresi bilier minimal. Waktu paruh
tak banyak berubah kecuali jika creatinine clearance berkurang hingga
menjadi 30 ml/min. Waktu paruh menjadi 9,2 jam pada creatinine
clearance 5-15 ml/min. Penetrasi melalui meningen yang mengalami
inflamasi adalah rendah.

Efek samping

Hasil uji klinis menunjukkan bahwa kombinasi sulbactam dengan


ampicillin memiliki efek terhadap sistem hematologi, ginjal, hati
ataupun sistem saraf pusat. Diare bukanlah suatu persoalan setelah
pemberian secara intra vena. Terkadang terjadi peningkatan nilai
transaminase.

Penggunaan klinis

Ampicillin-sulbactam memiliki spektrum antibakterial yang serupa


dengan amoxicillin-clavulanate. Biasa digunakan untuk mixed
bacterial infections seperti pada infeksi intra abdominal. Infeksi dalam
bidang obsteri dan ginekologi, infeksi jaringan lunak dan infeksi pada
tulang.

C. Tazobactam
Tazobactam merupakan penicillanic acid sulfone -laktamase
inhibitor dengan struktur yang menyerupai sulbactam. Spektrum yang
dimilikinya menyerupai sulbactam namun potensi yang dimiliki
menyerupai clavulanaic acid. Tersedia dalam bentuk sediaan
parenteral dengan kombinasi hanya dengan piperacillin (Zosyn).

Farmakologi

Nilai rerata kadar puncak dalam serum dalam 30 menit setelah


pemberian 375 mg tazobactam yang dikombinasikan dengan
piperacillin adalah 25 ug/ml. Tazobactam terutama diekskresikan
melalui ginjal dan penyesuaian dosis perlu dilakukan untuk creatinine

1
6
clearances 40 ml/min. Kombinasi tazobactam dengan piperacillin
akan mengurangi clearance tazobactam tetapi tidak berpengaruh pada
piperacillin. Waktu paruh tazobactam dalam 1 jam pada subyek yang
sehat dengan fungsi ginjal normal. Meningkat menjadi 3.6njam pada
subyek yang memiliki creatinine clearance < 20 ml/min dan menjadi 7
jam pada pasien ginjal stadium akhir. Tazobactam dapat menembus
meningen yang mengalami inflamasi.

Efek samping

Data yang dimiliki masih sangat terbatas.

Penggunaan klinik

Kombinasi piperacillin-tazobactam memiliki spektrum terapi yang


terluas dibandingkan kombinasi antibiotik dengan -laktamase
inhibitor lainnya. Terutama digunakan untuk pneumonia, infeksi kulit
dan jaringan lunak, infeksi intraabdominal, infeksi polymicrobial dan
febril neutropenia.

3. Cephalosporins

Pertama kali ditemukan pada tahun 1945 oleh Giuseppe Brotzu, hasil dari
isolasi Cephalosporin acremonium. cephalosporin menyerupai penicilin
namun lebih stabil terhadap berbagai bakteri pengahasil -laktamase dan
memiliki spektrum aktifita yang lebih luas. Namun ada strain tertentu dari
E.coli dan Klebsiella sp. Yang mengekspresikan extended spectrum -
laktamase yang dapat menghidrolisa sebagai cephalosporin dan
menimbulkan persoalan. Cephalosporin tidak aktif terhadap enterococci dan
L.Monocytogenes.

A. Struktur

Struktur dasar dari antibiotik golongan Cephalosporin adalah cincin -


laktamase dan molekul 7-aminocephalosporin acid (7-ACA).

1
7
B. Klasifikasi dan penggoongan

Dari berbagai penggolongan yang ada, maka yang paling banyak


dipergunakan adalah klasifikasi cephalosporin menjadi generasi
berdasarkan aktifitas spektrum anti mikrobial.

1. Cephalosporin generasi I
Menunjukkan aktifitas pada bakteri gram positif, contohnya antara
lain: Cefazolin, Cefadroxil, Cephalothin, Cephalexin.

1
8
2. Cephalosporin generasi II
Memiliki kemampuan aktifits terhadap hasil Gram negatif namun
dengan tetap mempertahankan kemampuan terhadap cocci gram
positif. Kelompok Cefamycin juga dimasukkan kedalam
Cephalosporin generasi kedua. Cefamycin dikenal dengan
kemampuannya dalam mengatasi bakteri anaerob gram negatif,
misalnya Bacteroides spp. Adapun yang termasuk dalam
cephalosporin generasi kedua misalnya, Cefuroxime, Cefotetan,
Cefoxitin, Cefaclor, Cefprozil dan Loracearbef.

3. Cephalosporin generasi III


Memiliki kemampuan terhadap bacil gram negatif yang telah
ditingkatkan, namun beberapa senyawa dalam kelompok ini
mengalami pengurangan kemampuan terhadap cocci gram positif.
Ceftazidine yang merupakan golongan ini memiliki kemampuan
terhadap Pseudomonas aeruginosa. Adapun yang termasuk dalam
cephalosporin generasi ketiga diantaranya: ceftazidime, cefotaxime,
ceftriaxone, cefixime dan cefdinir.

1
9
4. Cephalosporin generasi IV
Generasi keempat memiliki spectrum terluas dari semua generasi
Cephalosporin. Yang termasuk dalam golongan ini adalah Cefepine
dan cefpirome. Memiliki kemampuan terhadap hampir semua Bacilli
Gram negatir termasuk Pseudomonas aeruginosa namun tetap
mempertahankan kemampuan terhadap cocci gram positif.
Cephalosporin generasi III dan IV biasa juga disebut sebagai
extended spectrum Cephalosporin

2
0
5. MRSA Active Cephalosporin
Meliputi ceftaroline dan ceftobiprole. Kemampuan unik dari
kelompok ini adalah kemampuannya dalam menghadapi MRSA.
Selain itu obat golongan ini juga memiliki kemampuan untuk
menghadapi Streptococcus pneumoniae dan Enterococcus faecalis.
Aktifitas terhadap bacilli gram negatif sama dengan cephalosporin
generasi ketiga.

C. Mekanisme Kerja

Mekanisme antibakterial golongan cephalosporin sama seperti obat


antibiotik golongan -laktam lainnya. Pertumubuhan bakteri dihambat
dengan mempengaruhi proses pada sintesis dinding sel. Target utamanya
adalah struktur ikatan Peptidoglycan. Peptidoglycan merupakan rantai
polisakarida yang terdiri dari N-acetylglucosamine (NAG) dan N-
acetylmuramic (NAM). Rantai polisakarida tersusun bersilangan pada
sisipentapeptida dari NAM dan membentuk struktur menyerupai sarang.
Struktur ini menyusup kedalam membran sitoplasma dengan bantuan
kerja sebagai enzim, termasuk transpeptidase, carboxypeptidase, dan
endopeptidase. Cincin lactam yang ada pada Penicillin dan cephalosporin
suatu konformasi yang mirip dengan terminal d-alanine-d-alanine
pentapeptide. Antibiotik membentuk ikatan kovalen dengan enzim-enzim
tersebut terutama transpeptide sehingga terjadi penurunan aktifitas enzim.
Enzim-enzim tersebut itulah yang dikenal dengan istilah PBP (Penicillin
Binding Protein).

Letak dari PBP antara kuman gram posotif dan gram negatif
berbedapada kuman gram positif , PBP terletak pada permukaan luar sel.

2
1
Sedangkan pada kuman neatif, adanya lapisan lipopolisakarida
menyebabkan cephalosporin harus melakukan penetrasi ataupun berdisfusi
untuk dapat mencapai PBP. PBP yang menjadi sasaran bervariasi menurut
tipe dan jumlahnya. Cocci gram positif dan gram negatif biasanya
memiliki 3-5PBP sedangkan bacilli gram negatif umumnya memiliki 7-
10PBP. Obat cephalosporin memiliki afinitas berbeda terhadap berbagai
PBP tersebut. Dalam konsentrasi rendah, cephalosporin cenderung terikat
3PBP pada kuman bacilli gram negatif. Apa yang sesungguhnya terjadi
setelah pembentukan ikatan kovalen antar cephalosporin dan PBP
sehingga menyebabkan terjadinya lisis dan kematian sel belum
sepunuhnya dipahami. Secara keseluruhan, Cephalosporin dianggap
sebagai obat bakterisidal.

D. Mekanisme Resistensi

Ada empat mekanisme utama terjadinya resistensi terhadap antibiotik


golongan cephalosporin yaitu:

Destruksi antibiotik oleh enzim -laktamase


Pengurangan penetrasi antibiotik melalui lapisan lipopolisakarida
Peningkatan efflux obat dari ruang periplasmic
Perubahan pada PBP sehingga terjadi penurunan afinitas

Biasanya mekanime resistensi hanya terjadi melalui salah satu dari


mekanisme tersebut namun persentase mikroorganisme yang memiliki
mekanisme resistensi multiple semakin meningkat, produksi enzim -
laktamase yang dapat menghidrolisa -laktam merupakan mekanisme
resistensi yang paling dominana bagi kebanyakan kuman gram negatif.

E. Farmakologi

Cephalosporin adalah senyawa polar yang larut dalam air. Utuk


generasi I,II dan III tersedia dalam bentuk sediian oral dan parenteral.
sedangkan untuk generasi Iv dan MRSA active cephalosporin hanya

2
2
tersedia untuk penggunaan parenteral. Untuk lebih mudahnya dapat
dilihat dari tablet-tablet berikut.

23
Semua formulasi parenteral tersedia untuk pemberian secara
intramuscular maupun secara intra vena.semua informasi parenteral
kecuali cepharadine, stabil pada larutan yang disimpan dalam suhu
ruangan selama 24jam atau lebih. Sedangkan besar cephalosporin
dieliminasi melalui ginjal, dengan waktu paruh 1 hingga 2 jam.
Mekanisme utama untuk ekskresi melalui ginjal itu terutama melalui
sekresi tubulus. Pemberian probenecid dapat memperpanjang waktu paruh
beberapa obat cephalosporins.

F. Efek Samping dan Toksisitas

Sama halnya dengan obat-obat antibiotik golongan -laktam lainnya,


efek samping cephalosporin yang paling sering dijumpai adalah reaksi
hipersensitive. Namun angka kejadian reaksi hipersensifitas akibat
cephalosporin tidaklah sebesar pada penicillin. Reaksi hipersensitifitas yang
berat dapat menyebabkan anaphylaxis, serum sickness ataupun angiodema.
Reaksi silang anatar obat-obat cephalosporin sedang dalam tahap penelitian.
Penggunaan skintest untuk memprediksi kemungkinan terjadinya reaksi
hipersensitifitas tidaklah cukup meyakinkan. Pada saluran cerna dapat muncul
berbagai keluhan, diantaranya diare. Efek pada susunan saraf sangat jarang
dan sama seperti pada beta lactam lainnya.

2
4
G. Penggunan Klinik

Cephalosporin generasi I

Terutama digunakan sebagai alternatif pengganti penicillin untuk


mengatasi imfeksi staphylococcal dan nonenterococcal streptococcal
termasuk pula infeksi pada kulit dan jaringan lunak (soft issue). Cefazolin
yang dikombinasikan dengan probenecid dalam dosis sehari sekali sangat
efektif untuk infeksi kulit dan soft issue, cefazolin juga direkomendasi
untuk antibiotika profilaksis untuk prosedur implantasi serta berbagai
prosedur bedah lainnya.

Cephalosporin generasi II

Karena memiliki potensi untuk melawan S. Pneumoniae, H.


Influenzae dan M. Catarrhalis, maka cephalosporin generasi II banyak
dipergunakan untuk mrngtasi berbagai infeksi saluran pernapasan.
Cefuroxine dapat digunakan untuk penatalaksnaan meningitis, community
acquired pneumonia (walau sudah tak direkomendasikan lagi) juga untuk
berbagai infeksi yang serius yang disebabkan oleh kuman yang
susceptible. Tetapi cefuroxime tidak dapat digunakan untuk
penatalaksnaan infeksi nosokomial. Sediian oral cephalosporin generasi II
efektif untuk berbagai infeksi dan sedang di masyarakat.

Cephalosporin generasi III

Generasi III cephalosporin digunakan untuk berbagaia infeksi yang


berat yang disebabkan oleh organisme yang telah resisten terhadap
berbagai macam antibiotik. Tetapi strain yang mengekspresikan extended
spectrum -laktamase (ESBL) tidaklah termasuk yang bisa ditangani oleh
antibiotik ini. Penggunaan generasi ketiga cephalosporin untuk infeksi
oleh kuman golongan enterobacter haruslah dihindari walaupun jika hasil
pemeriksaan secara in vitro terhadap isolat menunjukkan masih
susceptible karena adanya resiko resistensi. Ceftriaxone dan cefotaxime
dapay digunakan untuk mengatasi meningitis, termasuk meningitis yang
disebabkan oleh pneumococci, meningococci, H. Influenzae dan kuman

2
5
enteric batang gram negatif yang susceptible tetapi tidak untuk L.
Monocytogenes.

Cephalosporin generasi IV

Cefepime adalah salah satu contoh dari obat cephalosporin generasi


IV. Cefepime memiliki afinitas yang baik untuk Pseudomonas aeruginosa,
enterobacteriaceae, staph. Aureus dan strep. Pneumoniae. Juga sangat aktif
dalam menghadapi haemophillus dan neisseria.

Cephalosporin Active Against MRSA

Antibiotik golongan -laktama yang mempunyai kemampuan untuk


melewan MRSA ini sedang dalam pengembangan. Ceftaroline dan
cefrobiprole keduanya memiliki peningkatan kemampuan untuk terikat
denga PBP 2a yang biasanya berperan dalam mekanisme resistensi
methicillin pada staphylococcci.

2
6
4. Carbapenem

Struktur carbapenem masih berhubungan dengan antibiotik golongan -


laktam lainnya. Di United States telag ada empat obat dari golongan ini
yang beredar yaitu ertapenem, doripenem, imipenem, dan meropenem.
Sedangkan yang kelima yaitu panipenem telah beredar di jepang, cina dan
korea selatan. Carbapenem merupaka obat antibiotik golongan -laktam
dengan spectruk pengobatan yang terluas karena mereka sangat stabil suatu
senyawa yang dihasilkan oleh streptomyces cattleya.

A. Struktur Kimia

Carbapenem memiliki inti yang berbeda dibandingkan penicillin


dimana terjadi penggantian methylene untuk sulfur dan ikatan ganda
pada struktur cincin.

2
7
B. Mekanisme Kerja

Carbapenem terikat dengan afinitas yang kuat pada molekul dengan


berat yang tinggi , penicillin binding protein (PBP) dari gram negatif
dan gram positif. Carbapenem menembus lapaisan membran luar dari
bakteri gram negatif melalui outer membran protein spesifik yaitu OprD.
Ini membedakan nya dengan cephalosporin atau penicillin yang
menggunakan Ompc atau OmpF. Permeabilitas membran yang berbeda
dan stabilitas terhadap enzim -laktamase yang luar biasa. Carbapenem
tidak mengalami hidrolisis ataupun mengalami hidrolisis tapi sangat
lambat oleh kuman yang biasa tergolong penicillinase dan
cephalosporinase, yaitu staphlococcus aureus, Esherichia coli,

2
8
enterobacter cloacea, citro freundii, proteus rettgeri, seratia marcescens,
proteus vulgaris.

C. Mekanisme Resistensi

Carbapenem mengalami hidrolisis oleh ambler class B enzyme,


zincdependent metalloenzyme ditemukan pada Stenotrophomonas
maltophilia, bacillus dan spesies lainnya. Selain itu ada pula plasmid-
borne class A carbapenemase yaitu KPC-1, KPC-2, KPC-3, dimana KPC
merupakan akronim dari Klebsiella pneumoniae Producing
Carbapenemase. Sedangkan pengurungan produksi atau tidak adanya
OprD berperan dalam resistensi P.aeruginosa, Enterobacter sp, dan
kuman gram negatif lainnya. Doripenem, ertapenem, dan meropenem
merupakan substrat dari multidrug efflux system Mex-AmexB-OprM
yang terdapat pada P.aeruginosa.

D. Farmakologi

Doripenem, ertapenem, imipenem dan meropenem diabsorpsi sangat


jelek pada pemberian secara oral sehingga harus diberikan secara
parenteral. Semuanya diekskresikan melalui ginjal. Doripenem,
imipenem, dan mertopenem secara farmakologis mirip. Waktu paruh
untuk ketiga obat tersebut adalah 1Jam sedangkan untuk ertapenem
diberikan secara once-daily doing. Imipenem biasa diberikan setiap
6jam sedangkan doripenem dan meropenem diberikan setiap 8jam.
Semua carbapenem memerlukan penyesuaian dosis pada pasien yang
mengalami gangguan/penurunan fungsi ginjal.

E. Efek Samping

Carbapenem umumnya dapat ditoleransi dangan baikdan memiliki


profil toksisitas yang serupa dengan penicillin. Rash, Urticaria,
immidiate hipersensitivy, seaksi silang, diare dan mual merupakan efek
samping yang biasa terjadi. Semua carbapenem dikaitkan dengan

2
9
terjadinya kejang terutama imipenem. Ertapenem dan meropenem
tampaknya kurang bersifat epileptogenic.

F. Penggunaan Klinis

Carbapenem diindikasi untuk infeksi yang disebabkan oleh kuman


yang masih susceptible namun resisten terhadap obat-obat lain yang
tersedia. Misalnya untuk infeksi oleh pseudomonas aeruginosa dan
untuk penatalaksanaan infeksi campuran antara aerob dan anaerob.
Carbapenem juga aktif terhadap banyak kuman tergolongan highly
penicillin resistant strain of pneumococcus

5. Monobactam

Monobactam aktif hanya terhadap kuman gram negatif aerob. Aztreonam


merupakan satu-satunya monobactam yang tersedia dipasaran dan sttrukturnya
berupa monocylic -laktam yang merupakan hasil modifikasi dari senyawa
yang dihasilkan oleh Choromobacterium violacum. Tidak bermanfaat untuk
kuman gram negatif dam anaerobic. Aztreonam melakukan penetrasi membran
bagian luar dari kuman gram negatif dan resisten terhadap hydrolisis oleh class
A plasmid dan Chromosomal -laktam dan class B enzyme. Diinaktivasi oleh
class A carbapenemase, ESBL dan class C -laktamase. Aztreonam tidak
diabsobsi melalui saluran pencernaan. Pemberian aztreonam sebanyak 500mg
secara intramuscular akan menghasilkan konsentrasi dalam serum sebesar 21-
27 mg/ml pada 1jam pertama dan akan menjadi 4-6mh/ml 6jam sesudahnya.
Konsentrasi dalam serum 1 jam sesudah pemberian secara im memberikan
hhasil yang sama sengan pemberian secara iv. Aztreonam diekskresikan
melalui ginjal. Pada dewasa dengan fungsi ginjal dan hati normal, waktu paruh
aztreonam sekitar 2 jam. Pada neonatus usia 7 hari dan bera badab <2,5 kg ,
waktu paruh berkisar 5,5-9,9 jam. Sedangkan pada dewasa dengan gangguan
fungsi hati dan ginjal maka waktu paruhnya berubah menjadi 8jam pada
keadaan creatinine clearance, 10mg/ml.sedangkan pada pasien dengan
gangguan fungsi yang ringan maka tidak perlu dilakukan penyesuaian dosis.

3
0
Aztreonam jarang digunakan untuk terapi empiris karena spektrum luas
aktifitas yang dimilikinya terbatas pada kuman aerobic gram negatif.
Aztreonam telat digunakan telah digunakan dengan aman bersamaan dengan
clindamycin, erthromycin, metronidazole, penicillinx dan vanomycin.
Penggunaan yang paling utama adalah untuk infeksi yang disebabkan oleh
kuman aerob gram negatif pada pasien yang memiliki riwayat alergi terhadap
penicillin maupun beta lactam lainnya. Juga bisa digunakan intuk terapi infeksi
yang disebabkan mettalo-beta-lactamase. Dosis yang biasa diberikan adalah 1-
2 gram secara iv maupun im setiap 6-8jam.

3
1
Kesimpulan

Antibiotik golongan -laktam merupakan obat antimikrobial yang


sangatlah berguna dan sangat sering diresepkan yang memiliki persamaan struktur
dan mekanisme kerja, yaitu menghambat sintesis peptidoglikan pada dinding
bakteri.
Beberapa obat yang masuk dalam golongan antibiotik ini antara lain
adalah: Penicillin, beta lactamase inhibitor (penghambat enzim beta lactamase),
chepalosporins, carbapenem dan monobactam.
Masing-masing golongan memiliki struktur, mekanisme kerja,
farmakologi, farmakokinetik, efek samping dan toksisitas, penggunaan klinis dan
dosis yang berbeda namun memiliki tujuan yang sama yaitu membunuh bakteri.

Kepustakaan

1. Mandell GL, Bannett JE, Dollin R. Mandell, Douglas, and Bennetts


Principle and Practice of Infectious Diseases, 7th ed. Philadelphia:
Elsevier Churchil Livingstone, 2010.
2. Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed. Elsevier
Mosby, 2010.
3. Bannet PM, Brown MJ. Clinical Pharmacology 9th ed, Churchil
Livingstone, 2003.
4. Guilfoile Patrick. Antibiotik-Resistant Bacteria.Infobase Publishing, 2007.
5. Bauman RW. Microbiology: with diseases by Body System 3rd ed.
Pearson, 2012.
6. Customer Education: Antibitics Classification and Modes of Action.
Biomerieux, 2008.
7. Katzung BG, Masters BS, Trevor AJ, Basic and Clinical Pharmacology,
11th ed. Lange, 2009.

3
2